Проблема тревожности в современной медицине
Психосоматические заболевания и невротические расстройства в настоящее время являются одной из ведущих медико-социальных проблем. Частота встречаемости данной патологии в популяции чрезвычайно высока – 10-20% всего населения в развитых странах [7, 10], причем ее средний ежегодный прирост в мире превышает 10%. Соответственно существенно возрастает и социально-экономическое значение этих заболеваний (расходы на лечение, оплата нетрудоспособности, снижение производительности труда и др.), а также психологическая роль (влияние на социальные и личностные контакты, десоциализация и т.д.). Поэтому проблема эффективной диагностики и лечения психопатологических синдромов в рамках упомянутых форм патологии выходит сегодня на одно из первых мест в медицине.
Большое значение в патогенезе психосоматики и неврозов придается воздействию хронического стресса, особенно психосоциального характера («синдром менеджера» и др.). При этом наряду с выраженностью и длительностью стрессорного воздействия не меньшую (если не большую) роль играют особенности высшей нервной деятельности и психоэмоциональная устойчивость личности, в свою очередь определяющие адаптационно-компенсаторный потенциал конкретного человека. При ослаблении данного потенциала возрастает риск развития невроза и той или иной формы психосоматической патологии [1].
По современным представлениям, психосоматические нарушения и неврозы являются одним из наиболее характерных проявлений так называемых болезней цивилизации. Именно развитие цивилизации непрерывно стимулирует появление все большего количества качественно новых патогенных факторов, с одной стороны, и резкое изменение условий воздействия традиционных их разновидностей – с другой. Данный процесс значительно ускорился за последние десятилетия и оказывает существенное влияние на эффективность использования нозологического принципа в медицине, «размывая» цепочку «конкретная причина – специфический патогенез и клинические проявления – нозологическая форма – соответствующее этиотропное и патогенетическое лечение» [4, 9]. В связи с этим в случаях «болезней цивилизации» весьма затруднительно использование традиционных методов диагностики и терапии, основанных на нозологическом принципе.
Поэтому на первое место при выборе соответствующего лекарственного средства (ЛС) для лечения неврозов и психосоматической патологии выходят следующие характеристики:
1) способность оказывать стрессопротекторное действие;
2) способность устранять или ослаблять проявления того или иного синдрома – симптомокомплекса, ведущего в клинической картине конкретного больного.
Одним из наиболее характерных клинических проявлений неврозов, а также психоэмоциональных расстройств в рамках психосоматики являются тревожные расстройства (ТР).
В клинической практике тревожные и тревожно-фобические состояния могут наблюдаться как в рамках неврозов (неврастения, психастения) и конкретных форм психосоматической патологии (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, синдром раздраженного кишечника, бронхиальная астма и др.), так и в качестве самостоятельных нозологических форм (генерализованное ТР, панические атаки, социальная фобия и др.) или в сочетании с депрессивной симптоматикой (тревожно-депрессивные расстройства). Так, сегодня до 70% всех клинических случаев депрессий сопровождаются тревожной симптоматикой [8].
В значительном большинстве случаев удается выявить взаимосвязь между развитием той или иной формы ТР с воздействием хронического (реже острого) стресса и/или процессом старения. В свою очередь, появление синдрома тревоги при неврозах существенно ухудшает психоэмоциональное состояние больных, способствует усугублению невротизации личности, усложняет социальную адаптацию и снижает качество жизни, т.е. приобретает роль самостоятельного патогенетического фактора. Длительная тревожность (и/или фобия) способствует формированию психосоматической патологии, ухудшает течение и прогноз уже имеющихся соматических заболеваний [2, 7]. Наконец, ТР являются характерным феноменом старения, значительно учащаясь и усугубляясь с возрастом. Одним из таких возрастзависимых состояний следует назвать климактерический синдром, при котором тревожные проявления выступают практически облигатным компонентом психоэмоционального дисбаланса, нередко доминирующим в клинической психопатологической картине данной нозологии.
Таким образом, отсюда следует весьма важный с практической точки зрения вывод: лечение ТР требует применения специфической фармакотерапии вне зависимости от рамок конкретной нозологической формы.

Анксиолитики: проблема выбора
При начальных стадиях развития синдрома тревоги, особенно в рамках неврозов, при тревожно-депрессивных расстройствах с преобладанием тревожной симптоматики, при психосоматической патологии, старческой тревожности, климактерическом синдроме, т.е. при наиболее многочисленных и социально значимых формах ТР, основным патогенетически обоснованным инструментом фармакотерапии следует считать назначение соответствующего анксиолитика. Только при тяжелых формах ТР (генерализованных ТР, панических атаках, социальных фобиях, посттравматическом стрессорном расстройстве) или при преобладании в клинической картине депрессивной симптоматики целесообразно применение антидепрессантов (преимущественно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина – флуоксетина, пароксетина, сертралина), а при сложной по своей клинической структуре психопатологической симптоматике (сочетании тревожных, фобических, ипохондрических и депрессивных расстройств) – нейролептиков (преимущественно тиоридазина или сульпирида). При этом выбор адекватного лечения должен базироваться как на известных механизмах формирования ТР, так и на фармакологических характеристиках тех или иных ЛС.
Патогенез ТР достаточно сложен. По современным представлениям, развитие тревоги не является результатом дисфункции какой-либо одной нейромедиаторной системы, а отражает возникновение системного регуляторного дисбаланса различных нейромедиаторов на самых разных уровнях структурно-функциональной организации – от молекулярного до уровня целостного мозга [6, 11]. Ключевое место в формировании отмеченного дисбаланса занимает система γ-аминомасляной кислоты (ГАМК-ергическая система). Именно нарушения ГАМК-зависимых процессов в центральной нервной системе опосредуют дисфункцию серотонин-, катехоламин- и пептидергических систем, приобретающих уже в дальнейшем (при последующем развитии и прогрессировании ТР) роль самостоятельных патогенетических механизмов. Поэтому базовая патогенетическая терапия ТР, особенно на ранних этапах, должна основываться на применении ГАМК-ергических ЛС.
Следует особо подчеркнуть, что различные седативные ЛС, широко назначаемые и рекомендуемые, в том числе и при ТР, не оказывают в данном случае патогенетическое действие и не устраняют собственно тревожность, а лишь уменьшают сопутствующие явления нервозности, возбуждения, улучшают засыпание и т.д. Поэтому их нужно рассматривать лишь как один из инструментов комплексной терапии ТР.
 Анксиолитики (или транквилизаторы) представляют собой одну из наиболее многочисленных и популярных групп нейро- и психотропных ЛС. Согласно последней классификации, учитывающей в первую очередь механизмы действия этих веществ [3], все анксиолитики подразделяются на следующие группы:
I. Традиционные анксиолитики:
1. Прямые агонисты ГАМК-А-бензодиазепинового рецепторного комплекса (производные бензодиазепина).
2. Препараты разного химического строения (мепробамат, бенактизин, мебикар, оксилидин и др.).
II. Новые анксиолитики:
1. Частичные агонисты бензодиазепинового рецептора (БДР), вещества с различной тропностью к субъединицам БДР и ГАМК-А-рецептора (абекарнил, алпидем, золпидем, зопиклон, имидазенил, бретазенил, дивалон, гидазепам и др.).
2. Эндогенные регуляторы ГАМК-А-БДР-комплекса (эндозепины – диазепамсвязывающий ингибитор и его фрагменты, производные β-карболина, никотинамида и пр.).
3. Агонисты ГАМК-В-рецепторного комплекса (ноофен). 
4. Мембранные модуляторы ГАМК-А-БДР-комплекса (мексидол, афобазол, ладастен и др.).
5. Глутаматергические анксиолитики (конкурентные и неконкурентные антагонисты N-метил-D-аспартатных и &alpga;-метилпропионовых рецепторов, лиганды глицинового участка).
6. Серотонинергические анксиолитики: агонисты и частичные агонисты серотониновых 1А-рецепторов (буспирон, гепирон и др.), антагонисты 1С-, 1D-, 2А-, 2В- и 2С-рецепторов (ритансерин, алтансерин и др.), серотониновых 3А-рецепторов (закоприл, ондансетрон и др.).
7. β-Адреноблокаторы(пропранолол и пр.).
8. Метаболиты нуклеиновых кислот (уридин, калия оротат и др.).
9. Вещества, влияющие на энергетический статус мозга: лиганды аденозиновых рецепторов (А1); вещества, влияющие на биоэнергетический обмен мозга (литонит, никогамол, рубидия никотинат).
10. Гормональные вещества (кортикотропин-рилизинг-гормон, мелатонин и др.).
11. Анксиолитики на основе нейропептидов (холецистокинин, нейропептид Y, энкефалины, селанк, ноопепт, ингибиторы пролилэндопептидазы и пр.).
12. Разные вещества: антагонисты σ₂-рецепторов, антагонисты нейрокинина 1, агонисты Н₃-рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы А и диоксифенилаланиндекарбоксилазы, психотропные вещества других групп, препараты растительного происхождения и др.
К настоящему времени далеко не все из вышеперечисленных анксиолитиков нашли свое применение в клинике. Многие из упомянутых веществ прошли только доклинический этап исследований либо находятся в той или иной фазе клинических испытаний.
Почти все анксиолитики являются ЛС, активирующими тормозные процессы в мозге посредством стимуляции ГАМК-ергических процессов. Однако механизмы их действия на ГАМК-рецепторный комплекс весьма различны [3, 5].
Большинство анксиолитиков действуют на так называемый ГАМК-А-рецепторный комплекс – достаточно сложное структурно-функциональное образование, включающее в себя участки связывания для ГАМК, бензодиазепинов, барбитуратов и др. Классические анксиолитики – бензодиазепины, связываясь со специфическими бензодиазепиновыми участками, модулируют (повышают) связывание ГАМК с ГАМК-специфическими участками и таким образом стимулируют ГАМК-ергическую медиацию.
Бензодиазепины – наиболее известные и распространенные анксиолитики. Они обладают выраженным противотревожным и антифобическим действием, что позволило на этапе их внедрения в клиническую практику добиться значительных успехов в лечении ТР различной этиологии.
Однако по мере накопления клинического опыта применения классических бензодиазепинов (хлордиазепоксида, диазепама, оксазепама, лоразепама, феназепама и др.) все большее внимание стало уделяться побочным эффектам данных ЛС, нередко перекрывающим их достоинства, приводящим к развитию серьезных осложнений и в конечном итоге – к отмене лечения.
К основным недостаткам применения бензодиазепинов следует отнести:
• психомоторную заторможенность, вялость, сонливость;
• миорелаксацию, физическую слабость;
• когнитивные нарушения;
• нарушения координации, головокружение;
• депрессию;
• толерантность и зависимость (после 1-2 мес приема);
• синдром отмены;
• тератогенное действие;
• высокий потенциал межлекарственного взаимодействия;
• сложности в прописывании.
В связи с вышеупомянутым одним из путей развития фармакологии анксиолитиков стало создание бензодиазепинов с коротким периодом полувыведения (алпразолам, мидазолам, гидазепам), что позволило уменьшить проявления отмеченных недостатков, однако не устранить их. Наконец, включение подавляющего большинства представителей бензодиазепинов в перечень психотропных ЛС с соответствующими жесткими требованиями к прописыванию в целом существенно ограничивает их доступность.
Поэтому альтернативным путем разработки ЛС для фармакотерапии ТР стали синтез и внедрение в практику анксиолитиков нового поколения небензодиазепиновой природы, обладающих в идеале следующими клинико-фармакологическими свойствами:
1) устранение всего комплекса тревожно-невротических проявлений: собственно тревоги, напряжения, страха, психовегетативных расстройств, нарушений сна;
2) обеспечение поддержания привычного ритма жизни, социальной активности (работа, учеба и т.д.);
3) безопасность (минимальное число побочных эффектов, отсутствие серьезных побочных реакций);
4) сочетаемость с другими сомато- и психотропными ЛС в рамках комплексной терапии (минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия);
5) удобство применения (достижение комплайенса);
6) экономическая и медицинская доступность.
К числу анксиолитиков нового поколения, представленных сегодня на фармацевтическом рынке Украины, относятся этифоксин (Стрезам), афобазол, буспирон. Все эти ЛС в большей или меньшей степени соответствуют вышеупомянутым требованиям по своим клинико-фармакологическим свойствам (широта спектра действия, влияние на психовегетативную симптоматику, малое число побочных эффектов, возможность применения в условиях полипрагмазии, хороший комплайенс и т.п.). Во многом отмеченные преимущества достигаются за счет селективности механизмов действия данных ЛС на нейромедиаторные системы мозга, что существенно повышает как их эффективность, так и безопасность. Поэтому сегодня именно ЛС нового поколения следует рассматривать как инструмент выбора при лечении ТР в общемедицинской и неврологической практике.

В заключение следует подчеркнуть, что вследствие возрастания частоты ТР анксиолитики являются одной из наиболее активно разрабатываемых и востребованных групп ЛС психотропного типа действия. Выражаем надежду, что в ближайшее время совместными усилиями фармакологов и клиницистов мировая и отечественная медицинская практика обогатится новыми эффективными ЛС данной группы, что будет способствовать дальнейшим успехам в лечении психопатологических синдромов.


Литература
< 1. Бурчинский С.Г. Возможности и перспективы применения ноотропных средств при психосоматической патологии // Журнал практ. лікаря. – 2003. – № 5. – С. 43-46. 
2. Бурчинский С.Г. Анксиолитики: проблема выбора // Здоров’я України. – 2006. – № 23/1. – С. 76.
3. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Эксп. клин. фармакол. – 2002. – № 5. – С. 4-17.
4. Гарганеева Н.П., Тетенев Ф.Ф. Психосоматическая ориентация в общей врачебной практике // Клин. мед. – 2001. – № 9. – С. 60-63.
5. Громов Л.А., Дудко Е.Т. «Типичные» и «атипичные» транквилизаторы // Вісник фармакології та фармації. – 2003. – № 10. – С. 11-17.
6. Калуев А.В. Проблемы изучения стрессорного поведения. – К.: Центр физиолого-биохимических проблем, 1998. – 133 с.
7. Карвасарский Б.Д. Неврозы. – М.: Медицина, 1990. – 573 с.
8. Марута Н.А. Современные депрессивные расстройства (клинико-психопатологические особенности, диагностика, терапия) // Укр. вісник. психоневрол. – 2001. – № 4. – С. 79-82.
9. Хитров Н.К., Салтыков А.Б. Болезни цивилизации и нозологический принцип медицины с позиций общей патологии // Клин. мед. – 2003. – № 1. – С. 5-11.
10. Marks I.E. Cure and care of neurosis. – N.Y.: J.V. Scott Med. Found., 2001. – 429 p.
11. Redoux L. Neurotransmitter basis of anxiety / Anxiety: basic and clinical research. – N.Y.: Hammerworth Press, 2001. – P. 36-50.