Костная и хрящевая ткани: проблема нежелательных побочных реакций при фармакотерапии

Системное и локальное поражение костной и хрящевой тканей – одно из наиболее тяжелых проявлений ревматических и других заболеваний костно-суставного аппарата.
По данным Всемирной организации здравоохранения, только с ревматическими заболеваниями связано 30% случаев временной нетрудоспособности и 10% случаев инвалидизации; более 4% населения Земли страдают заболеваниями суставов и позвоночника.
В Украине в 2006 г. было госпитализировано по поводу различных костно-мышечных заболеваний около 0,5 млн больных, что составляло 5,9% от общего количества госпитализированных среди взрослых и подростков [4].
В связи с этим вопросы эффективного и безопасного применения лекарственных средств (ЛС), влияющих на костную и хрящевую ткани, а также на разные звенья патогенеза указанных выше заболеваний, приобретают особую актуальность.
В настоящее время в достаточной степени изучены механизмы действия ЛС, оказывающих позитивный эффект на костеобразование, а также ослабляющих или предотвращающих процессы разрушения костной ткани (табл. 1 ).
Например, антирезорбтивные ЛС являются средствами первого выбора для профилактики и лечения остеопороза. Они безопасны, эффективны, относительно недорогостоящие, значительно снижают костную резорбцию и не оказывают негативного влияния на костеобразование.
Естественно, что номенклатура ЛС, применяемых для лечения заболеваний костной и хрящевой тканей, значительно шире и разнообразнее. Примером этого может быть классификация ЛС для фармакотерапии больных остеопорозом (табл. 2).
Следует подчеркнуть, что, как и все другие ЛС, представители указанных фармакотерапевтических групп наряду с лечебным эффектом способны вызывать ряд нежелательных побочных реакций (ПР), которые могут оказывать существенное влияние на качество жизни пациентов. К такого рода ПР относятся:
1) лекарственные асептические костные некрозы;
2) лекарственные остеопатии;
3) лекарственный остеопороз;
4) лекарственные болезни костной и хрящевой тканей:
• лекарственный нейротрофический ревматизм (изониазид, циклофосфан, хлорохин);
• лекарственная неврологическая амиотрофия;
• синдром лекарственной красной волчанки (апрессин, производные гидразида изоникотиновой кислоты, пенициллины, аминогликозиды, тетрациклины, фенилгидантоин, новокаинамид, производные тиоурацила).
Одной из фармакологических групп ЛС, активно применяемых для терапии заболеваний костной и хрящевой тканей благодаря своим противовоспалительным и анальгезирующим свойствам, являются НПВС (рис. 1 ) [5].
Так, по данным российских исследователей [1], НПВС по поводу боли в коленных и тазобедренных суставах перманентно принимали 71,3% пациентов, а ЛС со структурно-модифицирующим действием (хондроитинсульфат и глюкозамин) – лишь 4,5%.
Вместе с тем требования к НПВС возрастают: это высокий терапевтический потенциал, хорошая переносимость и достаточная безопасность, короткий период полувыведения, высокий терапевтический индекс, отсутствие негативного влияния на костную и хрящевую ткани. В связи с этим вопросы безопасности при клиническом применении НПВС чрезвычайно актуальны. Многие ПР, вызываемые упомянутыми ЛС, общеизвестны и предсказуемы: желудочно-кишечные (1-10%), нефротоксичность (1-4%), гепатотоксичность (< 1%), со стороны сердечно-сосудистой системы (1-5%), аллергические реакции (1-3%) [2, 7]. Однако статистически значимых данных относительно прямого влияния НПВС на костную и хрящевую ткани пока недостаточно.
В Украине среди основных наиболее широко применяемых НПВС по частоте ПР доминируют диклофенак и нимесулид (рис. 2). Однако информация о неблагоприятном их влиянии на костную и хрящевую ткани отсутствует. Очевидно, последнее связано с тем, что внимание врачей приковано в первую очередь ко всем хорошо известным осложнениям со стороны пищеварительной системы, почек, печени, системы гемостаза и сердечно-сосудистой системы, представляющим серьезную угрозу для пациентов, и значительно меньше внимания уделяется ПР со стороны костной и хрящевой ткани, хотя методы динамического контроля за их развитием в настоящее время доступны для всех лечебно-профилактических учреждений.
Известно, что современные НПВС могут оказывать разностороннее действие на костную и хрящевую ткани (табл. 3) [7].
Механизмы антирезорбтивного действия НПВС объясняются угнетением циклооксигеназ, которые принимают участие в метаболизме арахидоновой кислоты; блокированием синтеза провоспалительных простагландинов; торможением синтеза и нейтрализацией активных форм кислорода, продуктов окисления липидов и пр. Показано, что НПВС в различной мере замедляют потерю костной массы (табл. 4).
Поэтому для осуществления рациональной терапии НПВС следует учитывать факторы, которые могут способствовать развитию ПР и, как следствие, остеохондропатии при их медицинском применении: селективность НПВС по отношению к изоформам циклооксигеназы; фармакодинамические и фармакокинетические особенности; взаимодействие с другими ЛС; токсичное действие на хрящ (главным образом у больных с остеоартрозом). Особенно вероятен риск возникновения ПР у лиц пожилого возраста в результате приема высоких доз нескольких НПВС (чаще одновременного).
Факторы риска ПР при приеме НПВС:
1. Патология желудочно-кишечного тракта в анамнезе (связанная или не связанная с приемом НПВС).
2. Пожилой возраст.
3. Сопутствующие заболевания:
• артериальная гипертензия;
• сердечная, печеночная и почечная недостаточность.
4. Прием высоких доз НПВС.
5. Прием нескольких НПВС.
6. Сочетанный прием НПВС с другими ЛС:
• глюкокортикоидами;
• непрямыми антикоагулянтами;
• аспирином (включая его низкие дозы);
• метотрексатом;
• циклоспорином А;
• бисфосфонатами;
• парацетамолом;
• энтеросорбентами.
С целью снижения вероятности развития ПР проводят различные профилактические мероприятия. Так, например, для минимизации риска диспепсии, вызываемой НПВС, последние следует принимать во время или сразу после еды. Пациентам с факторами риска со стороны пищеварительной системы перед началом фармакотерапии НПВС показано проведение эндоскопического исследования.
Препараты ГКС являются одной из ведущих фармакологических групп ЛС, применяемых для лечения различных заболеваний костно-суставного аппарата. Однако их использование зачастую сопровождается развитием широкого спектра ПР (табл. 5), требующих постоянного и тщательного контроля и целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий [3].
К примеру, ГКС-индуцированный остеопороз возникает в результате увеличения резорбции костной ткани остеокластами и уменьшения образования костной ткани остеобластами. Непосредственно негативные механизмы действия ГК включают:
• влияние на кальциевый гомеостаз;
• влияние на половые гормоны;
• угнетение формирования костной ткани;
• другие механизмы (миопатия, слабость мышц).
Основное воспалительное заболевание (например, ревматоидный артрит) или сопутствующая фармакотерапия (например, назначение циклоспоринов) могут также способствовать развитию остеопороза у пациентов, принимающих ГКС.
По данным Государственного фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины (2007), при медицинском применении ГКС было зарегистрировано 79 случаев ПР (37,8% – при пероральном, 31,1% – при внутривенном, 8,9% – при внутрисуставном, 17,8% – при внутримышечном и 4,4% – при парабульбарном их введении). Среди них 21,5% случаев ПР относились к серьезным предвиденным. В 1,3% случаев была зафиксирована смерть. По системным нарушениям доминировали ПР со стороны желудочно-кишечного тракта (25,1%), аллергические реакции (27,9%) (при этом 17,7% больных имели отягощенный аллергологический анамнез), нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы (17,9%), эндокринологические осложнения (10,2%). Чаще всего ПР регистрировались при применении преднизолона (43,0%), дексаметазона (34,2%) и бетаметазона (10,0%).
Среди часто встречаемых ПР доминируют нарушения кальциевого баланса и развитие остеопороза. К ГКС-индуцированным нарушениям минерального гомеостаза относятся остеопатии, остеопороз, асептический некроз, коксит, гиперпаратиреоз, миопатии, кальцификация тканей и др. (особенно при длительной терапии – 5 лет и более) [5]. Так, например, известно, что остеопороз является тяжелым системным заболеванием, в основе которого лежат глубокие изменения регуляции в организме, приводящие, помимо различных нарушений функций органов и систем организма, к существенному поражению костно-суставного аппарата [1]. На возникновение и развитие этого заболевания влияет множество факторов, в том числе и прием ЛС.
Предрасполагающие факторы развития остеопороза [8]:
1. Генетические/антропометрические факторы:
• пожилой возраст;
• принадлежность к европеоидной и монголоидной расе;
• недостаточная масса тела;
• переломы в семейном анамнезе;
• полиморфизм гена рецептора витамина D (ВВ-генотип);
• полиморфизм генов рецепторов эстрогенов.
2. Гормональные факторы:
• женский пол;
• ранняя менопауза;
• позднее начало менструаций;
• аменорея;
• бесплодие.
3. Образ жизни/особенности питания:
• курение;
• недостаточная или избыточная физическая нагрузка;
• злоупотребление кофеином;
• склонность к алкоголизму.
4. Сопутствующие заболевания:
• эндокринные;
• ревматические;
• гематологические/онкологические;
• другие.
5. ЛС/хирургические операции:
• овариэктомия;
• гормоны щитовидной железы;
• ГКС;
• тетрациклины;
• химиотерапия;
• энтеросорбенты.
Как отмечалось выше, использование препаратов ПТГ и витамина D также играет существенную роль в лечении различных патологических заболеваний костно-суставного аппарата. Основными патогенетическими механизмами осложнений при фармакотерапии этими ЛС считаются снижение абсорбции кальция в кишечнике, уменьшение почечной канальциевой реабсорбции и увеличение синтеза ПТГ, угнетение синтеза половых гормонов, простагландина Е2, коллагена и неколлагеновых белков, локальных факторов роста костной ткани, нарушение экспрессии молекул адгезии и взаимодействия остеобластов с костным материалом (табл. 6). 
Анализ особенностей развития ПР, вызываемых базисными противоревматическими ЛС (метотрексатом, циклофосфаном и пр.), в Украине (по данным отдела фармаконадзора ГФЦ МЗ Украины) показал, что при медицинском применении препаратов, содержащих в качестве основного действующего вещества метотрексат, в разных регионах нашей страны несерьезные ПР регистрировались в 81,5% случаев, причем наиболее часто – у женщин (77,7%). Среди системных нарушений преобладали ПР со стороны пищеварительной системы (около 30,0%), изменение лейкоцитарной формулы и аллергические реакции (по 25%), а также фармакотоксические реакции (14,8%). Об изменениях со стороны костно-суставного или мышечного аппаратов при этом не сообщалось (табл. 7). 
Метотрексатовая остеопатия возникает при приеме метотрексата в высоких дозах у детей со злокачественными новообразованиями, а также в ревматологической практике [4]. Метотрексат замедляет формирование костной ткани путем угнетения пролиферации остеобластов, а также усиливая активность остеокластного звена костной резорбции, что приводит к уменьшению объема губчатых костей.
По данным отдела фармаконадзора ГФЦ МЗ Украины, при медицинском применении ЛС, содержащих в качестве основного действующего вещества циклофосфан, в различных регионах нашей страны отмечались преимущественно несерьезные ожидаемые ПР (89,1%), в основном у женщин (72,3%). Среди системных нарушений доминировали ПР со стороны белой крови (31,5%), желудочно-кишечного тракта (30,1%), кожи и ее производных (18,9%) и фармакотоксические реакции (9,6%). Каких-либо субъективных или объективных признаков ПР со стороны костно-суставного аппарата не выявлено (см. табл. 7). 
При появлении целого ряда симптомов или системных проявлений ПР, связанных с назначением базисных ЛС, существуют абсолютные показания для прекращения их применения (табл. 8).
Как указывалось выше, патогенетическая терапия остеопороза представляет собой сложный и длительный процесс. Медикаментозное лечение при этом занимает одно из ведущих мест. Применяемые с этой целью ЛС представлены различными фармакологическими группами. Некоторые из них способны оказывать негативное влияние на костную ткань и суставы (бисфосфонаты, фториды, отдельные хондропротекторы [румалон, мукартин]) (табл. 9).
ПР при медицинском использовании фторидов могут развиваться в связи с низким терапевтическим индексом этих ЛС, общетоксическими реакциями, флюорозом, нарушениями функции пищеварительной системы (диспепсия, редко – желудочные кровотечения), патологическим переломом костей, вторичным гипопаратиреозом, дефицитом кальция.
В литературе описаны также случаи ПР при медицинском применении препаратов группы бисфосфонатов, в том числе их влияние на костно-суставной аппарат (см. табл. 9).
Заключительный перечень рекомендаций EULAR (2003) базируется на данных доказательной медицины, при этом особое внимание уделяется эффективности симптоматических ЛС замедленного действия или хондропротекторов (табл. 10). Среди них наиболее изучены компоненты матрикса хряща – хондроитинсульфат и глюкозамин. Хондропротекторы, с одной стороны, обладают обезболивающим и противовоспалительным действием, а с другой – способны защищать хрящ от разрушений и усиливать синтез его структурных компонентов.
Некоторые представители хондропротекторов также осуществляют отрицательное воздействие на костно-суставной аппарат (табл. 11).
Как указывалось выше, помимо препаратов, применяемых в лечении заболеваний костно-суставного аппарата, ПР со стороны костной и хрящевой ткани (в частности, остеопороз) могут вызывать и ЛС других фармакологических групп:
• гормональные препараты щитовидной железы;
• ГКС;
• гепарин (в высоких дозах);
• препараты лития;
• химиотерапевтические ЛС;
• противосудорожные ЛС;
• антибиотики (группа тетрациклина);
• диуретики;
• производные фенотиазина;
• ксантиновые производные;
• циклоспорин А;
• ЛС, содержащие соли натрия;
• антациды, содержащие алюминий;
• антагонисты или агонисты гонадотропного гормона.
Известны группы заболеваний, при которых чаще обычного регистрируются лекарственные осложнения со стороны костной и хрящевой тканей (табл. 12). Их появление обычно связывается с длительным (от 3 до 54-96 нед) дозозависимым применением ГКС (табл. 13).
В настоящее время выделяют следующие осложнения фармакотерапии, вызывающие «лекарственную болезнь» костной ткани:
А. Лекарственный нейротрофический ревматизм: связан с применением противотуберкулезных ЛС (изониазида и его производных), циклосерина, стрептомицина. Клиническая картина сходна с таковой ревматической полимиалгии и периартрита плеча, синдрома «плечо–рука», поражения дистальных частей конечностей – склеродактилии, пальмарного фиброза. Обычно развивается внезапно. Нейротрофический ревматизм возможен при использовании барбитуратов («барбитуровый ревматизм»): І типа – в случае длительного применения при эпилепсии; ІІ типа – дозозависимый.
Б. Нейромиопатия при лечении синтетическими противомалярийными ЛС (в частности, хлорохином): кости и суставы практически не вовлекаются в патологический процесс. Лекарственная невралгическая амиотрофия верхних конечностей (синдром Паркинсона–Турнера) – преходящие параличи, охватывающие мышцы пояса верхних конечностей и плеча; при этом развивается амиотрофия и исчезают рефлексы с этих мышц (острая стадия – около 3 нед, полное выздоровление – до 3 лет).
В. Синдром лекарственной красной волчанки (люпоидный синдром, LE-синдром): напоминает изменения при диссеминированной красной волчанке. Наблюдается при воздействии гидралазинов (апрессина), изониазида и его производных, пенициллинов, аминогликозидов, тетрациклинов, макролидов, противосудорожных ЛС (дифенина), иммуномодуляторов, новокаинамида, производных тиоурацила. Чаще возникает при латентной красной волчанке или соответствующей предрасположенности к ней.

Приведенные в настоящем обзоре данные – попытка представить в обобщенном виде наиболее известные сведения, касающиеся прогнозируемого негативного влияния ЛС на костную и хрящевую ткани и костно-суставной аппарат в целом, как в условиях фармакотерапии соответствующих заболеваний, так и при назначении ЛС различных фармакологических групп пациентам с разной патологией. Необходимо подчеркнуть, что несмотря на кажущееся потенциальное обилие ожидаемых ПР при назначении ГКС и базисных противоревматических ЛС, анализ поступающей в ГФЦ МЗ Украины информации свидетельствует о том, что контроль со стороны врачей за ПР этих и других ЛС осуществляется в недостаточной мере. Это не только влияет на качество жизни пациентов, но и приводит к повышению затрат на лечебно-профилактические мероприятия, социальные выплаты и др. В связи с вышеуказанным активизация усилий по контролю за безопасностью ЛС позволит проводить действительно адекватное лечение, учитывающее не только соотношение польза/ риск, но и эффективность/стоимость, как того и требуют принципы рациональной фармакотерапии.

Литература
1. Верткин А.П., Наумов А.В. Деформирующий остеоартроз: стратегия ведения пациентов при сочетанной патологии // РМЖ. – 2007. – Т. 15, № 4. – С. 31-39.
2. Викторов А.П. и др. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору. – К.: Морион, 2007. – 240 с.
3. Викторов А.П. Глюкокортикоиды в ревматологии: клинико-фармакологический аспект // Проблемы остеологии. – 2000. – № 1 (3). – С. 13-36.
4. Коваленко В.М. Ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на ревматичні хвороби суглобів: моніторинг та напрямки фармакотерапії // Укр. ревматолог. журнал. – 2007. – Т. 3, № 29. – С. 66-69.
5. Коваленко В.Н., Викторов А.П. Компендиум 2007 – лекарственные препараты: В 2 томах. – К.: Морион, 2007.
6. Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Борткевич О.П. Глюкокортикоидиндуцированный остеопороз: современные подходы к профилактике и лечению // Проблемы остеологии. – 2000. – № 1 (3). – С. 36-43.
7. Насонова В.А. и др. Рациональная фармакотерапия ревматологических заболеваний. – М.: Литтерра, 2003. – 507 с.
8. Шуба Н.М. Стимуляция регенерации костной ткани – профилактика переломов // Здоров’я України. – 2007, жовтень. – № 19 (176).