Рекомендації щодо лікування синдрому подразненого кишечника

Закінчення. Початок у № 2 (07) 2008 р.

Лікування 
Лікування синдрому подразненого кишечника (СПК) має бути безпечним і адекватним. Безпечність – високопріоритетна вимога, оскільки СПК не є фатальним захворюванням, хоча слід визнати, що в деяких пацієнтів його симптоми відчутно знижують якість життя. Крім того, оскільки СПК є дуже поширеною проблемою, розрахунок показника «вартість–ефективність» також важливий для служби охорони здоров’я. 

Дієтотерапія
Зміни у споживанні харчових волокон
Фрукти та овочі містять значну кількість як розчинних (пектини, геміцелюлоза), так і нерозчинних (целюлоза, лігнін) некрохмалевих полісахаридів, часто об’єднуваних загальним терміном «волокна», а злаки і особливо висівки – в основному нерозчинні харчові волокна. Хоча найпоширенішою дієтичною рекомендацією у хворих на СПК є збільшення кількості харчових волокон у раціоні (насамперед за рахунок висівок), лише деякі об’єктивні дані підтримують цю тезу. 
Роль харчової алергії
Симптоми СПК часто погіршуються внаслідок уживання окремих продуктів, і це наводить багатьох пацієнтів на думку, що вони страждають на певну форму харчової алергії. Немає достатніх підстав уважати, що опосередковані імуноглобулінами класу Е реакції гіперчутливості негайного типу відіграють суттєву роль при СПК загалом. Хоча в тих хворих, які одночасно страждають на діарею та атопію, цей механізм справді може бути важливим, тому їм показане пероральне вживання хромоглікату натрію.
Виключення певних харчових продуктів з раціону для послаблення симптомів було б легше здійснити за наявності простого тесту для визначення того, яка саме їжа найімовірніше викликає харчові розлади. Наразі існує дуже багато різноманітних тестів на толерантність до харчових продуктів, однак жоден із них не має достатньої доказовості, а тому їхня діагностична цінність сумнівна. Проте, за попередніми даними, визначення концентрації циркулюючих антитіл класу G до певних продуктів може успішно використовуватися як показник того, які саме продукти слід вилучити з раціону задля полегшення симптомів СПК. 
Непереносимість вуглеводів
Результати проведених широких досліджень показали високу частоту непереносимості вуглеводів (особливо лактози, фруктози і сорбітолу) серед хворих на СПК. Однак поширеність непереносимості лактози зазнає значних географічних коливань, що частково відбиває популяційні відмінності щодо наявності у гені лактази мутації, яка, як уважається, виникла в популяції північно-західної Європи і зумовлює переносимість лактози у дорослому віці.
Загальні особливості дієтотерапії при СПК наведено в таблиці 1.

Психотерапія
Роль психологічних чинників у початку та перебігу СПК є комплексною і досі залишається суперечливою. Ці чинники лежать в основі широкого діапазону нервово-психічних розладів: від незначної модуляції ентеральної нервової системи та порушення травлення до явних супутніх захворювань (таких як тривожність, депресія або психосоматична патологія). Отже, не дивно, що дедалі ширше впроваджується система психологічної корекції у хворих на СПК. Однак, зважаючи на істотну різницю в дизайні досліджень, відборі пацієнтів та інтерпретації результатів, роль психотерапії в лікуванні СПК залишається остаточно невизначеною.

Гіпнотерапія
Перше контрольоване дослідження щодо значення гіпнотерапії для пацієнтів із СПК, несприйнятливих до інших методів лікування, датовано 1984 р. Тоді було показано, що терапія із застосуванням гіпнозу дає істотно більше покращання після 3-місячного періоду порівняно з підтримувальною терапією та плацебо. З того часу кількість позитивних відгуків стосовно гіпнотерапії при СПК продовжує зростати.

Фармакотерапія СПК
Загальні положення
З метою лікування СПК використовували значну кількість лікарських засобів, однак усі вони показали обмежену ефективність щодо головних симптомів захворювання, таких як абдомінальний біль і метеоризм. Терапевтичні мішені стосовно цих симптомів змінювалися протягом років. Спочатку медики спрямовували свою увагу на розслаблення гладеньких м’язів кишок. Згодом з’явилися спроби впливу на транзит харчових мас уздовж травного каналу і сприймання та передачу інформації від вісцеральних аферентів до центральної нервової системи. Лікування кишкової дисфункції більш однозначне і полягає в стимуляції або уповільненні транзиту кишкового вмісту. Позитивна відповідь на плацебо приблизно у 40-50% хворих на СПК заважає адекватній інтерпретації даних клінічних досліджень щодо ефективності медикаментозної терапії. Метааналізи засвідчили, що позитивна відповідь на плацебо зростає завдяки збільшенню частоти його вживання протягом доби та належним взаєминам між лікарем і пацієнтом. 
Спазмолітичні засоби
Підставою для використання спазмолітичних засобів є намагання послабити збільшену основну та постпрандіальну скоротливість шлунково-кишкового тракту, яка спостерігається у хворих на СПК (особливо на діарея-превалюючий СПК [СПК-Д]). Ефективність спазмолітиків була предметом кількох метааналізів. З-поміж значної кількості лікарських засобів, які продемонстрували ефективність у цих дослідженнях, лише 2 ліцензовано у Великій Британії – мебеверин (135-150 мг тричі на день) і гіосцин (10-20 мг 4 рази на день).
Один із сучасних метааналізів показав ефективність спазмолітиків (співвідношення шансів [СШ] 2,1). Загальне покращання спостерігалося у 56% пацієнтів, що приймали активну речовину, проти 38% у групі плацебо при числі хворих, яких необхідно лікувати (ЧХНЛ) 5,5. Полегшення болю спостерігалося у 53 і 41% хворих відповідно при ЧХНЛ на рівні 8,3. СШ необхідно інтерпретувати обережно, оскільки у великому сучасному дослідженні мебеверину й алосетрону останній виявляв більшу ефективність, аніж спазмолітики, хоча для алосетрону показник СШ становив лише 1,7, що не дуже відрізнялося від відповідного показника для плацебо в інших дослідженнях. До того ж згадані препарати не чинять жодного позитивного впливу на симптоми діареї або закрепу. Інші антимускаринові засоби, зареєстровані у Великій Британії, не мають достатніх доказів ефективності (алверину цитрат) або характеризуються суттєвими побічними ефектами (дицикловерин). Мебеверин загалом добре переноситься і може використовуватися у разі потреби (перед їдою). Інші класи спазмолітиків (наприклад, блокатори кальцієвих каналів та антагоністи опіатних рецепторів [тримебутин]) справляють непостійний позитивний вплив при СПК, і їх використання при цьому обмежується кількома країнами. 
Антидепресанти
Важливо, аби лікарі, призначаючи антидепресанти чи психотерапію, зважали на побажання пацієнта, оскільки обидва методи лікування для належного ефекту вимагають гарного комплаєнсу.
Трициклічні антидепресанти (ТЦА) – лікарські засоби з антихолінергічними ефектами та здатністю неселективно інгібувати зворотне захоплення серотоніну. Ці засоби широко використовуються в інших медичних галузях завдяки своїй здатності потенціювати дію анальгетиків (з ЧХНЛ у межах 2,3-3,6). Такі препарати можуть змінювати сприйняття больових сигналів, особливо під час гострого стресу, незалежно від їхніх антидепресантних або анксіолітичних властивостей. Приблизно у 10% пацієнтів із СПК, зазвичай із резистентними до лікування симптомами, застосовують терапію ТЦА. 
У кількох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях продемонстровано, що ТЦА в низьких дозах ефективно зменшують вираженість симптомів СПК. Хоча метааналіз показав СШ на рівні 4,0 порівняно з плацебо (при ЧХНЛ = 3), на його результати істотно вплинули дані єдиного дослідження, в якому показники суттєво відрізнялися від таких в інших випробуваннях. Якщо це дослідження виключити з розрахунку, тоді переваги відсутні. Ці дані узгоджуються з результатами найбільшого і найсучаснішого дослідження, в якому не спостерігалося жодних переваг зазначеного лікування при аналізі залежно від призначеної терапії. Було досліджено 5 трициклічних агентів (амітриптилін, триміпрамін, дезипрамін, кломіпрамін і доксепін) у поєднанні з антисеротоніновим агентом міансерином. Ефекти таких препаратів насамперед стосуються болю, і передбачається, що у пацієнтів із СПК-Д матимуть місце кращі результати.
На жаль, навіть при застосуванні ТЦА у низьких дозах приблизно у третини пацієнтів спостерігаються такі побічні ефекти цих препаратів, як закреп, сухість у роті, сонливість і млявість. Число хворих, необхідне для завдання шкоди (ЧХНЗШ), становить 22. Згадані побічні ефекти часто заважають добрій прихильності пацієнтів до лікування. Тому надзвичайно важливо, аби лікар адекватно пояснював хворому можливість розвитку подібних проблем, а також природу використовуваних ліків і необхідність їх прийому щонайменше 4 тиж (хоча позитивний ефект може відзначатися вже після 1-го тижня лікування). Снодійний побічний ефект може бути зменшений або перетворений на перевагу завдяки зсуву часу вживання препарату в бік нічних годин. Препарат застосовують щоденно, починаючи з добової дози 10 мг для будь-якого ТЦА і доводячи її до 25-100 мг. Тривалість лікування ТЦА зазвичай становить 6-12 міс, після чого можна повільно знижувати дозу. Треба мати на увазі, що пацієнти із СПК, у яких часто відмічається гіперчутливість до багатьох стимулів, також мають підвищену чутливість до побічних ефектів лікарських засобів. Тому багато хто з клініцистів віддає перевагу нижчим дозам ТЦА (початковій 10 мг із подальшим її підвищенням до 30 мг на ніч). 
Інгібітори зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС) широко використовуються і добре переносяться при лікуванні тривожності, депресії, психосоматичних розладів. На сьогодні відомі результати 4 рандомізованих контрольованих досліджень із застосуванням ІЗЗС при СПК, проте лише одне з них включало достатню кількість хворих. У цьому широкому дослідженні з оцінкою показника «витрати–ефективність» продемонстровано, що застосування стандартних доз ІЗЗС приводить до суттєвого покращання якості життя хворих і не вимагає надмірних матеріальних витрат з боку пацієнтів із хронічним або резистентним до лікування СПК. Результати всіх 4 досліджень засвідчили покращання загального стану пацієнтів, хоча зменшення вираженості симптомів болю і дискомфорту в кишечнику не відмічено. Після закінчення дослідження пацієнти, яким призначали ІЗЗС, охочіше продовжували лікування цією групою препаратів (84 проти 37% у групі плацебо), а отже, можна говорити про позитивний ефект від лікування, навіть якщо вираженість кишкових симптомів значно не зменшувалась. ІЗЗС покращували стан пацієнтів із психосоматичними розладами – частою рисою тяжких форм СПК. Саме це може бути причиною загального покращання стану таких хворих і їхньої готовності продовжувати лікування. 
Харчові волокна та послаблювальні засоби
Закреп – поширена скарга у хворих на СПК. Додавання харчових волокон із природних концентрованих некрохмалевих полісахаридів збільшує об’єм фекальних мас і посилює транзит харчових мас уздовж травного каналу. СШ стосовно полегшення основних симптомів становить у цьому разі 1,33, проте, хоча симптоми закрепу можуть полегшуватися, жодного послаблення абдомінального болю не спостерігалося. Як уже зазначалося вище, лише близько 10% пацієнтів мають переваги при застосуванні таких лікарських засобів. Водночас у рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні було показано відсутність жодних ефектів щодо зменшення інтенсивності болю; навпаки, мали місце загострення проявів метеоризму. Цю особливість зазначили самі пацієнти, приблизно половина з яких повідомляли про погіршення перебігу захворювання на фоні вживання висівок. Неорганічні солі (наприклад, солі магнію та послаблювальні препарати на основі поліетиленгліколю) діють як осмотичні проносні засоби і добре переносяться при хронічному закрепі, хоча стосовно їх застосування при СПК-З даних усе ще бракує. Такі неорганічні сполуки вважаються кращими за органічні спирти й цукри, які є дорожчими й можуть викликати здуття живота. У ході одного з кількох рандомізованих контрольованих досліджень виявлено, що при хронічному закрепі поліетиленгліколь є ефективнішим і краще переноситься, ніж лактулоза, а також полегшує прояви метеоризму. Стимулювальні послаблювальні засоби діють непостійно і можуть зумовлювати тахіфілаксію та лікарську залежність. З огляду на це їх рекомендовано лише для нерегулярного вживання. 
Антидіарейні засоби
Опіоїдні аналоги лоперамід і дифеноксилат стимулюють інгібіторні пресинаптичні рецептори в ентеральній нервовій системі, що зумовлює пригнічення шлунково-кишкової перистальтики та секреції. Лоперамід знижує інтенсивність діареї у хворих на СПК, але справляє лише незначний ефект на абдомінальний біль. Подібні дослідження не проводилися стосовно кофенотропу (дифеноксилату-атропіну), однак передбачається, що лоперамід має переваги над останнім, оскільки не призводить до розвитку сплутаності свідомості чи антихолінергічних побічних ефектів. Кодеїн фосфат призначати не варто через його потенційну здатність викликати лікарську залежність, а також нудоту й дисфорію. Лоперамід і кофенотроп можуть використовуватися як засоби для вживання постійно або «за вимогою». При тривалому застосуванні цих препаратів тахіфілаксія не виникає. Лоперамід має перевагу також у тому, що він доступний у формі сиропу, що забезпечує краще його дозування та запобігає побічним ефектам (наприклад, закрепу). 
Мальабсорбція жовчних кислот широко розповсюджена серед хворих на СПК-Д. Однак для того, аби досягти належної відповіді на лікування, мальабсорбція має бути значною, за якої менше 5% відповідного пулу жовчних кислот продовжують циркулювати через 7 днів після прийому їжі. 
Агоністи/антагоністи серотонінових рецепторів
Серотонін (5-гідрокситриптамін, 5-HT), діючи головним чином за посередництва 5-HT₃- і 5-HT₄-рецепторів, відіграє суттєву роль у контролі за моторикою шлунково-кишкового тракту, його чутливістю й секрецією. Більше того, дані останніх спостережень про те, що концентрації 5-HT у плазмі нижчі при СПК-З, але підвищені при СПК-Д (особливо після їди), підтверджують залучення серотоніну до моторної та сенсорної дисфункції кишечника. Таким чином, зрозумілою є зацікавленість згадуваними рецепторами як можливими терапевтичними мішенями при СПК. Так, показано, що агоністи 5-HT₄-рецепторів підвищують шлунково-кишкову пропульсію (виступають прокінетиками), а антагоністи 5-HT₃-рецепторів уповільнюють транзит харчових мас по травному каналу і знижують вісцеральну чутливість. 
Агоністи 5-HT₄-рецепторів. Тегасерод – селективний частковий агоніст 5-HT₄-рецепторів, доступний у США (з 2002 р.) та в багатьох інших країнах, окрім європейських, і призначений для лікування СПК-З. Тегасерод тестувався у численних широких клінічних дослідженнях із гарним дизайном. Показано, що він посилює моторику як тонкого, так і товстого кишечника. Кокранівський огляд визначив 7 високоякісних плацебо-контрольованих досліджень з використанням тегасероду при СПК-З, які включали 4040 пацієнтів, лікованих протягом 20 тиж; а також невелике дослідження щодо СПК-Д. Було показано незначну перевагу лікування з відносним ризиком (ВР) загального полегшення кишкових симптомів на рівні 1,19 (95% довірчий інтервал (ДІ) 1,09-1,29; ЧХНЛ = 14) при призначенні тегасероду в дозі 6 мг двічі на день, а при його застосуванні в дозі 2 мг двічі на день ВР становив 1,15 (1,02-1,31; ЧХНЛ = 20). Найкраще коригувалися симптоми, пов’язані з частотою дефекації. У нещодавньому рандомізованому контрольованому дослідженні, проведеному на 2660 пацієнтах (з них 1191 перебували на повторному лікуванні), показано, що загальні та індивідуальні симптоми суттєво зменшувалися при застосуванні тегасероду при початковому і повторному курсах лікування (33,7 проти 24,2% і 44,9 проти 28,7% відповідно). Подальше поглиблене вивчення передбачає, що успіх від лікування триватиме. Крім того, якість життя також суттєво поліпшувалась. В інших сучасних дослідженнях показано подібний позитивний ефект щодо якості життя, а також зменшення, хоча й незначне, строків тимчасової непрацездатності (2,6%) і порушення активності (5,8%). Слід зазначити, що оскільки прямі зіставлення не проводилися, невідомо, наскільки цей лікарський засіб ефективніший за давніші стимулювальні проносні препарати. Найчастішим побічним ефектом тегасероду при його застосуванні в дозі 6 мг двічі на день, як і передбачалося, є діарея (ВР = 2,75; 95% ДІ 1,90-3,97); при цьому ЧХНЗШ становить 20. Незважаючи на початковий хороший досвід стосовно безпечності використання тегасероду, його застосування наразі обмежено через застереження після невеликого зростання кількості випадків ішемії міокарда та інсульту (13 випадків на 11 614 пролікованих пацієнтів). Чи поширюється це застереження на інші агоністи 5-HT₄-рецепторів, залишається нез’ясованим. 
Антагоністи 5-HT₃-рецепторів. Алосетрон, селективний 5-HT₃-антагоніст, що використовувався для лікування жінок, хворих на СПК-Д, наразі одержав повторну ліцензію Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (FDA) США після його вилучення з американського ринку в 2000 р. через побічні ефекти препарату у вигляді закрепів та ішемічного коліту. Він не використовується в жодній іншій країні, крім США. Метааналізи показали, що зазначений препарат може бути корисним у жінок із СПК-Д (СШ 2,2; 95% ДІ 1,9-2,6), будучи ефективнішим за плацебо щодо адекватного полегшення абдомінального болю та дискомфорту, а також оптимізації частоти дефекації, консистенції стулу й моторики кишечника (ЧХНЛ = 7). Поглиблене вивчення препарату передбачає, що позитивні наслідки його вживання триватимуть протягом усього періоду лікування ним. 
Засоби в стадії розробки. У 2 публікаціях повідомлялося, що цилансетрон, інший антагоніст 5-HT₃-рецепторів для лікування СПК-Д, зменшує абдомінальний біль або дискомфорт, а також відновлює функцію кишечника у пацієнтів – як жінок, так і чоловіків, – через 3 і 6 міс. У малому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні при застосуванні протягом 2 тиж рензаприду – засобу, що поєднує в собі функції агоніста 5-HT₄- і антагоніста 5-HT₃-рецепторів, спостерігалося посилення транзиту харчових мас у товстому кишечнику в пацієнтів із СПК-З, проте щодо інших ефектів даних не було. 
Антибіотики та пробіотики
Приблизно у 3/4 усіх хворих на СПК відмічено позитивні результати дихального тесту на водень лактулози, що визначався як подвійний пік водню. Важливість таких результатів усе ще дискутується, оскільки подвійні піки можуть спостерігатися і тоді, коли лактулоза досягає товстого кишечника, а тому цей тест зазвичай не відображає ферментацію в тонкому кишечнику. Однак дослідники інтерпретували ці дані як такі, що передбачають наявність надлишкового бактеріального росту в тонкому кишечнику, даючи необхідні підстави для лікування антибіотиками. Після 10-денного курсу лікування антибактеріальними засобами широкого спектру дії (неоміцином, ципрофлоксацином, метронідазолом, доксицикліном) у третини таких пацієнтів симптоми зникають, принаймні на короткий час. Подібні результати було одержано стосовно рифаміксину, на фоні прийому якого покращання тривало протягом 10 тиж після закінчення лікування. 
Пробіотики користуються великою по пулярністю серед медиків через їхню меншу здатність кардинально втручатися в кишкову мікрофлору. Результати 5 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень показали позитивний ефект їх використання щодо деяких симптомів, насамперед метеоризму. Як пробіотики використовувалися, зокрема, Lactobacillus rhamnosus plantarum та препарат VSL № 3 (суміш лактобацил, біфідобактерій і стрептококів). У нещодавньому дослідженні з використанням Bifidobacterium infantis продемонстровано позитивні результати такого лікування, які пов’язували зі зниженням інтенсивності імунної відповіді, однак ці дані ще належить перевірити. Підсумки наступного широкого дослідження підтвердили позитивну роль терапії із застосуванням B. infantis, проте наявність проблеми з остаточним формулюванням результатів терапії вказує на необхідність подальших випробувань.
Інші засоби
Альтернативним підходом щодо впливу на нейроімунні механізми кишечника є призначення імуносупресивних засобів. На сьогодні існує лише одне невелике плацебо-контрольоване дослідження з використанням преднізолону в дозі 30 мг, в якому після 3 тиж лікування не виявлено позитивного ефекту. Подібні невтішні результати щодо застосування лейпроліду (антагоніста гонадотропін-рилізинг-гормона, котрий запускає штучну менопаузу) означають, що такий підхід навряд чи варто рекомендувати для використання в клініці. 
Три невеликих плацебо-контрольованих дослідження проведено для з’ясування особливостей дії антагоніста дофамінових D₂-рецепторів домперидону: у двох із них не виявлено жодних ефектів, проте в третьому повідомлено про істотне зменшення симптомів здуття живота, болю та покращання зміненої функції кишечника порівняно з плацебо. 
Лікарські засоби рослинного походження також є предметом кількох досліджень. Трав’яні збори (наприклад, STW-5) покращують загальний стан пацієнтів із СПК і усувають абдомінальний біль, хоча залишається невідомим, який саме інгредієнт збору є ефективним. У ході тривалого (16 тиж) дослідження китайських комплексних рослинних препаратів показано суттєве полегшення симптомів СПК при їх застосуванні. Разом із тим при порівнянні трав’яних сумішей, індивідуалізованих китайськими медиками для кожного пацієнта, із стандартною сумішшю 20 трав не знайдено жодної переваги однієї з них. Як і використання пробіотиків, ця галузь терапії є привабливою для лікарів і пацієнтів, а отже, вимагає подальшого вивчення, аби допомогти визначитися, які саме суміші мають переваги і серед яких груп пацієнтів. 
Підсумкові результати всіх досліджень, згаданих у цьому огляді, представлено в режимі онлайн за адресою http://www.gutjnl.com/supplemental.

Послідовність лікування СПК
З урахуванням того, що більшість способів лікування справляють певний позитивний вплив на групи пацієнтів або окремі симптоми СПК, логічно починати з найбезпечнішого і найдеше ого лікування. Однак читач мусить мати на увазі, що послідовність лікування СПК, указана в таблиці 2, базується лише на думці експертів і ефективність такої стратегії лікування має бути перевірена в контрольованих дослідженнях. Рекомендації щодо метеоризму особливо слабкі, хоча дані останніх досліджень свідчать, наскільки важливо розрізняти відчуття здуття живота та видиме розширення кишечника. Обидва симптоми пов’язані із закрепом і можуть добре відповідати на послаблювальні засоби. Іншим підходом у хворих без закрепу може стати обмеження вживання харчових волокон, зокрема висівок. Також відчуття здуття живота без об’єктивного розширення кишечника може викликатися вісцеральною гіперчутливістю, за якої лікування з використанням ТЦА було б цілком логічним. Установлено, що деякі пробіотики ефективно усувають симптоми здуття, однак для переконливіших висновків необхідний більший досвід їх застосування в зазначеній ситуації. Узагальнені рекомендації щодо медикаментозного лікування СПК подано в таблиці 3. 

Реферативний огляд підготовлено редакцією журналу за матеріалами «Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management» (R. Spiller, Q. Aziz, F. Creed, A. Emmanuel, L. Houghton, P. Hungin, R. Jones, D. Kumar, G. Rubin, N. Trudgill, P. Whorwell). Оригінальний текст документа опубліковано в часописі «Gut» (2007; 56: 1770-1798)