Побічна дія піразинаміду: шляхи фармакотерапевтичної корекції

У зв’язку зі зростанням захворюваності на туберкульоз, що набуває епідемії в Україні та й у всьому світі, однією з найважливіших медичних проблем є оптимізація схем хіміотерапії цього захворювання для підвищення ефективності лікування з одночасною мінімізацією ризику побічних реакцій (ПР) при тривалому застосуванні протитуберкульозних лікарських засобів (ЛЗ) [14, 22, 23, 30].

Останніми роками зріс інтерес до піразинаміду, що застосовується у клінічній практиці з 1952 р. [21]. Піразинамід – амід піразинкарбонової кислоти, синтетичний туберкулостатик, який у високих дозах викликає бактерицидний ефект. Механізм його дії остаточно не з’ясований. Уважають, що механізм протитуберкульозної дії піразинаміду подібний до такого ізоніазиду та пов’язаний з порушенням обміну міколевої і нуклеїнових кислот у мікобактеріях. ЛЗ добре проникає в інкапсульовані осередки інфекції та проявляє активність у кислому середовищі казеозних мас. Важливою особливістю фармакокінетики піразинаміду є також його властивість пригнічувати активність мікобактерій туберкульозу, які розташовані всередині макрофагів [13, 34]. В організмі при введенні піразинаміду утворюється його активний метаболіт – піразинова кислота, що окислюється до 5-гідроксипіразинової кислоти з утратою туберкулостатичної дії. Екскретується цей ЛЗ нирками (3% – у незміненому вигляді, 33% – у вигляді піразинової кислоти і 36% – у вигляді інших метаболітів) [15].
Найчастіше мультирезистентний туберкульоз лікують піразинамідом та етамбутолом [31]. Призначення хворим на туберкульоз піразинаміду разом з ізоніазидом, стрептоміцином і рифампіцином у перші 2-3 міс хіміотерапії забезпечує стійкий лікувальний ефект [24]. Доведено, що прийом рифампіцину й піразинаміду протягом 2 міс задля попередження розвитку туберкульозу у ВІЛ-інфікованих із позитивною туберкуліновою пробою так само ефективний, як і застосування ізоніазиду впродовж 12 міс [38]. Тому піразинамід став невід’ємним компонентом хіміотерапії як при вперше виявленому деструктивному туберкульозі легенів, так і при хронічних його формах [37].
Більшість ксенобіотиків та ЛЗ метаболізуються у печінці завдяки наявності в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів різних ферментів. Серед них особливу роль відіграє система цитохрому Р-450. Реакції гідроксилювання ксенобіотиків, які забезпечує система мікросомальних монооксигеназ, спрямовані на захист живих систем від накопичення в них гідрофобних сполук. Однак у багатьох випадках ці процеси призводять до утворення проміжних активних метаболітів – продуктів неповного відновлення кисню, здатних хімічно модифікувати макромолекули та стимулювати реакції пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ) і білків. Згідно із сучасними уявленнями, ці процеси можуть лежати в основі виникнення різних видів токсичності, зокрема канцерогенезу, мутагенезу, тератогенезу, алергічних реакцій, та визначають ефективність ЛЗ і в низці випадків – їхню побічну дію [39].
З-поміж великої кількості відомих ізоформ цитохрому Р-450 основний внесок до загального метаболічного окислення ЛЗ роблять ізоформи 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2D6, 2Е1 та ЗА4. У цьому аспекті велику зацікавленість учених викликає ізоформа 2Е1, яка значно активніше за інші каталізує вільнорадикальні процеси та може змінювати антиоксидантну рівновагу й зумовлювати розвиток ПР в організмі. Результати вивчення впливу піразинаміду в різних дозах при його внутрішньошлунковому застосуванні на рівень р-нітрофенолгідроксилазної активності (маркера цитохрому Р-450 2Е1) свідчать про дозозалежне її збільшення у мікросомній фракції печінки щурів. Відмічений ефект пов’язаний з індуктивною дією піразинаміду в застосованих дозах щодо цитохрому Р-450 2Е1. Піразинамід у дозі 1000 мг/кг викликає зростання НАДФН-залежного ПОЛ у 1,8 разу. Таке значне посилення саме ферментативного ПОЛ є очевидним свідченням залучення до процесу метаболізму піразинаміду монооксигеназної системи. Одержані результати узгоджуються з даними літератури щодо високої оксидазної активності цитохрому Р-450 2Е1 за рахунок утворення активних форм кисню та ініціації ПОЛ, залежного від НАДФН [5].
Піразинамід знижує вміст вільного холестерину, що може бути пов’язано з порушенням процесів його синтезу й етерифікації. При цьому вміст тригліцеридів і загальних ліпідів у сироватці крові зростає, а загального холестерину та фосфоліпідів – залишається незмінним. Такий вплив піразинаміду на етерифікацію ліпідів, можливо, пов’язаний із блокуючою дією ЛЗ на біосинтез жирних кислот у клітині. Зазначені зміни у складі ліпідної фракції можуть призводити до значних порушень процесів формування і функціонування мембранного апарату клітин та енергетичного обміну в організмі [11]. Піразинамід у дозі 1000 мг/кг при внутрішньошлунковому введенні підвищує вміст гексоз у сироватці крові щурів, що зумовлено розбалансуванням енергетичного обміну і процесів утилізації глюкози на рівні цілісного організму та в печінці зокрема [11, 32]. Згаданий протитуберкульозний ЛЗ в аналогічній дозі збільшує вміст загального білка в сироватці крові порівняно з інтактними тваринами. Зростання білоксинтезувальної функції печінки може бути наслідком компенсаторного збільшення ендоплазматичного ретикулуму у відповідь на індукцію цитохрому Р-450 під впливом піразинаміду. Гіперпротеїнемія може бути пов’язаною з одним із видів ПР на піразинамід – поліартралгією, що доведено результатами клінічних досліджень [10, 40]. Одним із ЛЗ, які запобігають виникненню поліартралгії, визнано кислоту ацетилсаліцилову.

Активність аспартатамінотрансферази (АсТ) в сироватці крові щурів через 24 год після закінчення внутрішньошлункового 60-добового введення щурам піразинаміду в дозі 1000 мг/кг не змінювалась, а при застосуванні його в дозі 2000 мг/кг – зростала. Аланінамінотрасферазна (АлТ) активність у сироватці крові щурів обох експериментальних груп залишалася на рівні такої в інтактних тварин [11]. Проте відмічено підвищення активності АлТ і АсТ приблизно у 4-5 разів у хворих, які отримували етамбутол та піразинамід протягом 3 міс [7, 42]. Розбіжності експериментальних результатів з даними клінічних досліджень, можливо, зумовлені видовою чутливістю згаданих ензимів, часом уведення та дозами застосованих ЛЗ.
Гістоморфологічне дослідження печінки щурів, яким уводили протягом 2 міс піразинамід у дозі 1000 мг/кг, не виявило значних порушень гістоархітектоніки, циркуляторних розладів та запальної реакції у цьому органі. У тканині печінки спостерігалися поодинокі гепатоцити та групи із 2-4 клітин з ознаками некрозу та некробіозу. У клітинах з ознаками альтерації вміст цитоплазматичної РНК був значно зменшений, тоді як в інших клітинних елементах печінки кількість РНК знаходилася на рівні інтактних тварин. При цьому зірчасті ретикулоендотеліоцити мали тенденцію до активації у порівнянні з інтактними тваринами, що зумовлено наявністю індуцибельної ізоформи цитохрому Р-450 2Е1 в ендоплазматичному ретикулумі клітин Купффера та їхньою участю у токсичній біотрансформації ксенобіотиків та ушкодженні печінки [11].
Піразинамід викликав активацію мікросомальних монооксигеназ, зумовлену гіперпродукцією вільних радикалів та активних форм кисню, які ініціюють ланцюгові реакції окислення мембранних ліпідів та створюють передумови для розвитку оксидативного стресу.

Для раннього виявлення метаболічних сполук, що утворюються під впливом піразинаміду в організмі загалом і його окремих органах, одним із інформативних показників є рівень вільних амінокислот. Піразинамід спричиняє виникнення у печінці синдрому дизаміноцидемії, що полягає в дисбалансі між умістом ароматичних амінокислот і амінокислот з розгалуженою структурою. При цьому зміна коефіцієнта Фішера ([вал + лей + ілей]/[фен + тир]) відбувається головним чином за рахунок підвищення рівня фенілаланіну і тирозину при відносно помірно виражених відхиленнях показників рівнів валіну, лейцину й ізолейцину. Крім того, ЛЗ змінює рівень співвідношення незамінних і замінних амінокислот, що призводить до значних порушень біосинтезу амінокислот і протеїнів [2].
Оскільки транспорт незамінних амінокислот проходить за наявності глутатіону, вбудованого у клітинну мембрану, зміни рівня незамінних амінокислот при введенні різних доз піразинаміду можуть бути спричинені порушенням їх транспорту за рахунок глутатіонопосередкованого циклу. Встановлено зниження вмісту глутамінової кислоти, гліцину і цистеїну, які входять до складу глутатіонової системи печінки, при введенні піразинаміду в дозі 2000 мг/кг [2]. Порушення в системі глутатіону, важливого ендогенного антиоксиданта і детоксикатора, сприяє ініціюванню ПОЛ, накопиченню його токсичних продуктів у тканинах, що призводить до пошкодження гепатоцитів [28].
Збільшення сумарної кількості глюкогенних амінокислот при введенні піразинаміду в різних дозах викликало зниження рівня глюконеогенезу, що пов’язано з посиленням процесів ендотоксикозу і виснаженням адаптаційних можливостей ензиматичних систем печінки. Піразинамід може порушувати здатність печінки підтримувати нормальний рівень процесів розщеплення надлишку амінокислот у циклі утворення сечовини, про що свідчить зменшення вмісту орнітину і глютаміну. Під впливом ЛЗ у дозі 2000 мг/кг вміст аспарагінової кислоти і глутаміну вірогідно знижувався порівняно з нормою. Зміни вмісту серину й тирозину при введенні піразинаміду позначалися також на рівні монооксиду азоту (NO), стані процесів ПОЛ і функціонуванні судинної системи, печінки, легень та організму загалом. Це підтверджується даними про регуляторний вплив піразинаміду на рівень NO в організмі [2].
Вплив піразинаміду на вміст амінокислот, які регулюють біосинтез пуринів і піримідинів (аспарагінової кислоти, гліцину, глутаміну, гістидину, серину), зумовлював порушення процесів біосинтезу нуклеотидів, нуклеїнових кислот і ушкодження хромосомного апарату клітин. Піразинамід у досліджених дозах викликає виражені порушення не тільки обміну нуклеїнових кислот, амінокислот і протеїнів, але й енергетичного обміну. Виявлені зміни вмісту гліцину, серину, цистеїну й аланіну є показником порушення обміну цих амінокислот, тісно пов’язаних із процесами циклу Кребса. Що стосується фенілаланіну й тирозину, то печінка є головним місцем їх метаболізму, і при її ушкодженні спостерігаються значні порушення функціонування фенілаланінгідроксилази. За таких умов печінка не може повністю катаболізувати ці амінокислоти, що спричиняє їх накопичення у тканинах і крові. Підвищення концентрації гомоцистеїну призводить до накопичення гідропероксидних радикалів, які здатні пошкоджувати клітини ендотелію. Збільшення вмісту метіоніну в печінці під впливом різних доз піразинаміду може розглядатися як адаптаційна реакція організму на введення ксенобіотика. Зазначена амінокислота виступає як антиоксидант та імуномодулятор і може призначатися також для профілактики [2].
В експериментальних дослідженнях вивчали вплив різних доз піразинаміду на вміст вільних амінокислот у тканинах нирок. Установлено, що ЛЗ дозозалежно підвищував рівень двохосновних амінокислот, співвідношення незамінних і замінних амінокислот, вміст лізину, гістидину, орнітину, лейцину, тирозину та фенілаланіну на фоні зменшення вмісту кислих амінокислот і глютаміну, що свідчить про специфічний вплив цієї сполуки в нирках, передусім на процеси реабсорбції амінокислот, метаболізму азотовмісних сполук та енергетичний обмін [1].
На тлі застосування сучасної стандартної поліхіміотерапії з одночасним призначенням піразинаміду непоодинокими є випадки прогресування синдрому пульморенальної дисфункції через послаблення здатності організму хворої людини компенсувати порушення кислотно-лужного гомеостазу. Порушення кислотно-лужного співвідношення спричиняє активацію процесів внутрішньосудинного згортання крові, зниження вмісту кисню у зв’язку з рестриктивним типом дихальної недостатності та залученням гліколізу в процеси основного обміну, що зрештою призводить до розвитку метаболічного ацидозу. При цьому механізми прогресування склеротично-проліферативних явищ у системі нирки–легені, у свою чергу, пов’язані з дисбалансом процесів ПОЛ і антирадикального захисту. Тому одночасно з антимікобактеріальними ЛЗ рекомендовано застосування препаратів-нефропротекторів з антиоксидантними та фібринолітичними властивостями, таких як Канефрон Н, Нефрофіт, Леспефлан [36].
Застосування піразинаміду як індуктора цитохрому Р-450 2Е1 у самців щурів не впливало на їхні статеву поведінку та репродуктивну здатність. Водночас в інтактних самок, спарованих із піддослідними самцями, спостерігалися порушення ембріогенезу, які проявлялися ранньою загибеллю ембріонів і зниженням життєздатності новонароджених щурів залежно від дози піразинаміду, що вважали наслідком негативного впливу ЛЗ на геном [25].
Існують окремі роботи, у яких містяться рекомендації щодо застосування супутньої фармакотерапії з метою запобігання токсичним ефектам піразинаміду. Так, експериментально встановлено ефективність гепатопротекторів (Есенціале, Легалон, Гепабене) у профілактиці уражень печінки, викликаних піразинамідом [3, 29]. Силімарин і Гептрал запобігають пригніченню ферментів глутатіонової системи печінки, яке може статися при призначенні ізоніазиду, рифампіцину та піразинаміду [ 17, 41].
Проведено дослідження гепаторенопротекторної дії Мексидолу (2-етил-6-метил-3-оксипиридину сукцинату) і Гептралу (S-аденозин-L-метіоніну). Встановлено, що Мексидол та Гептрал при введенні протягом 14 днів у поєднанні з рифампіцином, ізоніазидом або піразинамідом запобігають підвищенню в сироватці крові рівнів АлТ і АсТ, лужної фосфатази, γ-глутамілтранспептидази, а також сприяють відносній рівновазі систем ПОЛ і антиоксидантного захисту [9].
На моделі медикаментозного пошкодження печінки у щурів, викликаного комбінованим застосуванням рифампіцину, ізоніазиду, піразинаміду, показано, що Галстена має виражені гепатопротекторні властивості та здатність запобігати ушкодженню нирок і підшлункової залози. Крім того, застосування Галстени у хворих на туберкульоз легень при лікуванні туберкулостатиками покращувало антитоксичну функцію печінки, зменшувало альтерацію мембран гепатоцитів, прояви холестазу, мезенхімального запалення, а також мало прокінетичну, адаптогенну і тонізуючу дії [8].
В умовах поліхіміотерапії туберкульозу встановлено профілактичний вплив Трофосану (законсервованого у медовому середовищі комплексу ензимів, амінокислот, з усіма незамінними включно, вітамінів, мікроелементів, фосфоліпідів, поліпептидних факторів тканин тимусу, селезінки, головного мозку). Трофосан має виражені білковостимулювальний, гепатопротекторний, імуномодулювальний ефекти та помірно виражені антиоксидантні властивості [4]. Також із метою патогенетичної терапії доцільне застосування ентеросорбентно-антиоксидантного комплексу ЕАК-2, який скадається з вугільного ентеросорбенту білосорбу та антиоксидантних вітамінів Е (300 мг), А (100 мг), С (500 мг). Застосування ЕАК-2 забезпечує виражену антиоксидантну дію, помірний гепатопротекторний та імуномодулювальний ефекти [4]. Біофлавоноїд кверцетин так само сприяє профілактиці негативних реакцій на хіміопрепарати, чинить протизапальну, детоксикуючу, десенсибілізуючу й антиоксидантну дію [19, 20].
Експериментально доведено нефропротекторну і помірну гепатопротекторну дію комплексного фітоекстракту Нефрофіт при курсовому введенні протитуберкульозних ЛЗ, включаючи й піразинамід, унаслідок впливу комплексу біологічно активних речовин (передусім фенольної природи), що входять до його складу [18]. Нефрофіт проявляв захисну дію за рахунок антиоксидантного впливу, але також виявляв мембраностабілізувальну активність, що підтверджено обмеженням пошкоджувальної дії основних ЛЗ [12]. Токоферол і рибоксин, що мають гепатопротекторну й антиоксидантну дію, запобігають цитолітичному впливу піразинаміду на печінку. Крім того, рибоксин, як антигіпоксант, має здатність пригнічувати ПОЛ клітинних мембран гепатоцитів [27]. Застосування полівітамінних комплексів, що включають основні вітаміни групи В, аскорбінову кислоту, рутин, токоферол, ретинол, приводить до зниження частоти ПР на хіміопрепарати у хворих як з уперше виявленим, так і з хронічним туберкульозом легень [6].

Таким чином, пошук малотоксичних ЛЗ із протекторним впливом, що можуть бути включені до схеми фармакотерапії туберкульозу разом із піразинамідом, є важливою проблемою фтизіатрії. Її розв’язання сприятиме більш ефективному лікуванню хворих на туберкульоз.


Список літератури знаходиться в редакції