Медико-статистичний аналіз побічних реакцій при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів в областях західного регіону України

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) з початку другої половини ХХ ст. і дотепер є однією з основних груп лікарських засобів (ЛЗ), що їх активно використовують у різних галузях медицини. Останнє пов’язано з наявністю у ЛЗ цієї групи низки фармакологічних властивостей: протизапальних, анальгезивних, жарознижувальних, антитромботичних. За останні роки кількість НПЗЗ у світі стрімко зросла, і наразі ця група ЛЗ налічує безліч препаратів, відмінних за особливостями дії та формою випуску [4-6]. Станом на 01.01.2007 р. на фармацевтичному ринку України представлено 335 торгових назв та 543 лікарські форми НПЗЗ. Зважаючи на широке застосування цих ЛЗ, питанням їх безпеки варто приділяти особливу увагу, оскільки навіть короткочасне їх уживання може призвести до розвитку побічних реакцій (ПР) [1].
Мета дослідження – порівняльний аналіз особливостей, структури, частоти і поширеності проявів ПР при парентеральному й пероральному способах застосування НПЗЗ групи М01А у Львівській, Тернопільській, Івано-Франківській областях та в Україні загалом.

Методи і матеріали дослідження
Для аналізу було використано інформацію про ПР НПЗЗ, що надходила до відділу фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру МОЗ України у вигляді спонтанних повідомлень у 2001-2007 рр. Слід зазначити, що після запровадження 2003 р. системи методів ефективного моніторингу ПР НПЗЗ у спеціалізованих та загальнотерапевтичних стаціонарах при призначенні цих ЛЗ, особливо пацієнтам із ревматичними та іншими захворюваннями суглобів, кількість повідомлень про ПР НПЗЗ збільшилася [1, 4] із 48 у 2001-2003 рр. до 1145 у 2003-2007 рр. У зв’язку з цим для аналізу було використано більшу популяційну групу. 
Досліджувані ЛЗ за класифікацією АТС належать до групи другого рівня М01 – «Протизапальні та протиревматичні засоби». Група М01 поділяється на три групи третього рівня: М01А – «Нестероїдні протизапальні та протиревматичні лікарські засоби»; М01В – «Комбіновані протизапальні (протиревматичні) засоби» та М01С – «Специфічні протиревматичні лікарські засоби». До групи М01А входять НПЗЗ, які призначають перорально та внутрішньом’язово. Саме ця група стала предметом наших досліджень. Група М01А включає 7 груп четвертого рівня, які, у свою чергу, поділяються на 5, 19, 5, 19, 5, 6 і 17 груп п’ятого рівня. В Україні зареєстровано лише НПЗЗ із 6 груп четвертого рівня [7].

Результати дослідження та їх обговорення
Група похідних оцтової кислоти та її аналогів посідає перше місце в Україні за кількістю зафіксованих ПР (64,6%) (рис. 1). Найбільша кількість випадків ПР в Україні спостерігається при призначенні диклофенаку натрію (552 випадки), німесуліду (196), кеторолаку (100), що, на нашу думку, можна пояснити широким медичним застосуванням саме цих НПЗЗ.
Ми проаналізували частоту випадків ПР при застосуванні окремих НПЗЗ в Україні за 2003-2007 рр. Співвідношення випадків ПР, викликаних різними НПЗЗ, змінюється. Так, за період дослідження збільшилася кількість зареєстрованих випадків ПР при застосуванні диклофенаку натрію у 14 разів, мелоксикаму та ібупрофену – у 8,5 разу, німесуліду – у 5,3 разу. Зменшення кількості випадків ПР спостерігалося у групах рофекоксибу (в 0,7 разу) та індометацину (в 0,3 разу), що пояснюється зниженням частоти призначення цих НПЗЗ. У більшості груп відзначається коливання частоти випадків ПР протягом досліджуваного періоду. 
Упродовж 2003-2007 рр. у досліджуваних областях західного регіону нашої держави зафіксовано 139 випадків ПР при використанні НПЗЗ групи М01А, що становить 12,1% від усіх зареєстрованих в Україні, з них 65 випадків – у Львівській області, 46 – у Тернопільській та 28 – в Івано-Франківській. Найбільша кількість випадків ПР (понад 50%) у всіх трьох областях спостерігалася при застосуванні диклофенаку натрію, здебільшого при парентеральному його введенні, а на диклофенак у комбінації припадає 4-9% ПР. Диклофенак натрію – один із найвідоміших і найчастіше призначуваних ЛЗ з визначеними схемами «прикриття» його гастроентерологічних ПР, найбільш доступний у ціновому аспекті [2, 3, 8, 9]. Значну кількість випадків ПР у досліджуваних областях викликають препарати німесуліду (21, 14 і 8%) та комбінації з ним (6-7%). Окрім того, у Тернопільській та Івано-Франківській областях у 15 і 10% повідомлень про ПР НПЗЗ фігурують препарати з кеторолаком. У Львівській та Тернопільській областях на частку ПР при застосуванні мелоксикаму припадає по 6% (рис. 2).
Щодо походження НПЗЗ, які викликають ПР, то 60% повідомлень у трьох областях західного регіону та 65% повідомлень по Україні в цілому припадають на НПЗЗ зарубіжного виробництва, що, на нашу думку, пояснюється ширшим їх використанням порівняно з вітчизняними ЛЗ. Багато НПЗЗ не представлено повною мірою вітчизняними виробниками, до того ж лікарі мають менше досвіду в роботі з вітчизняними препаратами [2, 8, 9].
У досліджуваних областях 56,8% зареєстрованих ПР відмічалися в осіб жіночої статі, 36,7% – чоловічої, у 6,5% випадків стать не було зазначено. Серед жінок переважали особи пенсійного віку (51,9%), а серед чоловіків – особи до 60 років (70,6%).
Найчастіше при застосуванні НПЗЗ зустрічаються загальні й місцеві алергічні ПР та гастроентерологічні ускладнення – як в Україні загалом, так і в досліджуваних областях (рис. 3). Більша частина виявлених ПР належать до категорії несерйозних передбачуваних.
В Україні корекція проявів зареєстрованих ПР при призначенні НПЗЗ застосовувалася у 29,8% випадків. В Івано-Франківській, Львівській та Тернопільській областях її частота становила відповідно 28,6; 21,5 та 41,3% (табл. 1). Серед усіх випадків ПР частка загальних та місцевих алергічних ускладнень при застосуванні НПЗЗ у Львівській області становила 64,6% (у 40,5% з них застосовувалася корегуюча терапія), в Івано-Франківській – 82,1% (корегуюча терапія – 47,8%) та у Тернопільській – 50% (корегуюча терапія – 60,9%). Гастроентерологічні ускладнення посіли друге місце, їх частота становила 32,3; 10,7 і 30,4% у трьох областях відповідно. Корегуючу терапію при гастроентерологічних ускладненнях застосовували лише у Тернопільській області (14,3% випадків). Серед інших ускладнень зустрічалися серцево-судинні, неврологічні та нефрологічні (див. табл. 1).
Задля здійснення фармакокорекції зареєстрованих ПР, викликаних НПЗЗ, використовували від 1 до 5 ЛЗ у досліджуваних областях та від 1 до 9 ЛЗ по Україні в цілому. Так, у Львівській області найчастіше застосовували 2 (38,9%) або 3 ЛЗ (27,8%), в Івано-Франківській – 3 ЛЗ (по 27,3%) при загальних і місцевих алергічних реакціях та серцево-судинних ускладненнях; у Тернопільській області – 1-2 ЛЗ (по 26,3%), корекція ПР застосовувалася також при гастроентерологічних і нефрологічних ускладненнях (табл. 2).
У таблиці 3 представлено розмах варіації гуртових цін (станом на травень 2007 р.) та частоту призначення ЛЗ, які використовували у зазначених вище заходах при розвитку ПР, індукованих НПЗЗ, у трьох досліджуваних областях західного регіону держави. Для аналізу було відібрано препарати певних виробників, які найширше представлені гуртовими фірмами на ринку України. До переліку ЛЗ, що використовувалися для «покриття» ПР НПЗЗ, увійшли блокатори Н₂-рецепторів гістаміну, які становили найчисленнішу групу, глюкокортикостероїди, сечогінні та інші ЛЗ. Такі ЛЗ, як дексаметазон, преднізолон, супрастин, тавегіл та фуросемід, використовувалися найчастіше в усіх досліджуваних областях. 
У таблиці 4 представлено прояви ПР при застосуванні НПЗЗ групи М01А в Україні за 2003-2007 рр. Найбільшу кількість загальних та місцевих алергічних реакцій зареєстровано при призначенні ібупрофену, німесуліду й кеторолаку; гастроентерологічних – рофекоксибу і піроксикаму; серцево-судинних – рофекоксибу; бронхопульмонологічних – піроксикаму. Останній лідирує за кількістю випадків зареєстрованих ПР аж у трьох групах ПР, що свідчить на користь рекомендацій Європейського агентства з оцінки ЛЗ (ЕМЕА) щодо обмеження використання піроксикаму [10].

Висновки
На підставі аналізу даних визначено, що частка випадків ПР НПЗЗ у досліджуваних областях становить 12,7% від кількості зареєстрованих ПР в Україні.
Група похідних оцтової кислоти та її аналогів домінує серед інших груп НПЗЗ за кількістю випадків ПР. Активне медичне застосування диклофенаку натрію пояснює переважання випадків ПР при використанні цього ЛЗ. Також спостерігається зміна співвідношення випадків ПР у різних групах протягом 2003-2007 рр. Зокрема, відмічено зростання частоти реєстрації випадків ПР при призначенні мелоксикаму, диклофенаку натрію в комбінації з іншими ЛС, німесуліду, кеторолаку і зменшення кількості випадків ПР індометацину та рофекоксибу.
Загальні й місцеві алергічні реакції та гастроентерологічні ускладнення є основними ПР при застосуванні НПЗЗ у досліджуваних областях, що відображає загальну ситуацію в Україні, але має свої регіональні особливості, які залежать від популяційних показників стану здоров’я населення. Так, для Львівської області характерний найвищий рівень поширеності й захворюваності на ревматоїдний артрит порівняно з двома іншими областями, який у 1,2 разу вищий, ніж по Україні в цілому (2006 р.). В Івано-Франківській області рівень поширеності остеоартрозу в 1,15 разу перевищує аналогічний показник по Україні загалом (2006 р.) [11]. Згідно з даними про закупівлю НПЗЗ обласним та міським ревматологічними відділеннями у м. Львів, за останні роки було придбано лише ін’єкційні форми диклофенаку натрію та незначну кількість ін’єкційних форм мелоксикаму. 
Більша частина зареєстрованих ПР належать до категорії несерйозних передбачуваних – як в Україні загалом, так і в досліджуваному регіоні.
У Львівській та Івано-Франківській областях для фармакотерапії зареєстрованих ПР НПЗЗ найчастіше використовували 2-3 ЛЗ і призначали їх для корекції загальних та місцевих алергічних реакцій і серцево-судинних ускладнень. У Тернопільській області перевагу віддавали 1-2 ЛЗ, корекцію ПР також застосовували при гастроентерологічних та нефрологічних ускладненнях.
Піроксикам лідирує за кількістю випадків зареєстрованих ПР аж у трьох групах прояву ПР.

Література
1. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова. – К.: Морион, 2007. – 240 с.
2. Викторов А.П. Диклофенак: пятое десятилетие активного применения // Лекарь. – 2008. – № 1-2 (7-8). – С. 31-40.
3. Вікторов О.П., Кашуба О.В. Диклофенак натрію: сучасні проблеми безпечного медичного застосування // Фармацевтичний журнал. – 2004. – № 2. – С. 89-97.
4. Вікторов О.П., Кучер В.Г., Кашуба О.В. Мелоксикам: безпечність при медичному застосуванні як основа раціональної фармакотерапії // Ліки. – 2007. – № 1-2. – С. 3-10.
5. Вікторов О.П. та ін. Дискусія щодо ефективності і безпеки застосування німесуліду у дітей при гострій лихоманці з гіпертермічним синдромом // Раціональна фармакотерапія. – 2006. – № 1. – С. 52-55.
6. Вікторов О.П. та ін. Нестероїдні протизапальні препарати у ХХІ сторіччі: користь/ризик // Укр. ревматолог. журнал. – 2005. – № 2. – С. 3-7.
7. Герболка Н.Л. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні лікарські засоби у вітчизняній та світовій медичній практиці // Фармацевтичний журнал. – 2005. – № 5. – С. 64-70.
8. Герболка Н.Л. Фармакоекономічний аналіз фармакотерапії ревматоїдного артриту в умовах стаціонару // Фармацевтичний журнал. – 2006. – № 5. – С. 26-32.
9. Герболка Н.Л., Гром О.Л. Вивчення кон’юнктури вітчизняного ринку нестероїдних протизапальних та протиревматичних лікарських засобів // Фармацевтичний журнал. – 2005. – № 4. – С. 87-92.
10. Европейское агентство по лекарственным препаратам рекомендует ограничить использование пироксикама // Здоров’я України. – 2007. – № 13-14. – С. 22.
11. Коваленко В.М. Ураження кісткової та хрящової тканини у хворих на ревматичні хвороби суглобів: моніторинг та напрямки фармакотерапії // Укр. ревматолог. журнал. – 2007. – № 3 (29). – С. 66-69.