Лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця в період її дестабілізації

Серцево-судинні захворювання залишаються основною причиною смерті серед населення більшості країн Європи (ВООЗ, 2004). У середньому стандартизована за віком смертність становить 5,1 на 1000 населення серед чоловіків і 3,4 – серед жінок, для мешканців країн-учасниць Європейського Союзу – відповідно 3,2 і 2,1. Водночас кардіоваскулярна смертність (КВС) становить майже половину всіх смертей. Її частота варіює від 35% у деяких західних європейських країнах до 60% – у східних. Таким чином, градієнт стандартизованих показників КВС поміж регіонами є досить значним. Найвищу КВС (серед чоловіків і жінок) зареєстровано в Казахстані (8,7:1000), Російській Федерації (8,3:1000), Україні (8,1:1000), Молдові (8,1:1000). На противагу цим даним, відносно низьку смертність зареєстровано у Франції (1,6:1000), Ізраїлі (1,7:1000), Іспанії (1,9:1000) та Швейцарії (1,9:1000). Стандартизовані за віком показники смертності демонстрували сталу тенденцію змінюваності протягом 1980-2004 рр.: вони знижувалися в північних, західних і південних регіонах (окрім Греції) і залишалися стабільними або підвищувалися в Центральній та Східній Європі. В цей період спостерігалося зниження КВС у державах ЄС (з 4,4 до 2,6 на 1000 населення), а також зростання цього показника в країнах колишнього СРСР (з 6,7 до 8,0 на 1000 населення).
Стосовно ж гострого коронарного синдрому (ГКС) можна порівняти дані двох оглядів (EuroHeart Survey): 1) виконаного 2001 р. (10 484 пацієнти з остаточним діагнозом ГКС у 103 клініках 25 європейських країн); 2) виконаного 2004 р. (6385 хворих у 190 клініках 32 країн). Привертає до себе увагу істотне підвищення частоти застосування інвазивних методів лікування ГКС, переважно стентування (із 40% у ACS-I до 58% – у ACS-II), при інфаркті міокарда (ІМ), а також скорочення часу до проведення тромболізису чи стентування. Аналогічна тенденція, зокрема суттєве зростання частоти призначення статинів і клопідогрелю, відмічається при лікуванні ГКС без елевації сегмента ST (рис. 1).
Зазначені заходи зумовили зниження 30-денної смертності при ГКС без елевації ST і особливо при ІМ з 8,4 до 6,4% за 3 роки (!). 
Реєстр випадків ГКС – CRUSADE (США) демонструє здебільшого подібні показники. Ангіографію здійснюють у 62% випадків, черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику (ЧТКА) – у 37%, аортокоронарне шунтування (АКШ) – у 12%. Призначення медикаментозної терапії при виписуванні зі стаціонару також аналогічні: аспірин – 90% випадків, β-адреноблокатори (БАБ) – 83%, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) – 61%, статини – 79%, клопідогрель – 56%. Середня семиденна смертність становить 4,7%.
Однак порівнювати статистичні дані ВООЗ і ЄС із даними країн колишнього СРСР необхідно з певними застереженнями. Так, порівняння частоти смерті внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС) загалом і внаслідок ІМ зокрема в деяких із цих країн викриває непояснювану розбіжність: смертність від ІМ в Україні у 5-8 разів нижча, ніж у західних країнах, а смертність від ІХС – майже у стільки само разів вища (рис. 2).
Цілком зрозуміло, що ці дані не відбивають реального стану, а є радше наслідком недосконалої системи діагностики серцево-судинних захворювань в Україні та навіть, можливо, свідомим спотворенням цієї статистики в регіонах. Особливо засмучує те, що неправильні дані статистики призводять до неналежного планування ресурсів діагностики та лікування, що ще більше загострює проблему.

Згідно з нещодавно виданими рекомендаціями «Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування», ІХС має такі клінічні форми:
1) раптова коронарна смерть;
2) стенокардія; 
3) нестабільна стенокардія: 
• що виникла вперше; 
• прогресуюча; 
• рання постінфарктна;
4) гострий ІМ;
5) кардіосклероз; 
6) безбольова форма ІХС.

Як видно з представленої класифікації, половина всіх форм ІХС належить до гострих коронарних катастроф.
У розділах, присвячених питанням тактики діагностики та лікування ІХС, максимально враховано рекомендації Європейського товариства кардіологів («Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology»), котрі базуються на доказах, отриманих у багатьох клінічних дослідженнях. Утім, ці дослідження виконували на відібраних популяціях з певними клінічними характеристиками, що не завжди відображає реальну ситуацію, з якою має справу практичний лікар. Варто визнати також швидкий прогрес у вивченні ГКС, тому ці рекомендації регламентують тактику, прийняту на час їх укладання. Слід також зауважити, що рекомендації передбачають використання найновіших технологій лікування ГКС, з інвазивними втручаннями включно, які є доступними далеко не для всіх українських лікарень. Однак незважаючи на обмеженість доступних ресурсів, лікарі повинні знати сучасний алгоритм лікування ГКС та за можливості дотримуватися його (рис. 3).
Стратегія ведення пацієнтів із ГКС полягає в корекції ішемії та інших симптомів, у динамічному спостереженні шляхом серійної реєстрації електрокардіограми (ЕКГ) і повторних вимірів рівня маркерів некрозу міокарда (тропоніну та МВ-фракції креатинфосфокінази), а також у початку відповідної терапії після підтвердження діагнозу.
Рекомендації з діагностики:
• У пацієнтів із підозрою на гострі форми ІХС діагноз має базуватися на комплексному аналізі клінічної картини, ЕКГ, рівня біомаркерів.
• Реєстрацію 12 відведень ЕКГ у спокої необхідно проводити протягом 10 хв після першого контакту хворого з лікарем та повторювати при поновленні симптомів, через 6 та 24 год, а також при виписуванні зі стаціонару.
• Визначення рівня тропоніну Т або І слід здійснювати при надходженні хворого до стаціонару (протягом 60 хв) та повторювати через 6-12 год, якщо первинний результат є негативним.
• У пацієнтів без рецидиву ангінозного болю, за умови нормальних показників ЕКГ і тропонінового тесту, перед виписуванням зі стаціонару показано проведення неінвазивних стрес-тестів.
Як видно з рисунку 3, після первинних діагностичних процедур призначають «стартове» медикаментозне лікування. В Європейських рекомендаціях зазначено лише ті лікарські засоби (ЛЗ), ефективність яких доведена в багатоцентрових подвійних сліпих дослідженнях. На сьогодні комплекс терапії при надходженні хворого до стаціонару включає призначення аспірину, гепаринів (як нефракціонованого, так і низькомолекулярного), фондапаринуксу, БАБ і нітратів. Після визначення ступеня ризику несприятливих наслідків ГКС і прийняття остаточного рішення щодо подальшої тактики до схеми лікування додається клопідогрель, за необхідності – антагоністи кальцію, блокатори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIa. 
Звичайно, це спрощена схема принципово важливих утручань, які базуються на розумінні патогенезу ГКС. Детальні рекомендації стосовно початкового лікування наведено нижче:
1. Кисень: інгаляція (4-8 л/хв), якщо сатурація кисню становить менше 90%. 
2. Нітрати: сублінгвальне або внутрішньовенне застосування (при систолічному артеріальному тиску не нижче 90 мм рт. ст.). 
3. Аспірин: стартова доза – 160-325 мг препарату в некишковорозчинній формі з подальшим переходом на дозу 75-150 мг/добу. Можна розглянути доцільність внутрішньовенного введення.
4. Клопідогрель: навантажувальна доза – 300 мг (або 600 мг при плануванні швидкого інвазивного втручання) з наступним переходом на дозу 75 мг/добу.
5. Антикоагулянти: вибір залежить від стратегії лікування: 
• нефракціонований гепарин – внутрішньовенно болюсно 60-70 МО/кг (щонайбільше 5000 МО) з подальшою інфузією в дозі 12-15 МО/кг/год (щонайбільше 1000 МО/год) до збільшення активованого часткового тромбопластинового часу в 1,5-2,5 разу;
• фондапаринукс – 2,5 мг/добу підшкірно;
• еноксапарин – 1 мг/кг двічі на добу підшкірно;
• дальтепарин – 120 МО/кг двічі на день підшкірно;
• надропарин – 86 МО/кг двічі на день підшкірно;
• бівалірудин – 0,1 мг/кг болюсно з наступним уведенням 0,25 мг/кг/год.
6. Морфін: 3-5 мг внутрішньовенно або підшкірно залежно від інтенсивності болю. 
7. Пероральні БАБ: переважно при тахікардії чи артеріальній гіпертензії за відсутності ознак серцевої недостатності.
8. Атропін: 0,5-1,0 мг внутрішньовенно при брадикардії.
Безумовно, вибір конкретного ЛЗ із низки рекомендованих є прерогативою лікаря, і він повинен ґрунтуватися на комплексному аналізі – співвідношенні користь/шкода (вартість препарату не є пріоритетом!).
Необхідною умовою прийняття рішення щодо тактики лікування є визначення ризику наслідків ГКС. Виокремлюють три ступені ризику – високий, проміжний і низький. Кожен із них потребує точно регламентованого підходу до лікування – як медикаментозного, так і інвазивного (хірургічного).

Визначення ризику
Оцінка ризику повинна бути точною, надійною і бажано нескладною та доступною, пов’язаною з найменшими витратами. Рекомендується використовувати метод оцінки ризику за допомогою програми GRACE, з якою можна ознайомитися на сайті www.outcomes.org/grace. Після відповіді на запитання програми отримані підсумкові значення вносять у відповідні графи нижченаведеної таблиці, котра й дозволяє визначити коротко- та довгостроковий ризик перебігу ІХС у хворих, які перенесли ГКС (таблиця).
Потрібно зазначити, що вибір стратегії лікування хворих на ГКС без елевації ST повинен базуватися на поєднанні оцінки ризику як коронарних подій, так і можливих кровотеч, у тому числі при проведенні ангіографії та застосуванні антитромботичних ЛЗ. Тому слід належно використовувати інструкції до відповідних препаратів.
Серцева катетеризація рекомендується як засіб запобігання ускладненням захворювання та оцінки довгострокового прогнозу. Необхідність і терміновість інвазивного втручання визначаються після оцінки гострого ризику та віднесення хворих до однієї з трьох груп: консервативної, ранньої інвазивної або ургентної інвазивної.

Стратегія консервативної терапії
Пацієнти, які цілком відповідають нижченаведеним критеріям, належать до групи низького ризику без необхідності застосування ранньої інвазивної стратегії:
• без повторних нападів ангінозного болю;
• без симптомів серцевої недостатності;
• без патологічних змін на ЕКГ при надходженні або при повторній її реєстрації через 6-12 год;
• без підвищення рівнів тропоніну (початкового та через 6-12 год).
Такі особи можуть лікуватися в подальшому як хворі на хронічну ІХС, перед виписуванням їм проводять стрес-тест. Пацієнти, які не відповідають усім наведеним критеріям, повинні направлятися на катетеризацію.

Стратегія ургентної інвазивної терапії
Ця стратегія повинна використовуватися у хворих, які за даними ЕКГ мають міокардіальні пошкодження на ранній стадії чи належать до групи високого ризику кардіальних ускладнень.
Це пацієнти з:
• рефрактерним ангінозним болем;
• інтермітуючим болем із депресією сегмента ST незважаючи на інтенсивну антиангінальну терапію;
• клінічними симптомами серцевої недостатності або гемодинамічної нестабільності (у тому числі шоком);
• загрозливими для життя аритміями (фібриляцією шлуночків або шлуночковою тахікардією).

Стратегія ранньої інвазивної терапії
Значна частина пацієнтів позитивно відповідають на оптимальну медикаментозну терапію, але все ж таки мають підвищений ризик та потребують проведення ангіографії. Час її виконання встановлюється відповідно до наявних можливостей, але не пізніше 72 год від початку захворювання. Нижченаведені критерії вимагають проведення ранньої ангіографії:
• підвищений рівень тропоніну;
• коливання ST чи зубця Т на ЕКГ (больова або німа форма ГКС) більше 0,5 мм;
• наявність цукрового діабету;
• знижена функція нирок (швидкість клубочкової фільтрації менше 60 мл/хв на 1,73 м² площі поверхні тіла);
• зниження фракції викиду лівого шлуночка до рівня менше 40%;
• рання постінфарктна стенокардія;
• проведена впродовж попередніх 6 міс ЧТКА;
• попереднє АКШ;
• проміжний ризик відповідно до таблиці визначення ризику.
Блокатори глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa (тирофібан, ептифібатид) повинні додаватися до стандартної терапії перед виконанням катетеризації у разі підвищеного рівня тропоніну, коливання ST/T, цукрового діабету.
Якщо на ангіограмах не виявлено критичного пошкодження коронарних судин, хворому призначають медикаментозну терапію. Одночасно проводять уточнення діагнозу ГКС. Зазвичай відсутність ангіографічних ознак ушкодження коронарних судин не може слугувати приводом для зняття діагнозу ГКС за наявності симптомів ішемії, підтверджених результатами аналізів рівня біомаркерів. У цих випадках хворі продовжують отримувати лікування, визначене для ГКС без елевації ST. Пацієнтам з ураженням однієї судини показана ЧТКА зі стентуванням цієї артерії. В осіб із багатосудинним ураженням тактика реваскуляризації (ЧТКА чи АКШ) повинна визначатися індивідуально. Здебільшого проводиться послідовна ЧТКА ураженої артерії, відповідальної за гостру ішемію, з наступним шунтуванням. 
Не рекомендується змінювати один антикоагулянтний препарат на інший при проведенні ЧТКА. Особам, які лікувалися фондапаринуксом, перед ЧТКА можна додати нефракціонований гепарин. У пацієнтів, які отримували тирофібан або ептифібатид, застосовують інфузію цих ЛЗ під час ЧТКА. Хворим, які не одержували терапії блокаторами глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa, перед ЧТКА переважно призначають абсиксимаб. 
При плануванні АКШ необхідно відмінити клопідогрель та відкласти операцію на п’ять діб, якщо дозволяє клінічна ситуація.
Хоча більшість кардіальних ускладнень у хворих на ГКС без елевації ST припадає на гострий період, ризик ІМ та смерті може зростати впродовж наступних місяців, тому такі пацієнти потребують посиленого нагляду. Звичайно, проведення ранньої реваскуляризації зменшує ризик загрозливих для життя аритмій до 2,5% порівняно з майже 80% у перші 12 год, але прогресування атеросклеротичного ураження при неналежному медикаментозному лікуванні та нагляді може призводити до повторних епізодів ГКС. Необхідна також інтенсивна модифікація факторів ризику в усіх пацієнтів. 
Ліпідознижувальну терапію потрібно розпочинати без затримки. Активний вплив на ліпопротеїни низької та дуже низької щільності, тригліцериди й ліпопротеїни високої щільності слід проводити з перших годин від початку загострення ІХС та продовжувати тривалий час (відповідно до рекомендацій щодо лікування хронічної ІХС). Доказова база ліпідокоригуючої терапії існує тільки щодо статинів. Тому їх уключено до рекомендацій з лікування ГКС без елевації ST.
Рекомендації щодо застосування статинів у хворих на ГКС:
• Гіполіпідемічну терапію статинами необхідно призначати всім хворим (за відсутності протипоказань) незалежно від рівня холестерину в гострий період, якомога раніше (протягом 1-4 діб після надходження пацієнта до стаціонару), маючи на меті в подальшому зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності < 100 мг/дл (< 2,6 ммоль/л).
• З метою зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності < 70 мг/дл (< 1,81 ммоль/л) показана інтенсивна ліпідознижувальна терапія (наприклад, аторвастатин до 80 мг/добу), яка може проводитися протягом 10 діб після надходження хворого до стаціонару.
аспірин потрібно призначати в дозі 75-150 мг/добу. Згідно з даними метааналізу, використання більших доз аспірину не має переваг. У пацієнтів, які раніше перенесли ІМ, застосування аспірину в середньому протягом 27 міс дозволяє зменшити частоту судинних подій на 3,6%, у тому числі нефатального ІМ – на 1,8%, смерті – на 1,4%. 
З огляду на результати дослідження CURE, клопідогрель (75 мг/добу) потрібно призначати протягом принаймні 9 міс, а можливо й 12 міс. У цьому разі дозу аспірину слід зменшити до 75-100 мг/добу. Самостійне значення у вторинній профілактиці ГКС можуть мати ІАПФ.
Таким чином, окрім вищенаведених призначень, хворим після перенесеного ГКС рекомендується така терапія:
• БАБ — усім хворим зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка.
• ІАПФ — усім пацієнтам із фракцією викиду < 40% та особам із цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією або хронічними захворюваннями нирок.
• ІАПФ — іншим пацієнтам з ГКС задля попередження повторних ішемічних епізодів. 
• Блокатори ангіотензинових рецепторів — пацієнтам, які не реагують на ІАПФ та/або мають серцеву недостатність із фракцією викиду < 40%.
• Блокатори альдостеронових рецепторів — пацієнтам після ІМ, які вже приймають ІАПФ і БАБ та в яких зберігається фракція викиду < 40%, а також наявні супутні цукровий діабет чи серцева недостатність (за відсутності ниркової недостатності або гіперкаліємії).

Насамкінець варто підкреслити, що ГКС без елевації сегмента ST часто дає гірший прогноз, аніж гострий ІМ, і тому потребує такого самого інтенсивного лікування в гострий період та нагляду після виписування зі стаціонару. Слід пам’ятати, що підтверджений ГКС є найнадійнішою верифікацією ІХС, що вимагає подальшого лікування таких пацієнтів згідно з рекомендаціями щодо хронічної ІХС (як хворих із найвищим ризиком ускладнень). З огляду на механізми атерогенезу, практично завжди ІХС протікає з періодичними загостреннями, і завдання лікаря – своєчасно діагностувати ці загострення та застосувати всі можливі методи стабілізації процесу.