Фармакоэкономическая оценка терапии больных острым бронхитом с применением муколитиков группы амброксола

Актуальность фармакоэкономических исследований подтверждается возможностью использования их результатов различными участниками фармацевтического рынка. Для производителей – это обоснование ценовой политики, включения лекарственных препаратов в перечни отпускаемых за счет социальных финансовых средств, преимущества для позиционирования препарата на рынке. Для руководителей оптовых структур – это определение оптимального ассортимента и продвижения препаратов на рынке. Для Формулярного комитета – снижение затрат на лечение за счет использования более эффективных препаратов, расходы на лечение которыми рассчитаны c учетом показателя эффективности затрат. Для провизоров и врачей – использование лекарств с доказанной эффективностью и безопасностью при учете экономического статуса больного.
Повышение эффективности лечения, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациента зависят от рациональности лекарственной терапии, основанной на современных принципах доказательной медицины и фармакоэкономики [13]. Общая экономическая цель фармакоэкономики – выявление именно тех способов лечения и препаратов, которые заслуживают финансовой поддержки, с тем чтобы совокупная польза, которую получит и больной, и государство, была максимальной [3]. Для наиболее оптимального использования ресурсов здравоохранения осуществляют выбор рациональных методов лечения на основании результатов фармакоэкономических исследований по методам «затраты – эффективность», «затраты–утилитарность» и «минимизация затрат» [8]. В настоящей работе выполнен фармакоэкономический анализ фармакотерапии острого бронхита (ОБ) у взрослых препаратами амброксола различных производителей с использованием метода минимизации затрат.
Согласно данным Центра медицинской статистики МЗ Украины, частота заболеваний органов дыхания в 2007 г. по сравнению с 2006 г. возросла на 4,5% [12]. В структуре заболеваний органов дыхания удельный вес бронхитов составляет более 40%  [7, 15]. ОБ занимает 5-е место среди причин обращения к врачам общей практики [2]. Распространенность ОБ среди взрослого населения составляет в среднем 44 случая на 1000 человек, для хронического бронхита этот показатель достигает 10,9.

Этиопатогенетические и клинические аспекты острого бронхита

ОБ (или трахеобронхит) – это острое воспаление трахеобронхиального дерева без вовлечения паренхимы легких. Преимущественно возникает в периоды колебания температур – осенний и весенний, во время эпидемии гриппа, после переохлаждения организма. Предрасполагающими к развитию ОБ факторами выступают хронический алкоголизм, курение, неполноценное питание и стрессы, поскольку они приводят к ослаблению защитных сил организма. Непосредственной причиной развития ОБ является, как правило, воздействие инфекционных агентов: вирусов (гриппа, парагриппа, аденовирусов, респираторно-синцитиальных, кори и пр.), бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков и др.), микоплазм. В популяционных исследованиях, целью которых было выделение возбудителей ОБ из мокроты, обнаружены следующие микроорганизмы: вирусы – в 8-23% случаев, типичные бактерии (Streptococcus pneumoniae и др.) – в 45%, атипичные бактерии (Mycobacterium pneumoniae и др.) – в 0-25% [2].
Наиболее значимым клиническим проявлением ОБ считается кашель, который обычно сохраняется на протяжении 1-3 нед. Клиническая диагностика базируется на выявлении кашля, реже – отхождения мокроты, одышки и затрудненного шумного дыхания. При кашле с отхождением мокроты в медицинской практике используют медикаменты, влияющие на количество и состав мокроты, – мукоактивные средства. Согласно современной классификации мукоактивные лекарственные средства подразделяют на муколитики, мукокинетики и мукорегуляторы (B.K. Rubin, 2006).

Механизм действия и доказательства эффективности муколитиков группы амброксола

К муколитикам (секретолитикам) относят классические средства: бромгексин, амброксол и ацетилцистеин. Они различаются по механизму действия, физико-химическим свойствам и показаниям к применению. Ацетилцистеин проявляет антиоксидантную активность и способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты; при этом происходит деполимеризация молекул, мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле. Амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина, к которому он близок по своим физико-химическим свойствам и механизму действия. По химической структуре амброксол отличается от бромгексина отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в пара-положении гексильного ряда [16].
В настоящее время амброксола гидрохлорид – один из наиболее широко используемых в клинической практике муколитиков [2, 4, 6, 16]. Механизм его действия многофакторный. Амброксол разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализует соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства [6, 10, 11]. Амброксол непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Он также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, при которых кашлевой рефлекс нежелателен.
Из литературных источников известно о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола [10, 17-18]. Он усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного иммуноглобулина А, а также оказывая подавляющее действие на продуцирование мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a); усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность [17].
В научных публикациях показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что, по-видимому, способствует снижению бронхиальной гиперреактивности [20, 25].
Способность амброксола стимулировать выработку сурфактанта, повышая его синтез и тормозя распад в альвеолоцитах II порядка, позволяет широко использовать это лекарственное средство при респираторном дистресс-синдроме [21-22]. Особое внимание следует обратить на потенцирование амброксолом действия антибиотиков. Успех антибактериальной терапии зависит не только от чувствительности патогенного микроорганизма, но и от концентрации антибиотика в очаге инфекции. Этот фармакологический аспект особенно важен при лечении бактериальных инфекций дыхательной системы. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследуется взаимодействие амброксола с антибиотиками [24, 26].
Доказательства эффективности муколитических средств группы амброксола в настоящее время большей частью представлены в зарубежных публикациях. Отечественные клинические исследования активно проводились в 90-х годах прошлого века, когда и была доказана более выраженная эффективность амброксола гидрохлорида по сравнению с его предшественником бромгексином. Сегодня амброксол считается «классическим» муколитиком и выступает эталоном оценки эффективности новых комбинированных препаратов [14].
В ряде клинических рандомизированных исследований (A. Gillissen et al., 2006) доказано, что короткие курсы терапии амброксолом (5-7 дней) эффективны при ОБ [14, 16, 23]. В нескольких исследованиях были показаны дополнительные эффекты препаратов с действующим веществом амброксол. Имеются данные об антиоксидантной (V. Stetinova et al., 2005), противовирусной (B. Yang et al., 2002) и иммуностимулирующей (H. Kido et al., 2007) активности амброксола.

Фармакоэкономический анализ

Задачей данной работы явилось обоснование рационального выбора муколитического монопрепарата с действующим веществом амброксол у взрослых больных с ОБ на основании результатов фармакоэкономического анализа методом минимизации затрат. Этот метод наиболее часто используется для сравнения стоимости курса лечения определенного заболевания оригинальными и генерическими лекарственными средствами, имеющими одинаковый состав действующих компонентов и равную эффективность, с целью обоснования выбора наименее затратных препаратов для фармакотерапии.
Согласно требованиям директивы 2001/83 Европейского Союза и Приказа МЗ Украины № 355 от 25.09.2002 г. «О внесении изменений и дополнений к инструкции о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований», генерические препараты должны соответствовать таким же стандартам качества, эффективности и безопасности, как уже применяемые оригинальные (патентованные) средства. С целью подтверждения одинаковой эффективности и безопасности проводятся исследования биоэквивалентности генерических препаратов. Биоэквивалентные лекарственные средства – это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20^th Edition, 2000). Согласно вышеизложенным требованиям, при доказанной биоэквивалентности клиническая эффективность генерических и оригинальных препаратов с одинаковым составом и количеством действующих компонентов принимается как равная.
Фармакоэкономический анализ по методу минимизации затрат проводили в несколько этапов:
1) анализ оптового сегмента фармацевтического рынка на наличие муколитических монопрепаратов с действующим веществом амброксол;
2) расчет стоимости 7-дневного курса лечения ОБ муколитиком амброксолом, который включал только затраты на лекарственные препараты;
3) сравнение затрат на курс лечения ОБ монопрепаратами амброксола и расчет экономии денежных средств при выборе менее затратных лекарств.

На первом этапе был выполнен анализ оптового сегмента украинского фармацевтического рынка муколитиков с действующим веществом амброксол. Подсчитано количество наименований монопрепаратов амброксола, количество лекарственных форм и фирм-производителей препаратов, соотношение отечественных и зарубежных производителей; выбраны наименее и наиболее дорогостоящие монопрепараты с действующим веществом амброксол. Для каждого из муколитических монопрепаратов амброксола различных фирм-производителей были рассчитаны следующие показатели: средняя оптовая цена, разброс оптовых цен (min-max), средневзвешенная цена (средняя оптовая цена + средняя торговая наценка [30%]) [9], средняя стоимость одного дня лечения и курса лечения ОБ длительностью 7 дней при применении амброксола по 30 мг 3 раза в сутки, согласно клиническим рекомендациям [16]. Показатели оптовых цен на препараты определены по данным прайс-листов «Еженедельника АПТЕКА» от 02.06.2008 г. [5].
Анализ оптового сегмента фармацевтического рынка показал, что оптовые цены на препараты с действующим веществом амброксол, согласно прайс-листам «Еженедельника АПТЕКА», варьируют в широком диапазоне: от 2,65 до 57,71 грн. Большинство препаратов амброксола имеют низкую стоимость (кроме препарата Лазолван – раствора для инфузий 15 мг/2 мл в ампулах № 10 со средней стоимостью упаковки 57,71 грн.), что связано с наличием большого количества генериков и высокой конкуренцией между их производителями. Такое предложение предоставляет и врачу, и пациенту большие возможности для выбора препаратов группы амброксола с целью фармакотерапии ОБ. В условиях ограниченных финансовых ресурсов государства и с целью экономии денежных средств пациента выбор между препаратами с одинаковым составом действующих компонентов чаще проводится в пользу менее дорогостоящих. Для расчета экономии затрат на фармакотерапию ОБ было проведено сравнение стоимости 7-дневного курса лечения менее и более дорогостоящими монопрепаратами с действующим веществом амброксол (табл.).
Среди представленных на фармацевтическом рынке монопрепаратов с действующим веществом амброксол более низкую стоимость упаковки имеют: среди таблетированных и капсулированных форм – Амброксол таб. 30 мг № 20, Matrix (2,80 грн.), Амброксол таб. 30 мг № 20, Тернопольская ФФ (2,78 грн.), Амброксол таб. 30 мг № 20, «Лива Хелтхкер» (2,82 грн.), Амбробене капс. пролонг. д-я 75 мг № 10, «Ratiopharm» (11,23 грн). Менее дорогостоящим среди сиропов является препарат Амброксол 30 (сироп 30 мг/5 мл фл. 100 мл, Борщаговский химико-фармацевтический завод [8,99 грн.]), а среди растворов  – Амбробене (р-р д/перор. прим. и инг. 7,5 мг/мл фл. 40 мл, «Ratiopharm» [8,33 грн.]).
К более дорогостоящим монопрепаратам с действующим веществом амброксол в настоящее время относятся: среди таблетированных и капсулированных – Лазолван таб. 30 мг № 50 (35,45 грн.) и Лазолван капс. пролонг. д-я 75 мг № 20, «Boehringer Ingelheim Ellas» (33,35 грн.); среди сиропов – Лазолван сироп 15 мг/5 мл фл. 100 мл, «Boehringer Ingelheim» (20,76 грн.); среди растворов – Амбробене р-р д/перор. прим. и инг. 7,5 мг/мл фл. 100 мл, «Ratiopharm» (13,13 грн.). Единственный препарат, представленный на рынке в виде раствора для инфузий, – Лазолван амп. 15 мг/2 мл № 10 (57,71 грн.) в дальнейших расчетах для сравнения затрат на лечение ОБ не рассматривался, поскольку его применяют преимущественно в комплексном лечении хронических обструктивных заболеваний легких.
С целью расчета стоимости курса лечения ОБ вначале была рассчитана стоимость одной таблетки (одного миллилитра) в упаковке препарата, а затем стоимость одного дня лечения. Для расчета стоимости одной таблетки (одного миллилитра) препарата средневзвешенную цену за упаковку препарата делили на общее количество таблеток (на объем в миллилитрах) в упаковке. Затем рассчитанную стоимость одной таблетки (одного миллилитра) препарата умножали на необходимое количество препарата (таблеток, миллилитров) в сутки для получения суточной дозы амброксола 90 мг. Для расчета стоимости курса терапии ОБ препаратами группы амброксола стоимость одного дня лечения умножали на 7 дней.
В результате проведенных расчетов установлено, что стоимость 7-дневного курса лечения ОБ муколитическим средством амброксол при выборе менее дорогостоящих препаратов составляет от 3,80 до 22,74 грн., более дорогостоящих – от 19,36 до 56,68 грн., в зависимости от лекарственной формы (см. табл.). Среди менее дорогостоящих препаратов – 3 отечественного и 3 зарубежного производства, а среди более дорогостоящих все относятся к препаратам зарубежного производства. Препарат Амбробене р-р д/перор. прим. и инг. 7,5 мг/мл фл. 40 мл по цене за упаковку относится к менее дорогим, а по стоимости курса лечения он в 1,6 раза дороже аналогичного препарата в такой же лекарственной форме той же фирмы-производителя, но выпускающегося во флаконах 100 мл. Поэтому при выборе препарата амброксола в форме раствора экономически выгоднее для потребителя лечиться препаратом более дорогостоящим и с объемом упаковки 100 мл.

Анализ полученных результатов

По результатам фармакоэкономического анализа «минимизация затрат» наименьшую стоимость 7-дневного курса лечения ОБ среди всех лекарственных форм имеют следующие монопрепараты амброксола, выпускающиеся в таблетках: Амброксол (Тернопольская ФФ, 3,80 грн.), Амброксол («Matrix», 3,82 грн.), Амброксол («Лива Хелтхкер», 3,85 грн.) (в таблице выделены голубым цветом).
Сравнение затрат на курс лечения ОБ более и менее дорогостоящими монопрепаратами из группы амброксола показало, что в зависимости от выбора лекарственной формы при использовании менее дорогих препаратов в форме таблеток, капсул, сиропа и раствора потребитель может сэкономить от 14,41 грн. (18,21 – 3,80 грн.) до 33,94 грн. (56,68 – 22,74 грн.).
Следует отметить, что полученные результаты расчета стоимости курса лечения ОБ муколитиком амброксолом не могут считаться окончательными, поскольку цены на препараты охватывают ограниченный временной период (июнь 2008 г.) и через некоторое время ситуация на фармацевтическом рынке может измениться. Поэтому в каждом конкретном случае при расчете стоимости курса лекарственной терапии различных заболеваний для выбора менее затратных препаратов необходимо проводить анализ ассортимента лекарственных препаратов данной фармакологической группы, представленного на отечественном фармацевтическом рынке.

Литература
1. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). – М.: Ньюдиамед, 2000. – 80 с.
2. Доказательная медицина. Ежегодный краткий справочник: Вып. 4 / Пер. с англ. Безменова П.В., Галяутдинова А.Ю. – М.: Медиа Сфера, 2005. – С. 92-95.
3. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Юрьев А.С., Сура М.В. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). – М.: Ньюдиамед, 2004. – 404 с.
4. Дворецкий Л.И. Кашель: дифференциальный диагноз // Consilium medicum. – 2006. – Т. 8, № 3. – С. 8-11.
5. Перечень лекарственных препаратов // «Еженедельник АПТЕКА». – 2008. – № 22 (643). – С. 14-53.
6. Клячкина И.Л. Выбор лекарственных препаратов при продуктивном кашле // Consilium medicum. – 2007. – Т. 9, № 1. – С. 27-31.
7. Макаревич А.Э. Заболевания органов дыхания. – Минск: Высшая школа, 2000. – 363 с.
8. Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Д.Ю. Методология проведения фармакоэкономических исследований // Український медичний часопис. – 2002. – № 5. – С. 59-72.
9. Немченко А.С. Фармацевтическое ценообразование. – Харьков: Радар, 1999. – 290 с.
10. Руденко Н.Н., Томаш О.В. Мукорегуляция в терапевтической практике: что доказано? // Medicus Amicus от 4 апреля 2006 г.
11. Синопальников А.И. Острый бронхит у взрослых // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. – 2005. – № 3. – С. 15-20.
12. Состояние пульмонологической службы Украины в 2006-2007 гг. / Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, официальный сайт: http://www.ifp.kiev.ua.
13. Фармакоэкономика: Учеб. пособие для студентов вузов / Л.В. Яковлева, Н.В. Бездетко, О.А. Герасимова и др.; Под ред. Л.В. Яковлевой. – Харьков: Изд-во НФаУ: Золотые страницы, 2007. – 176 с.
14. Хаим Измаил, Гунди Виллер, Хуберт Штайндль. Когортное исследование препарата Бронхипрет® в сравнении с синтетическими муколитическими средствами // Здоровье Украины. – 2004. – № 86. – С. 34-35.
15. Чучалин А.Г. Заболевания органов дыхания. – М.: Литтерра, 2004. – 320 с.
16. Чучалин А.Г., Княжевская Н.П., Кравченко Н.Ю. Место муколитического препарата Лазолван (амброксол) в клинической практике // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13, № 26. –  С. 1736-1739.
17. Bianchi et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions 1990; 31 (3/4): 275-9.
18. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo. Lung 1991; 169: 69-76.
19. Gibbs B.F., Schmutzler W., Vollrath I.B. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm Res 1999; 48 (2): 86-93.
20. Kimya Y., Kucukkomurcu S., Ozan H., Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin Exp Obstet Gynecol 1995; 22: 204-211.
21. Laoag-Fernandez J.B., Fernandez A.M., Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2000; 26: 307-312.
22. Lee C.S., Jang Y.Y., Song J.S. et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol Toxicol 2002; 91 (3): 140-149.
23. Nobata K., Fujimura M., Ishiura Y. et al. Ambroxol for the prevention of acute upper respiratory disease. Clin Exp Med 2006; 6 (2): 79-83.
24. Paganin F., Bouvet O., Chanez P. et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation. Biopharm Drug Dispos 1995; 16: 393-401.
25. Su X., Wang L., Song Y., Bai C. Ambroxol inhibited proinflammatory cytokines, reduced lung inflammation and accelerated recovery from LPS-induced ALI. Intensive Care Med 2004; 30 (1): 133-140.
26. Wiemeyer J.C.M. Influence of ambroxol on broncho-pulmonary levels of antibiotics. Arzneim forsch. Drug Res 1981; 31 (1): 974-976.