Протитуберкульозні лікарські засоби у фокусі безпеки при їх медичному застосуванні

Захворюваність на туберкульоз – серйозна медико-біологічна та соціальна проблема, яка останнім часом викликає велике занепокоєння в Україні. Наприкінці 2007 р. кількість хворих, які перебувають під наглядом у протитуберкульозних закладах, становила 515 тис. осіб, у тому числі хворих на активні форми туберкульозу – 99 тис. Станом на 2006 р. смертність від туберкульозу в Україні сягала 22,1 випадку на 100 тис. населення.
У зв’язку із вищезазначеним лікувально-профілактичні заходи, що використовуються у боротьбі зі згаданою хворобою, вимагають своєчасного й активного застосування найбільш ефективних та безпечних лікарських засобів (ЛЗ).
Згідно з рекомендаціями міжнародних медичних організацій та світовим досвідом, найбільш прийнятними серед ЛЗ із погляду ефективності та відносної безпечності є похідні гідразиду ізонікотинової кислоти (ізоніазид, протіонамід, етіонамід), рифаміцини (рифабутин, рифампіцин), хінолони та фторхінолони (ломефлоксацин, моксифлоксацин, офлоксацин), ЛЗ різних груп (аміносаліцилова кислота (АСК), капреоміцин, піразинамід, тіоацетазон, етамбутол, циклосерин) та комбіновані ЛЗ. Слід підкреслити, що найвищу активність щодо мікобактерій туберкульозу мають ізоніазид та рифампіцин. Для комплексного впливу на збудника туберкульозу сьогодні активно використовують комбіновану терапію, яка дозволяє досягати швидкого бактерицидного ефекту за рахунок дії на різні ланцюжки життєвого циклу мікобактерій, а також уповільнює розвиток медикаментозної резистентності збудника.
Раціональна фармакотерапія туберкульозу – це складний і не завжди оптимістичний за своїми наслідками процес. Окрім того, майже всім зазначеним вище ЛЗ притаманні побічні реакції (ПР), розвиток яких прискорюється та посилюється з різних причин і може призводити, за браком пильності, до тяжких наслідків.
При медичному застосуванні протитуберкульозних ЛЗ ПР розвиваються у 10% хворих. До найбільш типових ПР належать:
• для аміноглікозидів – нефротоксичність, ототоксичність;
• для фторхінолонів – ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ), нейротоксичність;
• для рифампіцину – гепатотоксичність;
• для ізоніазиду – нейротоксичність, гепатотоксичність;
• для АСК – ураження ШКТ;
• для піразинаміду – підвищення рівня трансаміназ, гіперурикемія;
• для етамбутолу – ураження органа зору;
• для етіонаміду, протіонаміду – нейротоксичність, ураження ШКТ;
• для циклосерину – нейротоксичність.
Відповідно до даних Центру моніторингу ПР ЛЗ Всесвітньої організації охорони здоров’я (2007), серед монопрепаратів протитуберкульозних ЛЗ за частотою ПР у світі домінують препарати ізоніазиду (29,2%), рифампіцину (26,7%), капреоміцину (17,1%), етамбутолу (10,2%). Менш ніж 10% ПР зареєстровано при призначенні піразинаміду (9,8%), АСК (2,2%), рифабутину (2,1%) та комбінованих ЛЗ.
Ізоніазид призводив до порушень функцій ШКТ і печінки, різних за характером висипів, зміни клітинного складу крові. Зафіксовано понад 100 випадків смерті внаслідок його застосування.
Серед системних порушень, які викликав рифампіцин, переважали патологічні прояви з боку печінки, висипи на шкірі, зміни клітинного складу крові, порушення з боку ШКТ.
Етамбутол викликав зміни з боку шкіри та її похідних, суттєве порушення функції зору. Крім того, зареєстровано близько 90 випадків смерті пацієнтів при медичному застосуванні цього ЛЗ.
Однією з умов раціонального використання протитуберкульозних ЛЗ є врахування факторів ризику.
Ситуації ризику та особливості застосування ЛЗ:
1. Вагітність. Етіонамід і протіонамід протипоказані вагітним жінкам. Призначення аміноглікозидів можливе тільки за життєвими показаннями у зв’язку з нефротоксичним та ототоксичним впливом на плід. Не рекомендується також використання фторхінолонів (відповідно до експериментальних даних щодо їх хондротоксичності). При призначенні ізоніазиду необхідно дотримуватись обережності (існує загроза затримки психомоторного розвитку, виникнення мієломенінгоцеле і гіпоспадії, геморагій [унаслідок гіповітамінозу К]). Рифампіцин не рекомендовано призначати через його тератогенний ефект, виявлений в експериментальних тварин. Безпечність застосування під час вагітності рифабутину, циклосерину, АСК, тіоацетазону, капреоміцину не доведено.
2. Годування грудьми. Рифампіцин, який проникає у грудне молоко, протипоказаний немовлятам. Застосування фторхінолонів варто суттєво обмежити у зв’язку з експериментальними даними про розвиток артропатій у статевонезрілих тварин. Не слід призначати циклосерин, АСК, тіоацетазон, капреоміцин, рифабутин через відсутність адекватних даних щодо їх безпечності. Ізоніазид потрібно застосовувати з обережністю (концентрації цього ЛЗ у молоці матері-годувальниці аналогічні таким у плазмі крові). Існують також відомості про розвиток унаслідок його прийому гепатиту та периферичних невритів у дітей. Дані щодо проникнення в грудне молоко етіонаміду, протіонаміду та етамбутолу відсутні. Піразинамід проникає у грудне молоко в невеликих кількостях (відносно безпечний).
3. Дитячий вік. На підставі експериментальних даних дітям протипоказані фторхінолони. У новонароджених можливе збільшення періоду напіввиведення ізоніазиду у зв’язку з незрілістю ферментів печінки. Рифампіцин призначають новонародженим і недоношеним тільки за життєвими показаннями. Через відсутність адекватних даних про безпечність капреоміцину його призначення дітям не рекомендується. Етамбутол не рекомендовано дітям до 2-3 років унаслідок неможливості адекватного контролю функції зору. Даних про небезпечність застосування рифабутину, етіонаміду, протіонаміду в дітей віком до 14 років не виявлено. Слід дотримуватись обережності при призначенні аміноглікозидів недоношеним і новонародженим, оскільки при їх використанні у високих дозах описані ступор, млявість, кома, виражене пригнічення дихання. Необхідно виявляти особливу пильність при застосуванні циклосерину через його високу токсичність для дитячого організму.
4. Літній вік. Рифаміцини слід призначати з обережністю у зв’язку з можливими віковими змінами функції печінки. Людям літнього віку потрібно знижувати дози етамбутолу, капреоміцину, циклосерину і фторхінолонів. При застосуванні фторхінолонів у цієї вікової категорії хворих зростає ризик розривів зв’язок і сухожилків. У разі використання аміноглікозидів необхідно контролювати функцію органа слуху (його порушення в осіб літнього віку можливе навіть при вихідній нормальній функції), а також нирок.
5. Порушення функції нирок. При нирковій недостатності слід уникати застосування ЛЗ, для яких характерна нефротоксична дія (стрептоміцин, канаміцин, амікацин, реоміцин та інші ЛЗ групи аміноглікозидів). У пацієнтів із нирковою недостатністю значно збільшується період напіввиведення антибіотиків цієї групи, тому їхні дози необхідно розраховувати на основі визначення кліренсу креатиніну. При нирковій недостатності може знадобитися також корекція доз фторхінолонів, етамбутолу, капреоміцину. Ризик токсичності ізоніазиду підвищується при кліренсі креатиніну менше 10 мл/хв. При тяжких захворюваннях нирок протипоказані піразинамід, АСК.
6. Порушення функції печінки. При тяжких порушеннях функції печінки збільшується ризик гепатотоксичності ізоніазиду, також протипоказано використання піразинаміду, похідних гідразиду ізонікотинової кислоти, рифаміцинів, тіоацетазону, АСК.

На українському фармацевтичному ринку протитуберкульозні ЛЗ представляють 20 компаній – 12 закордонних (60%) та 8 вітчизняних. За багато років медичного застосування ці ЛЗ зарекомендували себе як високоефективні та достатньо безпечні, але притаманні їм очікувані ПР потребують постійного контролю з боку лікарів.
Станом на 24.01.2008 р. в Україні зареєстровано 533 випадки ПР при медичному застосуванні протитуберкульозних ЛЗ, інформація про які надходила з усіх регіонів. Серед отриманих повідомлень домінують дані про ПР, які виникали при призначенні піразинаміду (монопрепарат – 33,1% та комбінована форма – 0,18%), рифампіцину (монопрепарат – 24,9% та комбінована форма – 0,75%). Також ПР спостерігалися при призначенні ізоніазиду (монопрепарат – 13,5% та комбінована форма – 0,75%), протіонаміду (6,5%), етамбутолу (5,8%), етіонаміду (2,6%). У 73,5% випадків це були ЛЗ вітчизняного виробництва. Серед хворих, у яких було зареєстровано ПР, переважали чоловіки (60,3%; у віці від 31 до 60 років – 71,3%). Кількість жінок становила 39,7% (за частотою ПР домінували особи віком від 19 до 45 років [59,3%]), дітей – 5,1%. За типом зареєстровані ПР належали до несерйозних, передбачених в інструкції про медичне застосування (90,2%), серйозних передбачених (9,3%), серйозних непередбачених (не зазначених в інструкції про медичне застосування) (0,37%). За системними ураженнями превалювали алергічні реакції (46,7%), зокрема зміни шкіри та її похідних (70,6%), загальна алергічна реакція (24,4%), лихоманка і гіпертермічний синдром (5,6%), набряк Квінке (0,2%), анафілактичний шок (0,12%), анафілактична реакція (0,04%) та ін. Також спостерігалися порушення функції ШКТ (30,39%), центральної та периферичної нервової системи (8,8%), печінки й жовчовивідних шляхів (5,06%), загальні серцево-судинні розлади (2,4%). Слід підкреслити, що алергологічний анамнез був обтяжений лише у 5,8% хворих. У 98,68% пацієнтів ПР минули без наслідків, у 0,11% – з наслідками, в 1 випадку (0,02%) зафіксовано смерть хворого.
Як свідчить проведений нами аналіз, відміна вказаних ЛЗ була необхідною у 192 випадках (35,3%), відміна і застосування додаткової фармакотерапії – у 196 (37,1%), відміна основного та супутніх ЛЗ – у 4 (0,7%), відміна основного, супутніх ЛЗ та додаткова фармакотерапія – у 13 (2,4%), зниження дози та додаткова фармакотерапія – у 64 (11,7%), зниження дози – у 66 (12,1%); без корекції залишалися 8 хворих (1,5%).
Слід звернути увагу, що в результаті наведених вище заходів відміна препарату у 35,3% пацієнтів позбавляла хворого на деякий час специфічного лікування основної недуги. Додаткова терапія у 48,8% пацієнтів вимагала збільшення витрат. Зниження дози та відсутність корекції дозового режиму у 13,6% хворих не впливали на перебіг ПР.
Таким чином, наведені дані свідчать про значний відсоток медико-біологічних наслідків ПР при застосуванні протитуберкульозних ЛЗ, що призводить до збільшення витрат на лікування або заходи щодо усунення ПР. Останнє потрібно враховувати (фармакоекономічний підхід) при створенні стандартів лікування, впровадженні заходів щодо регулювання фармацевтичного ринку.
Згідно з отриманими даними, серед вітчизняних протитуберкульозних ЛЗ за частотою зареєстрованих ПР домінували препарати виробництва ВАТ «Дарниця» та ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод», а серед закордонних – Marion Biotech Pvt. Ltd. (Індія) та Lupin Lab. Ltd. (Індія). Зазначимо, що кількість ПР при застосуванні препаратів указаних закордонних виробників у 8-10 разів менша порівняно з вітчизняними. Однак це слід уважати не показником якості препаратів, а наслідком меншої частоти їх медичного призначення.
Разом із тим, зважаючи на складну епідеміологічну ситуацію в країні щодо захворюваності на туберкульоз, ще раз варто наголосити: контроль за ПР, що розвиваються при хіміотерапії цієї хвороби, у зв’язку з особливостями характерних для протитуберкульозних ЛЗ системних або інших несприятливих проявів потребує особливої уваги. Тому вважаємо за доцільне залучати до активних лікувально-профілактичних заходів не лише фтизіатрів, але й терапевтів, педіатрів, акушерів-гінекологів та представників інших медичних спеціальностей, а також працівників аптечної мережі та виробників ліків.