Рекомендации EULAR по использованию системных глюкокортикоидов при ревматических заболеваниях

С 1948 г. глюкокортикоиды (ГК) широко используются в медицине. И хотя вскоре после внедрения в практику ГК стали ассоциироваться с развитием побочных реакций (ПР), они продолжают оставаться наиболее часто назначаемыми противовоспалительными и иммуносупрессивными лекарственными средствами (ЛС) при ревматических заболеваниях (РЗ). Результаты недавно проведенных исследований показали болезньмодифицирующий потенциал низких доз ГК у больных ревматоидным артритом (РА), что возобновило дискуссию о соотношении риск/польза при таком лечении. Ввиду того что данные литературы относительно соотношения риск/польза при применении ГК противоречивы, а неправильный прием ГК может повышать риск развития ПР, разработка четких рекомендаций по использованию ГК представляется особенно актуальной. 
По инициативе EULAR¹ -ESCISIT² была создана рабочая группа, включившая 20 экспертов по использованию ГК из 11 стран Европы, США и Канады: 15 ревматологов, 1 интерниста, 1 ревматолога-эпидемиолога, 1 медицинского работника, 1 пациента и 1 научного сотрудника. Для достижения консенсуса относительно 10 рекомендаций, касающихся вопросов риск/польза при применении ГК, был использован метод Делфи. В дальнейшем проводили поиск и критическую оценку данных исследований с целью подтверждения этих 10 рекомендаций. Систематический поиск литературы выполнялся по базам данных PubMed, EMBASE, CINAHL и Кокрановской библиотеки. Достоверность рекомендаций основывалась на данных исследований и клинических экспертиз, а также предпочтениях пациента в лечении. Уровни доказательности приведены в таблице 1. 
В результате поиска литературы по вышеуказанным базам данных была получена информация о разных типах ПР и их частоте при применении ГК (рис. 1, табл. 2). После обсуждения этих результатов данные обрабатывали по методу Делфи. Из 153 предложенных рекомендаций (частично совпадающих) после 2 анонимных опросов по методу Делфи было отобрано 10 конечных рекомендаций (табл. 3). Поиск данных, обосновывающих рекомендации, выявил 5089 потенциально подходящих исследований, из которых было отобрано 165 для предоставления доказательств в пользу рекомендаций (табл. 4).

Рекомендация 1
Перед началом терапии пациента следует проконсультировать о возможных ПР ГК, а также предоставить информацию касательно лечения этими ЛС. Если применять ГК планируется в течение более длительного периода, каждый пациент должен получить «Карточку о лечении ГК», в которую будут внесены дата начала лечения, начальная доза, схема снижения дозы в последующем и режим поддерживающей терапии.
Уровень доказательности: IV.
Обоснованность рекомендаций (95% доверительный интервал [ДИ]):
• в целом – 91 (86-96);
• консультация перед лечением – 92 (85-100);
• информация о лечении – 88 (80-96);
• «Карточка о лечении ГК» – 78 (67-89).
Характер частоты развития ПР при проведении терапии ГК следует определять согласно соответствующему руководству ВОЗ: очень частые ПР ( > 1/10 пациентов); частые ( > 1/100); нечастые ( > 1/1000); редкие ( > 1/10 000); очень редкие ( < 1/100 000). 
Подробное обсуждение с пациентом частых и очень частых ПР является неотъемлемой частью лечения любого заболевания. Поскольку врач и пациент могут по-разному воспринимать ПР, они должны вместе обсудить этот вопрос (уровень доказательности IV). В популяционном когортном исследовании у 68% больных, получавших ГК, возникла необходимость повторного обсуждения с лечащим врачом потенциальных ПР при применении ГК. Очевидно, это связано с восприятием больным тяжести вызванных ПР, которое может различаться среди пациентов. 
По причине отсутствия данных невозможно оценить, оказывает ли обсуждение возможных ПР ГК перед началом терапии положительный эффект на результат лечения (например, путем улучшения комплайенса). Известно, однако, что общее просвещение пациента, включая обсуждение потенциальных ПР, при применении других ЛС оказывало благотворное влияние на результаты терапии. Вместе с тем в контролируемом клиническом исследовании было показано, что информирование пациентов о ПР β-адреноблокаторов приводит к развитию у них тревожности. Поэтому при информировании больного врач должен учитывать индивидуальные психологические характеристики.
Форма просвещения пациента не исследовалась при применении длительной терапии ГК, поэтому, например, рекомендация касательно использования брошюр, содержащих специальную информацию, основывается только на мнении экспертов. Об эффективности введения «Карточек о лечении ГК» также нет данных, однако установлено, что их использование при назначении терапии метотрексатом способствовало углублению знаний пациентов о безопасности и токсичности этого ЛС.

Рекомендация 2
Начальная доза, схема снижения дозы и дозировка при длительной терапии зависят от вида РЗ, его активности, факторов риска и индивидуального ответа пациента на лечение. Время приема ЛС может быть важным ввиду циркадного ритма как заболевания, так и природной выработки ГК. 
Уровни доказательности: I-III.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ):
• в целом – 83 (70-97);
• режим дозирования – 92 (83-100);
• время приема – 74 (59-89).
Режим дозирования оценивали в одном ретроспективном и трех проспективных исследованиях, в которые были включены пациенты с ревматической полимиалгией и гигантоклеточным артериитом, получавшие короткий или средний курс лечения ГК. У больных, принимавших меньшие начальные дозы, наблюдались более низкая частота рецидивов заболевания и меньшее количество случаев развития ПР. Кроме того, такие пациенты нуждались в более низких поддерживающих дозах (уровень доказательности III). При раннем РА (длительность заболевания менее 2 лет) использование ГК в низких дозах обусловлено не только отсутствием серьезной симптоматики, но и продолжительным защитным действием ГК на суставы, поскольку эти ЛС могут рассматриваться как базисные противоревматические препараты, модифицирующие течение заболевания (уровень доказательности IA). С целью получения такого защитного эффекта при РА использовались разные схемы дозирования ГК, обычно в комбинации с другими базисными противоревматическими препаратами. Применение различных схем может обусловливать разные результаты лечения, однако данные относительно этого отсутствуют.
Связь между режимом дозирования и факторами риска, такими как СД, АГ и остеопороз, может быть показана только косвенно (уровни доказательности IIВ-III). Неизвестно, отличается ли индивидуальный ответ на идентичные дозы ГК среди различных больных, поскольку не проводилось исследований по изучению взаимосвязи между дозировкой и восприимчивостью пациентов к лечению (уровень доказательности IV).
Время приема ГК может влиять на эффективность терапии, поскольку признаки и симптомы РА (например, утренняя скованность), а также концентрация некоторых провоспалительных цитокинов в сыворотке крови зависят от циркадного ритма и характеризуются значительной выраженностью в начале дня. Применение ГК в ранние утренние часы (уровень доказательности IB) или использование таблеток преднизона с модифицированным высвобождением, которые обеспечивают высвобождение ГК рано утром, приводило к более выраженному купированию симптомов по сравнению с традиционным приемом этих ЛС.

Рекомендация 3
При рассмотрении целесообразности назначения ГК нужно оценить наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска развития ПР, а также необходимость применения терапевтических вмешательств с целью их устранения. К факторам риска относятся наличие АГ, СД, пептической язвы, недавних переломов, катаракты или глаукомы, хронических инфекций, дислипидемии, а также прием НПВС. 
Уровень доказательности: IV.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 92 (87-96).
Несмотря на то что вышеупомянутые факторы развития ПР ГК хорошо известны, а попытка их избежания путем оценки и лечения коморбидных состояний в начале терапии ГК является обоснованной, отсутствуют доказательства эффективности такого подхода (уровень доказательности IV).

Рекомендация 4
При длительной терапии дозы ГК должны оставаться минимальными, а в случае ремиссии или низкой активности заболевания стоит попробовать уменьшить дозу. Необходимость приема ГК следует оценивать регулярно.
Уровень доказательности: IV.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 81 (68-94).
Данная рекомендация основана только на мнении экспертов, хотя ее целесообразность очевидна, поскольку развитие ГК-опосредованных ПР, в частности остеопороза (см. рекомендации 5 и 6), зависит от дозы ЛС и продолжительности лечения. 

Рекомендация 5
В зависимости от индивидуального риска пациента, дозы и длительности приема ГК во время лечения следует проводить мониторирование показателей массы тела, артериального давления, глазного давления, концентрации липидов и глюкозы в крови и/или моче, наличия периферических отеков, сердечной недостаточности.
Уровень доказательности: IV.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 89 (81-97).
Отсутствуют данные исследований, которые могли бы подтвердить приведенную рекомендацию (уровень доказательности IV). Поскольку риск развития ПР во время лечения ГК зависит от дозы и продолжительности терапии, мониторинг следует выполнять с учетом обоих факторов. Кроме того, мониторинг ПР особенно показан в таких случаях: если ПР можно предотвратить или устранить с помощью лечения; ПР частая или тяжелая; стоимость мониторирования низкая и его можно проводить в повседневной клинической практике. Необходимо оценивать также ПР, которые не подлежат модификации, поскольку они могут представляться важными с точки зрения пациента или быть суррогатным маркером других ПР (например, отображающих восприимчивость больного к ГК). В таблице 5 представлена теоретически разработанная схема, показывающая элементы дискуссии по мониторингу вышеуказанных ПР. Данные являются результатом консенсуса авторов после обсуждения всех имевшихся предложений.

Рекомендация 6
При начальной терапии преднизоном в дозе свыше 7,5 мг ежедневно и при продолжительности лечения преднизоном более 3 мес необходимо назначать добавки, содержащие кальций и витамин D. Антирезорбтивная терапия бисфосфонатами с целью профилактики ГК-индуцированного остеопороза должна основываться на оценке факторов риска, в том числе данных исследования МПКТ. 
Уровень доказательности: I.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ):
• в целом – 95 (89-100);
• кальций и витамин D – 95 (91-99);
• бисфосфонаты – 96 (92-99).
Доказано, что применение добавок, содержащих кальций и витамин D, снижает ГК-индуцированный риск потери костной массы и переломов (уровень доказательности IA). Однако такие добавки не предотвращают в полной мере вызванный ГК остеопороз, в отличие от бисфосфонатов, которые являются предпочтительными в этом отношении (уровень доказательности IA). Лечение бисфосфонатами можно назначать, основываясь на таких факторах риска, как сниженный показатель МПКТ, женский пол, старший возраст, постменопауза, низкий индекс массы тела (уровень доказательности IIB). Как доза ГК, так и показатель МПКТ являются предикторами переломов, однако при одинаковом уровне МПКТ пациентки в постменопаузе, принимающие ГК, более склонны к получению переломов по сравнению с больными в постменопаузе, у которых такая терапия не проводилась (уровень доказательности IB). Американская коллегия по ревматологии (American College of Rheumatology – ACR) опубликовала четкие рекомендации по лечению ГК-индуцированного остеопороза. Для определения необходимости назначения бисфосфонатов было предложено несколько алгоритмов, базирующихся на таких данных: доза ГК, наличие переломов в прошлом, возраст, пол, менопауза, данные исследования МПКТ (пример – на рис. 2).

Рекомендация 7
Пациентам, принимающим ГК и НПВС, следует назначать соответствующие гастропротекторные ЛС, такие как ингибиторы протонной помпы или мизопростол, либо использовать альтернативное лечение селективным ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ)-2 (коксибом). 
Уровень доказательности: I.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 91 (84-98).
Исследования по изучению эффективности гастропротекторных мер у пациентов, принимающих ГК, не проводились. Однако целесообразность данной рекомендации основана на факте, что частота случаев проявлений гастроинтестинальной токсичности повышается при использовании монотерапии ГК (см. рекомендацию 3). Кроме того, показан гастропротекторный эффект нескольких схем лечения у лиц, принимавших традиционные НПВС, хотя у пациентов, получавших ГК, такой анализ не проводился. Ингибиторы протонной помпы и мизопростол снижают риск возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих традиционные НПВС (уровень доказательности IB). Также продемонстрировано, что ингибиторы ЦОГ-2 реже приводят к симптомам гастроинтестинальной токсичности по сравнению с традиционными НПВС у больных РА (уровень IB). В то же время прием традиционных НПВС в комбинации с ингибиторами протонной помпы не так часто провоцирует развитие диспепсии по сравнению с ингибиторами ЦОГ-2 (уровень доказательности IA). При рассмотрении необходимости назначения ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВС следует также учитывать наличие факторов сердечно-сосудистого риска. 

Рекомендация 8
Всем пациентам, получавшим терапию ГК более 1 мес, при наличии показаний к хирургическому вмешательству необходимо проводить адекватную заместительную терапию ГК, с тем чтобы компенсировать возможную недостаточность надпочечников.
Уровень доказательности: IV.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 91 (84-99).
Недостаточность надпочечников вследствие стресса, спровоцированного хирургической операцией, была описана еще в 50-х годах прошлого столетия. Пациенты с РА и ревматической полимиалгией имеют относительную недостаточность надпочечников вследствие основного заболевания, однако при хирургических операциях риск ее развития возрастает. Частота проявления и продолжительность ГК-индуцированной недостаточности надпочечников зависят от вида используемого препарата, дозы, длительности терапии, а также индивидуальной восприимчивости к ГК. Лечение продолжительностью менее 3 мес или со схемой приема через день не исключает риска подавления активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, и этот риск является дозозависимым.
Заместительная терапия ГК показана в случае проведения хирургических процедур у пациентов, имеющих риск недостаточности надпочечников (уровень доказательности IV). При вмешательствах, физический стресс от которых оценивается средней степенью тяжести, рекомендуется разовая доза 100 мг гидрокортизона внутривенно, а при более серьезных операциях – 100 мг гидрокортизона внутривенно перед анестезией и 4 раза каждые 8 ч – после нее. По окончании такой терапии доза может быть уменьшена до 50 мг в день. Существуют также и другие схемы заместительной терапии ГК. 

Рекомендация 9
Прием ГК во время беременности не несет дополнительного риска для матери и ребенка.
Уровни доказательности:
мать – IV;
ребенок – I-III.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 87 (78-96).
При использовании ГК во время беременности нужно учитывать безопасность их применения как у матери, так и у ребенка. Считается, что спектр ПР, ассоциированных с приемом ГК, не различается у беременных и небеременных женщин (уровень доказательности IV). Однако поскольку во время беременности или лактации риск ПР, ассоциированных с беременностью, возрастает и сходные по проявлению ПР наблюдаются при приеме ГК (например, остеопороз, СД, АГ), риск их развития может быть повышен у беременных женщин. Впрочем, данные, подтверждающие это утверждение, отсутствуют. 
С позиций безопасности для плода и новорожденного возможно применение дексаметазона для стимуляции созревания легких у плода. Данное ЛС почти не метаболизируется в плаценте, и в организм плода возможно попадание достаточных доз препарата. Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон попадают в кровоток плода в меньшей концентрации (10% от дозы, которую приняла мать), поэтому эти ЛС предпочтительны для лечения заболеваний у матери. Прием ГК перед беременностью и во время нее, по-видимому, не оказывает негативного влияния на развитие плода. Использование ГК в высоких дозах у людей приводит к низкой массе тела при рождении, а у экспериментальных животных – к развитию расщелины неба. Однако отсутствуют данные о том, что при применении у людей преднизон или метилпреднизолон оказывают тератогенный эффект (категория риска B по классификации Управления по контролю за пищевыми продуктами и ЛС США) (уровень доказательности III). У новорожденных, которые были подвержены влиянию ГК во время внутриутробного развития, частота возникновения инфекционных заболеваний не повышена (уровень доказательности IB).
ГК поступают в материнское молоко в минимальных дозах; кормление грудью на фоне применения низких доз ГК считается безопасным. Влияние ГК на организм ребенка может быть уменьшено путем избегания кормления в течение первых 4 ч после приема ГК, так как в это время наблюдается баланс между концентрацией преднизолона в молоке и сыворотке крови матери. 

Рекомендация 10
У детей, принимающих ГК, следует регулярно оценивать линейный рост, а в случае его задержки – назначать заместительную терапию соматотропином. 
Уровень доказательности: I.
Обоснованность рекомендаций (95% ДИ): 93 (85-100).
Прием ГК может привести к задержке роста у детей (уровень доказательности IB). Патогенез этого явления многогранен. С целью предотвращения задержки роста, индуцированной ГК, может быть использована заместительная терапия соматотропином. Увеличение линейного роста вследствие его приема продемонстрировано в исследованиях, участниками которых были дети с ювенильным идиопатическим артритом (уровни доказательности I-III) и медленно растущие дети, получающие ГК (уровень доказательности II). Суточная доза ГК, использовавшаяся в этих исследованиях, колебалась между 0,2 и 0,5 мг/кг эквивалента преднизолона, а длительность терапии соматотропином составляла 2-4 года.
При рассмотрении целесообразности назначения терапии соматотропином показано направление к педиатру (уровень доказательности IV), а также дополнительные исследования, которые могут подтвердить недостаточность данного гормона. Рутинное использование заместительной терапии соматотропином у пациентов, получающих ГК, ограничено следующими факторами: лечение предусматривает ежедневные инъекции (подкожные и внутримышечные); влияние на рост относительно небольшое; такая терапия очень дорогостоящая. 

Таким образом, целью данного руководства является способствование более безопасному применению глюкокортикоидов в повседневной клинической практике. Представленные рекомендации основываются как на данных исследований, так и на мнении экспертов и изложены в четком формате доказательности.
Следует отметить, что рекомендации имеют некоторые ограничения. Во-первых, поскольку глюкокортикоиды используются достаточно широко, в процессе поиска часто можно обнаружить огромное количество исследований. Во избежание этого использовался поиск с более специфическими критериями, в результате которого важные исследования могли быть упущены. Во-вторых, определение косвенных доказательств при отсутствии прямых имеет некоторую степень субъективности. В-третьих, в литературе доказательные данные в основном сфокусированы на терапевтической эффективности глюкокортикоидов, а сведения относительно побочных реакций во многих случаях выявляются в исследованиях, которые не являются рандомизированными и контролированными. 
Анализ литературы показал, что в исследованиях по использованию глюкокортикоидов в большинстве случаев отсутствуют данные по применению системных препаратов указанной группы. Кроме того, во многих случаях побочные реакции описаны недостаточно, не говоря уже об их классификации. Все это затрудняет поиск доказательств для подтверждения большинства рекомендаций. Эксперты советуют при проведении исследований в будущем выполнять мониторинг таких побочных реакций, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, остеопороз, язва желудка, катаракта, глаукома, инфекции, дислипидемия. Главные задачи будущих исследований по применению глюкокортикоидов, сформулированные в результате двух дополнительных опросов по методу Делфи, приведены в таблице 6.

¹EULAR – European League Against Rheumatism (Европейская лига по борьбе с ревматизмом).
²ESCISIT – European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (Европейский постоянный комитет по проведению международных клинических исследований, включая терапию).

Статья подготовлена редакцией журнала по материалам «EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases» (J.N. Hoes, J.W.G. Jacobs, M. Boers et al.). Оригинальный текст документа опубликован в журнале EULAR «Annals of the Rheumatic Diseases» (2007; 66: 1560-1567)