Сообщения Центра ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств (2007, выпуск № 5)

Люмиракоксиб
Риск тяжелой гепатотоксичности
Люмиракоксиб (Прексиж) – селективное к циклооксигеназе-2 нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), используемое для устранения болевых симптомов остеоартрита коленного и тазобедренного суставов в дозе 100 мг 1 раз в день. Препарат одобрен более чем в 50 странах мира и был впервые применен в Бразилии в 2005 г. Настороженность появилась после редких сообщений о тяжелых реакциях со стороны печени, в большинстве своем связанных с применением суточной дозы, превышающей установленную для лечения остеоартрита. 
Австралия [1]. В августе 2007 г. Управление по медицинским товарам (TGA) Австралии отменило регистрацию люмиракоксиба в связи с получением сообщений о тяжелых печеночных побочных реакциях, возникших при использовании данного лекарственного средства. TGA призывает пациентов немедленно прекратить прием люмиракоксиба и обсудить альтернативные схемы терапии со своими лечащими врачами.
Канада [2]. Организация «Здоровье Канады» пересмотрела все данные относительно безопасности и эффективности люмиракоксиба производства компании «Novartis» и пришла к заключению, что риск тяжелой гепатотоксичности невозможно корригировать на протяжении его приема. Поэтому «Здоровье Канады» предложила «Novartis» прекратить продажу люмиракоксиба на территории Канады. 
Новая Зеландия [3]. Регуляторный орган отозвал сертификат люмиракоксиба в таблетках по 200 и 400 мг для использования в острых случаях, однако оставил лицензии для твердой формы препарата по 100 мг (при однократном приеме в сутки) для лечения остеоартрита. 
Турция [3]. Предполагается провести дальнейший пересмотр лицензии на люмиракоксиб в таблетках по 100 мг. 
Великобритания [3]. Настороженность возросла после сообщений о признаках гепатотоксичности. Врачам было адресовано предостережение относительно особенностей приема данного препарата. В частности, рекомендовано назначать люмиракоксиб не более чем 1 раз в сутки по 100 мг и использовать его в течение очень короткого периода, для контроля болевых симптомов. 
1. Media Statement. Therapeutics Goods Administration, 11 August 2007 (www.tga.gov.au) 
2. «Dear Health-care Professional» letter from Novartis Pharmaceuticals Canada Inc., 3 October 2007 (www.hc-sc.gc.ca) 
3. Lumiracoxib and liver adverse reactions: MHRA, updated 24 October 2007 (www.mhra.gov.uk)

Нелфинавир
.Руководство по применению с учетом наличия примеси в препарате (Северная Америка); возобновление лицензий (Европа)
Канада [1] Компания «Pfizer» совместно с организацией «Здоровье Канады» проинформировала медиков о присутствии низких концентраций этилметансульфоната (ЭМС) в нелфинавире (Вирацепте), а также представила руководство по использованию данного препарата у пациентов, включая беременных и детей. Нелфинавир был отозван с европейского рынка компанией «Roche Limited» в июне 2007 г. в связи с определением высоких уровней ЭМС в некоторых пробах препарата. В препарате, распространяемом на территории Канады (где источник производства иной, чем в Европе), уровень данной примеси более чем в 200 раз ниже, чем таковой в европейских странах. 
Предполагается, что ЭМС является мощным канцерогеном у человека. В эксперименте на животных установлено, что ЭМС тератогенен, мутагенен и карциногенен. Однако данные по изучению препарата на людях отсутствуют. «Pfizer» рекомендует врачам самостоятельно оценивать риск и пользу от назначения нелфинавира взрослым ВИЧ-инфицированным пациентам. 
США [2]. Компания «Pfizer» выпустила письмо под названием «Дорогой медик» касательно наличия ЭМС в нелфинавире (Вирацепте) – таблетках по 250 и 625 мг, а также порошке для приготовления пероральной суспензии. 
Европа [3]. Сертификация нелфинавира предполагалась 6 августа 2007 г., когда происходил процесс производства нескольких партий активной субстанции препарата, в которых присутствовал ЭМС. Комитет по медицинским продуктам для использования у человека (CHMP) при Европейском агентстве по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) последовательно изучил корригирующие и предупреждающие мероприятия, осуществленные компанией «Roche» – производителем нелфинавира в Европе. CHMP убедился в том, что причина контаминации устранена, а дальнейшее производство нелфинавира будет соответствовать необходимым стандартам качества. CHMP также планирует расширить область сертификации нелфинавира в странах Европы. В свою очередь, представители компании «Roche» отмечают, что время повторного ознакомления с препаратом будет варьировать в разных европейских странах и что пройдет несколько месяцев, прежде чем он станет в полной мере доступен лечащим врачам и пациентам.
1. «Dear Health-care Professional» letter from Pfizer Canada Inc., 10 September 2007 (www.hc-sc.gc.ca) 
2. «Dear Health-care Professional» letter from Pfizer Inc., 10 September 2007 (www.fda.gov) 
3. Press Release. EMEA, 20 September 2007 (www.emea.europa.eu)

Комментарии Государственного фармакологического центра МЗ Украины к сообщениям Центра ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств за период 2006-2007 гг.

Иматиниб
Информация о препарате пересмотрена из-за кардиальных эффектов
США. Компания «Novartis» (США) выпустила письмо для специалистов-медиков о случаях тяжелой застойной сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка у лиц, принимавших иматиниб (Гливек). Компания обращает внимание на то, что у большинства из этих пациентов имелись сопутствующие болезни (артериальная гипертензия, заболевание коронарных артерий и сахарный диабет). В связи с вышеизложенным «Novartis» рекомендует выполнять тщательный мониторинг у пациентов, которые принимают иматиниб и имеют сердечные заболевания или факторы риска развития сердечной недостаточности в анамнезе, а у больных с симптомами сердечной недостаточности – проводить соответствующее лечение.
1. «Dear Health-care Professional» letter from Novartis Pharmaceuticals Corporation, 19 October 2006 (www.fda.gov)
2. Kerkela R., Grazette L., Yacobi R. et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nature Medicine 2006; 12 (8): 881-882 
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы такие лекарственные средства, действующим веществом которых является иматиниб: 
• Гливек^® производства «Novartis» (Швейцария);
• Иматиб («Cipla», Индия);
• Иматиб (ЗАО «Фармацевтическая фирма «Дарница», Украина);
• Винат 100 («Львівтехнофарм», Украина).
Следует отметить, что в инструкцию по применению препарата Гливек производства «Novartis» (Швейцария) внесена информация о вероятности развития сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка при его медицинском применении. Однако она отсутствует в листках-вкладышах к препаратам иматиниба производства ЗАО «ФФ «Дарница» (Украина), «Львівтехнофарм» (Украина), «Cipla» (Индия). В связи с новой информацией по безопасности иматиниба перечисленным компаниям рекомендуется внести данные о возможных осложнениях со стороны сердечно-сосудистой системы в инструкции по медицинскому применению препаратов их производства. 
За период с 2004 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины не поступала информация о случаях побочных эффектов вследствие приема препаратов, действующим веществом которых является иматиниб.

Бензокаин (местный анестетик)
Риск развития метгемоглобинемии 
Канада. Организация «Здоровье Канады» выпустила предостережение относительно связи между применением местного анестетика бензокаина и развитием потенциально серьезного осложнения со стороны крови – метгемоглобинемии (МГЕ). Все случаи МГЕ, вызванной бензокаином, возникали при использовании его высококонцентрированных растворов в ингаляционной форме (14-20%), которые наносили на слизистые оболочки во время различных медицинских манипуляций. «Здоровье Канады» акцентирует внимание, что дети, лица, у которых в анамнезе были воспаление или повреждение слизистых оболочек, сердечные заболевания, а также пациенты, страдающие от недоедания или имеющие специфические генетические заболевания (например, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), принадлежат к группе повышенного риска. 
Advisories, Warnings & Recalls. Health Canada, 24 November 2006 (www.hc.sc.gc.ca)
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы такие препараты бензокаина, как Бебидент^® производства «STADA Arzneimittel» (Германия) и Дентол (7,5%, 10%) производства «Pharmascience» (Канада), среди которых нет высококонцентрированных растворов (14-20%) в ингаляционной форме.
За период с 1996 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины поступила информация о 4 случаях аллергических реакций со стороны кожи при медицинском применении бензокаина в форме геля.
В инструкциях по медицинскому применению зарегистрированных в Украине препаратов бензокаина содержится информация о возможном развитии МГЕ при их использовании (разделы «Побочное действие» или «Передозировка»).

Агонисты дофамина
Повышение либидо, сексуальной активности, азартности 
Европа. Европейская рабочая группа по фармаконадзору в «Европейском обзоре» пришла к заключению, что такие эффекты, как патологическая азартность и повышенное либидо, включая гиперсексуальность, присущи всем представителям группы агонистов дофамина и их следует включить в краткую характеристику всех препаратов данной группы.
Public Assessment Report – dopamine agonists, 7 November 2006 
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы следующие препараты-агонисты дофамина:
• бромокриптин – Бромкриптин-К^® производства ОАО «Киевский витаминный завод» (Украина); Бромокриптин-Рихтер («Richter Gedeon», Венгрия); Парлодел^® («Novartis», Швейцария); Роналин («Al-Hikma», Иордания);
• каберголин – Достинекс («Pfizer», США);
• леводопа + карбидопа – Наком («Lek», Cловения).
За период с 1996 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины поступило 12 сообщений о возникновении побочных реакций при медицинском применении препаратов бромокриптина, которые проявлялись отеком Квинке, нарушениями со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта, а также изменениями со стороны кожи и ее производных.
В листках-вкладышах вышеупомянутых препаратов не содержится данных о повышении либидо, азартности, сексуальной гиперактивности. 
Новая информация о безопасности агонистов дофамина требует обсуждения с представительствами компаний и производителями зарегистрированных в Украине агонистов дофамина с последующим ее внесением в инструкции по медицинскому применению.

Озельтамивир
Пересмотрена информация по назначению
США, Канада. Данные относительно назначения озельтамивира (Тамифлю) были пересмотрены с учетом полученных сообщений о нейропсихических побочных реакциях, поступивших в период пострегистрационного клинического применения препарата. Владелец разрешения на продажу озельтамивира (Тамифлю) – компания «Roche Laboratories Іnc.» пересмотрела информацию о препарате, исходя из следующего: «Меры предосторожности/нейропсихические явления: В пострегистрационный период поступали сообщения (в основном из Японии) о членовредительстве и делирии (расстройстве сознания) при применении озельтамивира (Тамифлю) больными гриппом. Первоначально в сообщениях упоминались педиатрические пациенты. Относительный вклад лекарственного средства в возникновение этих явлений неизвестен». Обновленная информация содержит данные о том, что больные гриппом, особенно дети, могут подвергаться повышенному риску членовредительства и спутанности сознания в скором времени после приема озельтамивира (Тамифлю), что обусловливает необходимость контроля за поведением детей.
Организация «Здоровье Канады» опубликовала «Обновленную публичную информацию» с учетом вышеуказанных данных, отмеченных в пострегистрационный период, и обратилась к производителю, компании «F. Hoffman-La Roche Ltd.», с просьбой обновить данные о назначении озельтамивира (Тамифлю) в Канаде.
Ранее сообщалось о случаях нейропсихических отклонений, а также попытках суицида среди детей и подростков Японии и европейских стран, которые принимали препараты озельтамивира.
1. «Dear Health-care Professional» letter from Roche Laboratories Inc., 13 November 2006 (www.fda.gov)
2. Information Update. Health Canada, 29 November 2006 (www.hc-sc.gc.ca)
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы такие препараты озельтамивира, как Тамифлю производства «F. Hoffman-La Roche Ltd.» (Швейцария) и Тамигрипп производства «Сipla» (Индия).
За период с 1996 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины не поступало сообщений о возникновении побочных реакций при применении этих препаратов.
Компания «F. Hoffman-La Roche Ltd.» (Швейцария) в инструкцию по медицинскому применению внесла информацию как о нейропсихических побочных реакциях (особенно у детей), так и об аллергических реакциях и осложнениях, возникающих со стороны печени при приеме озельтамивира.
В листке-вкладыше к препарату Тамигрипп производства «Сipla» (Индия) отсутствуют обновленные данные относительно его безопасности.

Неселективные нестероидные противовоспалительные средства
Благоприятное совокупное соотношение риск/польза
Европа. Комитет по медицинским продуктам для использования у человека (CHMP) при Европейском агентстве по оценке лекарственных средств (EMEA) пришел к заключению, что соотношение риск/польза при применении неселективных НПВС остается благоприятным. Этот вывод сделан на основании проведенного обзора новых данных о кардиоваскулярных и тромботических осложнениях, результаты которого были объявлены в сентябре 2006 г. 
Комитет повторил свою предыдущую рекомендацию для врачей и пациентов относительно подходов к назначению НПВС, а именно о целесообразности их применения в минимальных дозах, дающих терапевтический эффект, в течение как можно более короткого периода.
Press Release (EMEA/413136/2006). European Medicines Agency (EMEA), 24 October 2006 (www.emea.europa.eu)
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрировано 489 НПВС.
За период с 1996 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины поступило 1158 сообщений о возникновении побочных реакций при медицинском применении НПВС. В общей структуре реакций осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы составили 3,5%, при этом повышение артериального давления было отмечено в 25% случаев.
С учетом представленной, равно как и ранее опубликованной, информации относительно безопасности использования, всем представителям/производителям НПВС следует в листках-вкладышах указать о вероятности развития кардиоваскулярных осложнений при медицинском применении препаратов данной фармакологической группы, а также сообщить о мерах предосторожности при использовании этой группы лекарственных средств у пациентов с гипертонической болезнью, стенокардией, нарушением мозгового кровообращения, перенесенным инфарктом, инсультом в анамнезе, выраженным атеросклерозом и у лиц старше 70 лет.

Тербинафин
Сообщения о серьезных побочных эффектах, включая синдром Стивенса – Джонсона
Новая Зеландия. Согласно данным статьи, опубликованной в «Prescriber Update», врачам, назначающим лекарственные препараты, следует помнить о том, что такие серьезные побочные реакции, как печеночная недостаточность, синдром Стивенса – Джонсона и агранулоцитоз, могут быть вызваны пероральным приемом тербинафина (Тербинафина, Ламизила, Апо-тербинафина). За последние пять лет в Центр по мониторингу побочных реакций (CARM) поступила информация об осложнениях, связанных с применением тербинафина: в 9 случаях побочные эффекты послужили причиной госпитализации; в 2 других представляли угрозу для жизни пациентов (вследствие нейтропении с язвенным стоматитом и повышением уровня печеночных ферментов, а также агранулоцитоза). Гепатит (2 случая), кожные гнойничковые высыпания (2), эксфолиативный дерматит (3), нейтропения (2) и агранулоцитоз (1) – это лишь некоторые из серьезных побочных реакций, о которых было сообщено. Почти все осложнения развились в течение 2 мес после начала приема тербинафина. В связи с вышеизложенным не рекомендуется назначать тербинафин перорально пациентам с заболеваниями печени в активной и хронической формах. При возникновении симптомов, указывающих на патологические изменения крови или недостаточность функции печени на фоне приема тербинафина, пациенты должны сообщать о них лечащему врачу.
Prescriber Update 2006; 27 (2): 19 (www.medsafe.gov.nz)
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы препараты, действующим веществом которых является тербинафин, под 21 торговым названием в различных лекарственных формах и дозировках.
За период с 1996 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины поступила информация о 7 случаях несерьезных побочных реакций при применении препаратов, действующим веществом которых является тербинафин. Данные реакции проявлялись изменениями со стороны кожи. 
Следует отметить, что в инструкциях к большинству препаратов тербинафина для перорального применения, зарегистрированных в Украине, содержится информация относительно потенциальной гепатотоксичности, тяжелых аллергических реакций и неблагоприятного воздействия на кроветворение. Исключением являются инструкции по медицинскому применению препаратов производства ОАО «Фармак» и ОАО «Лубныфарм», где информация представлена в чрезвычайно сокращенном виде, в том числе в разделе о побочных эффектах. В инструкции к препарату производства «Nobel» не приведены данные о гепатотоксичности, а в листке-вкладыше к препарату производства «Dr. Reddy’s» – о синдроме Стивенса – Джонсона. Указанным производителям (или их представителям) рекомендуется привести инструкцию в соответствие с имеющейся информацией о безопасности тербинафина.

Метадон
Применение с целью обезболивания может привести к летальному исходу
США. В Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США поступили сообщения о смерти и жизнеугрожающих изменениях со стороны органов дыхания и сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих метадон. Эти явления развились у лиц, недавно начавших принимать метадон для обезболивания, и у пациентов, перешедших на терапию метадоном после применения других сильнодействующих наркотических анальгетиков. FDA предостерегает о том, что препарат остается в организме в течение 8-59 ч после приема, что значительно превышает длительность его анальгезирующего эффекта (от 4 до 8 ч). Таким образом, создается ситуация, когда пациенты принимают следующую дозу до того, как препарат элиминируется из организма. Это может привести к токсическому накоплению метадона, что неблагоприятно сказывается на функции органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, иногда становясь причиной жизнеугрожающего состояния в связи с угнетением дыхания и снижением частоты сердечного ритма. Врачам следует придерживаться рекомендованных доз при назначении метадона, а пациенты должны быть уведомлены о возможном развитии осложнений вследствие приема метадона в дозе, превышающей рекомендованную.
Public Health Advisory. U.S. Food and Drug Administration, 27 November 2006 (www.fda.gov)
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы такие лекарственные средства, действующим веществом которых является метадон:
• Метадикт^® производства «Hexal» (Германия);
• Метадоз («Mallinckrodt», США);
• Метадол («Pharmascience», Канада);
• Метадона гидрохлорид («Bufa», Нидерланды);
• Метадона гидрохлорид Молтени («Molteni», Италия).
За период с 2003 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины не поступала информация о возникновении побочных реакций при медицинском применении препаратов, действующим веществом которых является метадон.

Трамадол/варфарин
Сообщения о взаимодействии
Новая Зеландия. В статье, опубликованной в «Prescriber Update», представлены убедительные доказательства взаимодействия между трамадолом и варфарином при их пероральном приеме, приводящего к повышению международного нормализованного отношения (INR) и в некоторых случаях – к кровоизлиянию или кровоподтекам; однако механизм этого взаимодействия еще не определен. Рекомендуется проводить пристальный мониторинг INR в случае необходимости назначения трамадола пациентам, принимающим варфарин, в частности в течение 1-й недели приема трамадола.
В базе данных ВОЗ имеются сообщения относительно развития реакций синдрома отмены в результате использования препаратов трамадола, проявляющихся в виде зависимости, привыкания или повышения толерантности к этому лекарственному средству.
Prescriber Update 2006; 27 (2): 23 (www.medsafe.gov.nz) 
Комментарии
В Украине по состоянию на 01.01.2008 г. зарегистрированы препараты, действующим веществом которых является трамадол, под 24 торговыми названиями в различных лекарственных формах и дозировках.
За период с 1996 г. по 01.01.2008 г. в отдел фармакологического надзора ГФЦ МЗ Украины поступила информация о 53 случаях побочных реакций при медицинском применении препаратов, действующим веществом которых является трамадол. Зафиксированные реакции были ожидаемыми, серьезными или несерьезными и клинически проявлялись нарушениями со стороны пищеварительной и нервной систем, кожи и ее производных, аллергией. В течение указанного периода не сообщалась об изменениях со стороны свертывающей системы крови при применении препаратов трамадола, в том числе одновременно с варфарином. 
С учетом вышеизложенного производителям указанных препаратов (и их представителям), а также врачам, рекомендуется проводить тщательный мониторинг INR и других показателей свертывающей системы крови при одновременном назначении трамадола и варфарина, особенно в течение 1-й недели лечения этими лекарственными средствами. В случае возрастания частоты возникновения побочных эффектов со стороны свертывающей системы крови о выявленных особенностях одновременного использования трамадола и варфарина производителям следует указать в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» инструкции по медицинскому применению.