Фармакоекономічний аналіз різних режимів антихелікобактерної терапії виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки

Виразкова хвороба шлунка (ВХШ) та дванадцятипалої кишки (ВХДПК) на сьогодні залишається одним з найбільш поширених захворювань у клініці внутрішніх хвороб. У структурі патології органів травлення у дітей на частку виразкової хвороби припадає від 1,7 до 16% [3, 18]. Частота цього захворювання серед дорослого населення становить в різних країнах світу від 5 до 15% (в середньому 7-10%) [5]. Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки має хронічний перебіг і часто супроводжується розвитком тяжких ускладнень (кровотечею, перфорацією, пенетрацією та ін.), які призводять до зниження якості життя пацієнтів та є основною причиною їх смертності. Слід відмітити і значні витрати, які супроводжують лікування як самих захворювань, так і їх ускладнень. Так, у Великобританії витрати на лікування виразкової хвороби становлять 1/3 всіх витрат охорони здоров’я на шлунково-кишкові захворювання. В Німеччині тільки на закупівлю антисекреторних препаратів витрачається щороку більше 500 млн євро [10]. Враховуючи вищезазначене, можна стверджувати, що ВХШ та ВХДПК мають важливе медико-соціальне значення.
Хелікобактерна інфекція є однією з провідних причин утворення виразки шлунка та дванадцятипалої кишки [11, 13]. Доведена етіологічна роль Нelicobacter pylori в 95% випадків дуоденальних виразок та в 90% випадків немедикаментозних виразок шлунка [16].
Антихелікобактерну терапію вважають стандартом лікування ВХШ та ВХДПК, асоційованих з Н. pylori, що відображено в міжнародних та національних рекомендаціях для лікування гастроентерологічних хворих [12, 14, 21]. Доведено, що проведення успішної ерадикації H. pylori сприяє активації регенераторного процесу та рубцюванню виразки, зменшує ймовірність розвитку рецидивів та ускладнень, в той час як без проведення відповідної терапії, наприклад, рецидив у більшості пацієнтів спостерігається протягом першого року [6, 16].
Існують чіткі вимоги до антихелікобактерної терапії: добра переносимість, ефективність при тривалості курсу лікування не більше 7-14 діб, економічна доцільність та, найголовніше, забезпечення високого (понад 80%) рівня ерадикації Н. pylori [16]. У зв’язку з вищевикладеним є актуальним зіставлення клінічної ефективності, безпеки антихелікобактерної терапії та витрат на її застосування за допомогою методів фармакоекономічної оцінки.
Мета даного дослідження – порівняльна фармакоекономічна оцінка різних режимів антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК у пацієнтів працездатного віку.
Завдання дослідження включали:

• визначення існуючих режимів антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК у пацієнтів працездатного віку;
• аналіз асортименту препаратів, які використовуються у складі антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК, на фармацевтичному ринку України;
• розрахунок діапазону витрат на курс лікування одного хворого з ВХШ або ВХДПК залежно від обраного режиму антихелікобактерної терапії;
• порівняльний аналіз ефективності витрат на застосування нової та традиційної схем антихелікобактерної терапії ВХДПК.

Сучасні схеми антихелікобактерної терапії виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки

В наш час вибір лікувальної тактики при ВХШ та ВХДПК, асоційованих з Н. pylori, проводиться згідно з рекомендаціями Маастрихтських конференцій [8, 16, 21], на яких розробляються та приймаються угоди щодо сучасних підходів до діагностики та лікування цих захворювань. Підсумковий документ Маастрихтської конференції пропонує планування антихелікобактерної терапії з урахуванням можливості її неефективності. Тому пацієнтам з ВХШ та ВХДПК спочатку призначають терапію першої лінії, а у разі її неефективності – терапію другої лінії [2, 7, 9, 11, 14, 16, 17, 19]. До складу схем антихелікобактерної терапії включають інгібітор протонної помпи (ІПП) в комбінації з антибактеріальними препаратами [9, 11].
Згідно з останніми рекомендаціями «Маастрихт ІІІ» (2005) [7, 20], до антихелікобактерної терапії першої лінії у пацієнтів працездатного віку з Н. pylori-асоційованими виразками відносять потрійну або квадротерапію (табл. 1) [2, 14, 16, 17, 19]. Потрійну терапію (ІПП + кларитроміцин + амоксицилін [або метронідазол]) доцільно призначати в регіонах з низькою резистентністю найбільш розповсюджених штамів H. рylori до кларитроміцину (не більше 10%) та метронідазолу (не більше 40%) [17]. Комбінацію з метронідазолом використовують головним чином у пацієнтів з гіперчутливістю до антибактеріальних препаратів пеніцилінового ряду. Потрійну терапію призначають мінімум на 7 днів [9]. Згідно з ІІІ Маастрихтською угодою, тривалість лікування рекомендують збільшувати до 14 днів [16], що сприяє підвищенню ефективності ерадикації на 12% та знижує ймовірність розвитку вторинної резистентності H. pylori до антибіотиків. В регіонах з низькою резистентністю найбільш поширених штамів H. pylori до метронідазолу та високою – до кларитроміцину, а також при гіперчутливості до амоксициліну або кларитроміцину [17] у якості терапії першої лінії може бути призначена квадротерапія (ІПП + тетрациклін + препарат вісмуту + метронідазол) протягом 10 днів (табл. 1) [20].

За неефективності потрійної терапії (відсутність ерадикації H. pylori через 4-6 тиж після повної відміни антибактеріальних та антисекреторних препаратів) повторювати схему першої лінії не рекомендують, бо є високою ймовірність наявності у пацієнтів штаму, резистентного до кларитроміцину. Тому проводять квадротерапію другої лінії (ІПП + тетрациклін + препарат вісмуту + метронідазол) зазвичай протягом 10 днів (табл. 1) [9]. При цьому включення у схему препаратів вісмуту дає змогу подолати резистентність пілоричного хелікобактера до метронідазолу. Якщо з якоїсь причини зазначену схему антихелікобактерної терапії неможливо призначити, то у якості другої лінії ерадикації використовують схеми потрійної терапії, які містять ІПП, амоксицилін в комбінації з тетрацикліном або фуразолідоном, протягом 7 днів (табл. 1) [17].
В наш час результати багатьох клінічних досліджень вказують на значне збільшення кількості антибіотикорезистентних штамів H. pylori [2, 20], що зумовило розробку та вивчення нових схем терапії першої лінії у регіонах зі значною первинною поширеністю штамів хелікобактеру, резистентних до кларитроміцину та метронідазолу: послідовної терапії та квадротерапії без препаратів вісмуту (табл. 2).

Відмінністю схеми послідовної терапії є не сумісне, а послідовне призначення антибіотиків. Курс лікування поділяється на дві фази, тривалість кожної з них 5 днів. Протягом перших 5 днів пацієнту сумісно з амоксициліном призначають ІПП у стандартній дозі. В другій фазі лікування продовжують приймати ІПП та проводять заміну амоксициліну на кларитроміцин з метронідазолом [2, 14, 20]. За результатами клінічних досліджень, у яких використовували цю схему антихелікобактерної терапії, ерадикацію хелікобактеру було досягнуто у 93,4% пацієнтів з H. рylori-асоційованими захворюваннями, у порівнянні з потрійною терапією першої лінії (76,9%) [22]. Причини такої високої результативності до кінця не вивчені.
Вважають, що прийом амоксициліну знижує ступінь бактеріального обсіменіння слизової оболонки шлунка, підвищуючи тим самим ефективність комбінації кларитроміцину та метронідазолу. Можливо також, що амоксицилін порушує синтез стінки клітини H. pylori, запобігає появі в ній мембранних каналів, через які можливе здійснення активного виділення кларитроміцину з мікробної клітини [12].
Квадротерапія без препаратів вісмуту передбачає сумісний прийом протягом короткого курсу (3-5 днів) наступної комбінації: три антибактеріальних препарати (наприклад, амоксицилін, кларитроміцин, метронідазол) + ІПП у подвійному дозуванні. Припускають, що призначення зазначеного нового режиму першої лінії буде виправданим в регіонах з перехресною резистентністю до антибіотиків (метронідазол, кларитроміцин) [20].
Як послідовна терапія, так і квадротерапія без препаратів вісмуту не увійшли до останніх рекомендацій «Маастрихт ІІІ» (2005), тому на даний час не у всіх регіонах світу проведені контрольовані клінічні дослідження ефективності зазначених схем [20].

Характеристика лікарських препаратів, які входять до складу схем антихелікобактерної терапії

Для проведення антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК, асоційованих з Н. pylori, використовують лікарські препарати різних фармакологічних груп. Перш за все – це препарати прямої антибактеріальної дії: напівсинтетичні амінопеніциліни (амоксицилін), макроліди (кларитроміцин), похідні 5-нітроімідазолу (метронідазол), тетрацикліни (тетрациклін), похідні нітрофурану (фуразолідон). Серед існуючих антибактеріальних препаратів вони проявляють активність стосовно H. pylori. [15]. Найчастіше у схемах антихелікобактерної терапії призначають амоксицилін та кларитроміцин. Необхідно зазначити, що в останні роки спостерігається збільшення кількості штамів H. pylori, стійких до метронідазолу, що обмежує використання препарату у пацієнтів з ВХШ та ВХДПК. Перспективним є використання у зазначених хворих фуразолідону, до якого резистентність бактерій розвивається повільно.
З метою антисекреторного ефекту у складі схем антихелікобактерної терапії рекомендують використання ІПП, які контролюють як базальну, так і індуковану прийомом їжі секрецію шлунка. Така дія повністю припиняє продукцію соляної кислоти шлунком. ІПП блокують не лише механізм продукції соляної кислоти, але і механізм, який регулює її синтез. Дворазовий прийом ІПП дає можливість повністю контролювати кислотоутворювальну функцію шлунка. ІПП накопичуються у кислому середовищі секреторних канальців парієтальних клітин поблизу молекул-мішеней – протонної помпи, зв’язуються з ферментом АТФазою та інгібують його. Для початку секреції кислоти парієтальною клітиною необхідний синтез нових протонних помп, вільних від зв’язку з інгібітором. Півперіод відновлення активності АТФази у людини становить 30-48 годин [16, 19]. ІПП властивий синергізм з антибактеріальними препаратами, тому активність багатьох антибіотиків знижується при кислих значеннях рН, а при зменшенні об’єму секрету підвищується концентрація антибактеріальних препаратів у шлунковому соку [16].
Патогенетично обґрунтованим є використання для антихелікобактерної терапії препаратів вісмуту, які проявляють цитопротекторні та антибактеріальні властивості. За рахунок високої спорідненості препаратів вісмуту до молекул білка, вони утворюють захисну плівку в зоні некротизованої тканини, сприяючи ліпшій репарації ушкодженої слизової оболонки. Колоїдна форма препаратів вісмуту дає змогу ефективно пенетрувати діючій речовині до шлункового слизу, проникати в глибину шлункових ямок, захоплюватися епітеліоцитами, знищувати бактерії, недосяжні для антибіотиків. Антибактеріальний ефект препаратів вісмуту полягає у його прямій бактерицидній стосовно H. рylori та опосередкованій дії (пригнічення адгезіі до шлункового епітелію, рухливості, росту бактерій).
Крім того, у багатьох дослідженнях доведена відсутність резистентності H. pylori до препаратів вісмуту, не зважаючи на їх відносно тривале використання [4].

Визначення діапазону вартості лікування одного хворого на ВХШ та ВХДПК залежно від обраного режиму антихелікобактерної терапії

Аналіз асортименту на вітчизняному фармацевтичному ринку таблетованих лікарських форм ІПП, антибактеріальних препаратів та препаратів вісмуту, які включають у схеми антихелікобактерної терапії, показав, що більшість препаратів ІПП, препарати амоксициліну, кларитроміцину та метронідазолу представлені в Україні достатньо великою кількістю торгових найменувань (табл. 3). Вони пропонуються декількома виробниками, тому діапазон цін на них достатньо широкий, що може суттєво впливати на вартість лікування хворого з ВХШ або ВХДПК. Зазначені препарати найчастіше використовують в схемах антихелікобактерної терапії, тому отримані результати вказують на можливість вибору препарату для включення у схеми з урахуванням фінансових можливостей пацієнта. Більшість досліджуваних препаратів представлена у різних формах випуску (з різною дозою та різною кількістю в упаковці). Це дає можливість знизити витрати на лікування завдяки вибору форми випуску препарату, включення якої у схему антихелікобактерної терапії буде супроводжуватись мінімальними витратами.

Для всіх ІПП, антибактеріальних препаратів та препаратів вісмуту, які включають у схеми антихелікобактерної терапії та які присутні на українському фармацевтичному ринку, була розрахована вартість на курс лікування ВХШ та ВХДПК у одного пацієнта працездатного віку за наступними традиційними схемами:
– терапія першої лінії (потрійна терапія з амоксициліном та без амоксициліну, квадротерапія);
– терапія другої лінії (квадротерапія, потрійна терапія з тетрацикліном, потрійна терапія з фуразолідоном) (табл. 1).
При розрахунках використовували середньорозрахункову роздрібну ціну на лікарські препарати (середньооптова ціна за даними прайс-листів оптових постачальників, наведених у «Щотижневику Аптека» (грудень 2009 р.) + середньоторгова надбавка) [1]. Тривалість курсу лікування захворювання для схем потрійної терапії становила 14 днів (з урахуванням пропозицій «Маастрихт ІІІ» (2005) [8, 21]), для схем квадротерапії – 10 днів.
За результатами розрахунків були визначені мінімальні та максимальні витрати на курс лікування для препаратів омепразолу, рабепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, амоксициліну, кларитроміцину, тетрацикліну, метронідазолу, фуразолідону, вісмуту. З них були сформовані вищезазначені схеми та визначений діапазон вартості антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК першої та другої лінії у одного хворого (рисунок).
Результати розрахунку дають підстави стверджувати, що діапазон вартості антихелікобактерної терапії першої та другої лінії достатньо широкий, а вартість лікування одного хворого на ВХШ та ВХДПК дуже залежить від того, які представники ІПП, антибактеріальних лікарських препаратів та препаратів вісмуту до них включають.

Результати фармакоекономічного аналізу за методом «витрати-ефективність»

Аналіз показників ефективності. При проведенні фармакоекономічного аналізу за методом «витрати-ефективність» використовували результати клінічного дослідження, присвяченого порівняльній оцінці ефективності двох десятидобових схем антихелікобактерної терапії (традиційної потрійної терапії та нової послідовної терапії) при пептичних виразках дванадцятипалої кишки, асоційованих з Н. pylori. Матеріали клінічного дослідження представлені в статті О.Я. Бабака «Повышение эффективности лечения пептических язв» (Журнал «Сучасна гастроентерологія», 2009. – № 4 (48). – с. 54-58) [2].
У рамках клінічного дослідження під наглядом знаходились 63 пацієнта з пептичними виразками дванадцятипалої кишки, асоційованими з Н. pylori. Пацієнти були розподілені на дві групи й отримували лікування за наступними схемами:
1 група – 31 пацієнт, який отримував новий режим ерадикації Н. pylori – послідовну терапію: 1 фаза (5 днів) – оригінальний рабепразол (Парієт, по 20 мг двічі на добу) з амоксициліном (Флемоксин Солютаб, по 1000 мг двічі на добу); 2 фаза (5 днів) – рабепразол (Парієт) в зазначеній дозі у поєднанні з оригінальним кларитроміцином (по 500 мг двічі на добу) та препаратом вісмуту (Де-Нол, по 240 мг двічі на добу);
2 група – 32 пацієнти, яким призначали традиційну десятидобову потрійну терапію: оригінальний рабепразол (Парієт, по 20 мг двічі на добу), амоксицилін (Флемоксин Солютаб, по 1000 мг двічі на добу) та оригінальний кларитроміцин (по 500 мг двічі на добу).
Пацієнти обох груп після зазначеного лікування приймали також рабепразол (Парієт) по 10 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів.
Щоденно реєстрували характер, інтенсивність та частоту клінічних проявів захворювання. Через тиждень після закінчення прийому ІПП (7 тиж від початку лікування) оцінювали частоту загоювання виразок. Ефективність ерадикації оцінювали за стандартною методикою [2].
Для проведення фармакоекономічного аналізу серед зазначених показників ефективності лікування нами був відібраний наступний: кількість пацієнтів, у яких спостерігали ерадикацію Н. pylori після проведеного лікування (в %). Результати клінічного дослідження показали, що в першій групі (новий режим послідовної терапії) ерадикація Н. pylori становила 96,8%, в другій групі (традиційна потрійна терапія) – 72% [2].
Аналіз витрат. При розрахунку вартості курсу антихелікобактерної терапії пептичної виразки дванадцятипалої кишки, асоційованої з Н. pylori, досліджуваними схемами враховували тільки витрати на лікарські препарати. В розрахунках використовували середньорозрахункову роздрібну ціну на лікарські препарати (середньооптова ціна за даними прайс-листів оптових постачальників, наведених у «Щотижневику Аптека» (грудень 2009 р.) + середньоторгова надбавка) [1]. Для розрахунку витрат серед присутніх на фармацевтичному ринку України були відібрані найбільш зручні для прийому пацієнтами (з урахуванням добової дози препарату) форми випуску наступних препаратів: Клацид СР (оригінальний кларитроміцин), Флемоксин Солютаб та Парієт. Препарат Де-Нол на фармацевтичному ринку України представлений в різних упаковках (з однією дозою в таблетці, але з різною кількістю таблеток). Для проведення розрахунків була обрана така форма випуску препарату, застосування якої у складі антихелікобактерної терапії супроводжується найменшими витратами (табл. 4).

За результатами розрахунку вартості курсу лікування встановлено, що витрати на послідовну терапію (1345,20 грн.) в 1,2 разу нижчі за витрати на традиційну потрійну антихелікобактерну терапію (1598,10 грн.).
Аналіз ефективності витрат. Коефіцієнт ефективності витрат (СЕR), який дає змогу одночасно зіставити витратність та ефективність медичних технологій та показує вартість одиниці ефективності (в даному дослідженні – вартість лікування, що дала можливість досягти у одного хворого з даною патологією ерадикації Н. pylori), розраховували за формулою СЕR = витрати/ефективність.
Порівняння розрахованих коефіцієнтів ефективності витрат для досліджуваних схем (табл. 5) показало, що меншою вартістю одиниці ефективності характеризується послідовна антихелікобактерна терапія (значення коефіцієнту СЕR для послідовної терапії у 1,6 разів менше, ніж при традиційній потрійній терапії). Тому, як з клінічної, так і з фармакоекономічної точки зору у нового підходу лікування ВХДПК – послідовної терапії – є суттєві переваги, що можуть забезпечити ефективну та економічно обґрунтовану антихелікобактерну терапію захворювання.

Висновки
1. Більшість лікарських препаратів, які входять до складу схем антихелікобактерної терапії, представлена на фармацевтичному ринку України в достатній кількості та широкому діапазоні цін, що надає можливість здійснювати раціональний вибір лікування хворим на ВХШ та ВХДПК з урахуванням індивідуальних особливостей організму хворого та його платоспроможності.
2. Вартість антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК у одного хворого працездатного віку може бути достатньо високою, що вимагає обґрунтування вибору схеми лікування в кожному окремому випадку на основі результатів фармакоекономічного аналізу.
3. Значення розрахованих коефіцієнтів ефективності витрат може бути аргументом для рекомендації щодо широкого застосування нового режиму антихелікобактерної терапії ВХШ та ВХДПК – послідовної терапії – в клінічній практиці.

Список літератури знаходиться в редакції