Побічні реакції при медичному застосуванні ліків в Україні: віковий аспект

Закінчення, початок у № 2 (15)

При вивченні питань безпеки застосування лікарських засобів (ЛЗ) зазвичай особливу увагу приділяють їх взаємодії з компонентами, що входять до складу їжі (А.П. Викторов и соавт., 1991; 2000).
На рівні всмоктування лікарських речовин в ШКТ вплив їжі може бути пов’язаний із:

• утворенням комплексів із лікарськими препаратами, зміною рН шлунка та/чи дванадцятипалої кишки;
• перерозподілом лікарських препаратів між хімусом і просвітом ШКТ;
• конкуренцією за системи транспортування з просвіту кишечника в кров.

Подібні взаємодії впливають на швидкість і ступінь абсорбції лікарських препаратів, що призводить до зміни їх максимальної концентрації у плазмі крові або часу її досягнення.
Якби взаємодію відзначали лише на етапі всмоктування лікарських речовин із ШКТ, то цього можна було б уникнути, застосовуючи лікарські препарати між прийомами їжі або використовуючи парентеральні шляхи введення. Проте багато харчових продуктів не лише впливають на біодоступність і швидкість усмоктування лікарських препаратів у ШКТ, але й можуть виступати в ролі індукторів/інгібіторів ферментів, що беруть участь у метаболізмі лікарських речовин. Так, своєрідною сенсацією стало відкриття впливу грейпфрутового соку на активність системи цитохрому Р450. Їжа може містити вітаміни (А, Е, В₆ та ін.) і мікроелементи (Se, Cu, Zn та ін.), що є кофакторами ферментів, які метаболізують лікарські препарати. Вуглеводи, ліпіди, етиловий спирт можуть виступати індукторами чи конкурентами інгібіторів ферментів першої фази метаболізму.
Проте, як свідчить практика, більшість лікарів поки ще не враховують взаємодії лікарських препаратів із їжею в тих випадках, коли вона виникає на рівні всмоктування. При цьому їжа може як збільшувати, так і зменшувати швидкість усмоктування та біодоступність лікарських речовин у ШКТ. Взаємодія ЛЗ з їжею може знизити ефективність проведеної терапії і підвищити ймовірність розвитку побічних реакцій (ПР), особливо у пацієнтів груп ризику і тих, які приймають лікарські засоби з вузьким терапевтичним діапазоном.
Взаємодію ЛЗ з їжею найчастіше виявляють при пероральному введенні ЛЗ. Прийом їжі, збільшуючи шлункову секрецію, може призводити до зміни властивостей лікарських речовин або наповнювача, що входить до складу лікарської форми. Їжа з високим вмістом вуглеводів, білків та жирів впливає на біодоступність (у ампіциліну вона знижується, а в лікарських засобів із високою молекулярною масою [наприклад спіронолактону, нітрофурану, гризеофульвіну та ін.] підвищується, оскільки вони краще розчиняються в хімусі.
У тих випадках, коли їжа змінює біодоступність лікарського препарату, останній слід призначати натще (не менше ніж за 30 хв до прийому їжі) або через 2-3 год після прийому їжі. З одного боку, їжа посилює секрецію жовчних кислот, в результаті цього зростає розчинність та абсорбція жиророзчинних лікарських речовин (карбамазепіну, спіронолактону, варфарину та ін.). З іншого боку, змішування ряду лікарських засобів із їжею може призводити до сповільнення їх всмоктування. До подібних ЛЗ належать: дигоксин, парацетамол, ізосорбіду динітрат, фуросемід, сульфадіазин, фенобарбітал, еритроміцин.
Після прийому їжі рН кишечнику стає > 7,0. Тому якщо в цей період прийняти ЛЗ, що є слабкими кислотами, то спостерігається підвищена інактивація їх кишковим соком. Такими лікарськими речовинами є: ампіцилін, тетрацикліни, напроксен, ацетилсаліцилову кислоту, каптоприл та ін. (табл. 18).

На результат взаємодії лікарських препаратів та їжі впливає не лише хімічний склад їжі, але й дозування, тривалість прийому ЛЗ. Так, одночасне застосування кетоконазолу і кока-коли призводить до підвищення концентрації препарату в крові. Одноразове підвищення концентрації препарату не має істотного клінічного значення, але тривале потребує контролю дозування кетоконазолу з метою уникнення ризику розвитку ПР.
Проте вплив їжі не обмежується зміною біодоступності ЛЗ. Особливо небезпечним є одночасне застосування інгібіторів моноамінооксидази (іМАО) і продуктів із високим вмістом тираміну. В нормі тирамін метаболізується з участю МАО, тому при вживанні продуктів, що містять значну кількість тираміну, на фоні прийому іМАО можливе підвищення АТ (табл. 19).

Продукти, що викликають алергічні реакції, містять гістамін або вивільняють його з тучних клітин (гістамінолібератори), можуть призвести до розвитку псевдоалергічної реакції. Вона може бути помилково оцінена як ПР медикаментозної терапії, що, в свою чергу, може спричинити необґрунтовану відміну препарату або невиправдане призначення протиалергічних засобів (табл. 20 [А, Б, В]).

Харчові продукти, що містять вітамін К, є антагоністами варфарину та інших непрямих антикоагулянтів, оскільки на основі вітаміну К в печінці синтезуються деякі з плазмових факторів згортання крові (табл. 20 [Г]).
Багато вітамінів, зокрема вітамін В₆, є кофакторами ферментів, що метаболізують лікарські речовини. У зв’язку з цим останні підвищують інтенсивність метаболізму відповідних препаратів. Так, продукти з великим вмістом вітаміну В6 збільшують швидкість розщеплення леводопи, знижують концентрацію допаміну в крові та зменшують вираженість протипаркінсонічних ефектів препарату. З іншого боку, дефіцит вітаміну В6 може знизити інтенсивність метаболізму таких препаратів, як торфенадин, ізоніазид та ін. (табл. 20 [Д]).
Жирна їжа викликає перерозподіл ліпофільних і гідрофільних лікарських препаратів у ШКТ між просвітом кишечнику і хімусом, що змінює швидкість і ступінь їх абсорбції. Так, споживання жирної їжі підвищує абсорбцію альбендазолу, гризеофульвіну, ітраконазолу, мебендазолу та ін. Абсорбція диданозину, індинавіру, зидовудину та інших ЛЗ сповільнюється під впливом жирів.
Молоко знижує кислотність шлункового соку, тим самим знижуючи біодоступність ряду ЛЗ (тетрациклінів, фторхінолонів, препаратів заліза, деяких інгібіторів вірусних протеїназ, наприклад, нелфінавіру).
Грейпфрутовий сік інгібує основний фермент системи цитохрому Р450 – СYP3А4 (не лише в печінці, але й у кишечнику) і глікопротеїн Р. Враховуючи такий механізм дії, можна очікувати широкий спектр взаємодії синтетичних ЛЗ з грейпфрутовим соком, проте лише для обмеженої кількості лікарських препаратів виявлені клінічно значимі взаємодії. Це може бути пов’язано як з обмеженим обсягом подібних досліджень, так і з наявністю альтернативних шляхів метаболізму синтетичних лікарських препаратів. Найбільш значимою є взаємодія грейпфрутового соку з блокаторами калієвих каналів, що призводить до підвищення концентрації препаратів, AUC1 і підвищує ризик розвитку ПР. При одночасному застосуванні терфенадину, цизаприду і грейпфрутового соку відзначено подовження інтервалу Q-T на ЕКГ і підвищення ймовірності розвитку загрозливої для життя поліморфної шлуночкової аритмії.
Пектини одержують з рослинної сировини різного походження: яблук, цитрусових, морських водоростей. Їх застосовують як джерела харчових волокон та ентеросорбентів, також вони ефективні як гепатопротектори. Найцікавішим за властивостями є пектин, одержаний із морської водорості сімейства Zosteraceae, оскільки він практично не руйнується в ШКТ. Дані широких клінічних випробувань свідчать, що, на відміну від інших пектинів, він не впливає на нормальний мінеральний і вітамінний обмін. У зв’язку з високими сорбційними властивостями одночасне пероральне застосування пектинів і низькомолекулярних ЛЗ може призводити до зниження їх біодоступності через адсорбцію на пектині.
Отже, їжа та її компоненти можуть впливати на фармакокінетику ЛЗ. Перш за все це стосується перорального шляху введення, проте деякі компоненти впливають як на розподіл, так і на метаболізм препаратів.
Проблема взаємодії ЛЗ та їжі є комплексною. Відповідно, її мають вивчати і вирішувати групи фахівців, що включають фармакологів, нутриціологів, терапевтів і лікарів інших спеціальностей. На жаль, їжа важко піддається стандартизації. Продукти харчування, отримані на різних територіях, можуть відрізнятися за мікроелементним складом, що визначається ендемічними особливостями. Різні географічні та кліматичні чинники зумовлюють вирощування різних сортів овочевих культур, плодово-ягідних дерев і чагарників, розведення порід домашньої худоби, птахів тощо. Всі ці фактори можуть призвести до відмінностей у хімічному складі їжі навіть за однакової дієти. При цьому не можна виключити, що навіть незначні відмінності хімічного складу можуть вплинути на фармакокінетику ЛЗ.
Крім того, культурні, національні традиції, рівень життя, інші соціально-економічні фактори впливають не лише на характер продуктів харчування, що використовуються, але й на способи їх зберігання, готування, поєднання декількох продуктів харчування за один прийом їжі тощо. Існує безліч факторів, які можуть вплинути на хімічний склад вживаних нутрієнтів. Тому на сьогодні більшість досліджень присвячена впливу не їжі, а окремих її компонентів на фармакокінетику ЛЗ.
Таким чином, нині легше обговорювати проблему взаємодії лікарських препаратів із їжею, ніж вирішувати її. Разом з тим, оскільки є взаємодії, які варто враховувати при застосуванні відповідних препаратів, лікар зобов’язаний визначити і обговорити режим харчування хворого чи вагітної з метою зниження імовірності взаємодії препаратів із їжею.
Одночасне призначення декількох ЛЗ надзвичайно ускладнює проблему їх взаємодії в організмі (А.М. Батутина и соавт., 2003; Л.Б. Лазебник, В.Н. Дроздов, 2003; М.В. Зюзенков, А.Ф. Лемешев, 2004; Л.Б. Лазебник и соавт., 2005), збільшує небезпеку лікування і виникнення ПР. Особливо несприятливою є поліпрагмазія у геріатричних хворих, яка на думку лікаря є «вимушеною». Внаслідок вікових особливостей фармакокінетики ризик розвитку ПР у хворих літнього віку в 5-7 разів вищий, ніж у осіб молодого віку, а при одночасному застосуванні трьох ЛЗ – щонайменше в 10 разів. Пацієнтів літнього віку в 2-3 рази частіше госпіталізують з цієї причини. До того ж, такі хворі можуть приймати різні ЛЗ додатково за власною ініціативою чи за порадою оточуючих. Поліпрагмазію відзначають у 56% пацієнтів молодших 65 років і у 73% – старших 65. Прийом 2 препаратів призводить до медикаментозних взаємодій у 6% пацієнтів. Прийом 5 препаратів підвищує таку частоту до 50%. При прийомі 10 препаратів ризик лікарських взаємодій досягає 100%. В одному з досліджень продемонстровано, що середня кількість препаратів, які приймали літні пацієнти (як призначених лікарями, так і з власної ініціативи), становила 10,5; при цьому в 96% випадків лікарі не знали точно, що приймають їх пацієнти. Лікар далеко не завжди враховує ПР, які дають нову клінічну симптоматику, оскільки розцінює їх як прояв одного з факторів поліморбідності, що призводить до призначення ще більшої кількості лікарських засобів.
Тривале лікування пацієнтів із артеріальною гіпертензією (АГ) і серцевою недостатністю (СН) може зумовити водно-електролітні порушення (гіповолемію, гіпонатріємію, гіпокаліємію, гіпомагніємію), до яких хворі літнього віку особливо чутливі (табл. 21). Відзначимо сприятливу взаємодію ЛЗ, що має велике значення для пацієнтів із супутньою патологією. Наприклад, верапаміл, ніфедипін, які застосовуються, зокрема, для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС) і АГ, можуть зумовлювати сприятливу дію при виразковій хворобі, знижуючи шлункову секрецію. Аналогічним чином блокатор α₁-адренорецепторів празозин, який призначають при АГ і СН, потенційно корисний при аденомі передміхурової залози. Інгібітор АПФ каптоприл, що широко застосовується при АГ і СН, має урикозуричну дію, тобто є кращим за інших однакових умов для пацієнтів із подагрою. Діуретичний і натрійуретичний ефекти антагоністів кальцію в ряді випадків дозволяють уникнути призначення сечогінних препаратів.

Поліморбідність, або мультиморбідність (наявність декількох захворювань у одного пацієнта) – ще одна серйозна проблема, з якою може зіткнутися лікар при лікуванні хворих будь-якого віку, проте найчастіше вона трапляється в геронтології та геріатрії.
Початок захворювань, що формують синдроми поліморбідності, та їх хронізація припадають на молодий (30-45 років) і середній вік (40-60 років), а результат їх сумарного накопичення проявляється, відповідно, в літньому віці (61-75 років).
Із віком збільшується кількість захворювань у осіб літнього віку. У середньому в одного хворого віком 60-70 років діагностують 2-3 самостійні захворювання, а старшого 75 років – уже 4-6. Однією з причин розвитку поліморбідності вважають належність захворювань до груп, об’єднаних загальним патогенетичним механізмом (пов’язаних із атеросклерозом судин, хронічними інфекціями тощо) (рис. 1).
Інший шлях розвитку поліморбідності – причинно-наслідкова трансформація: розвинене захворювання призводить до функціональних, а потім і органічних порушень в системі органів, об’єднаних загальними функціями, і послідовного розвитку ряду інших нозологічних форм.
Наступна причина – ятрогенія: тривале застосування лікарських засобів призводить до розвитку ускладнень, що переростають у самостійні нозологічні форми (рис. 2).
За даними Л.Б. Лазебника та В.М. Дроздової (2003), у хворих літнього віку, які перебувають на лікуванні в гастроентерологічних відділеннях, діагностують від 5 до 8 нозологічних форм одночасно. Найчастіше гастроентерологічні захворювання супроводжуються ІХС, АГ та дисциркуляторною енцефалопатією.
На формування поліморбідності може вплинути один і той же фактор. Так, порушення обміну холестерину може призвести до розвитку холестерозу жовчного міхура та жовчнокам’яної хвороби або жирового гепатозу і є безумовним фактором ризику розвитку АГ, атеросклеротичного ураження судин серця і головного мозку.
Розвиток поліморбідності сприяє приєднанню такого фонового захворювання, як цукровий діабет. Гіперглікемія та периферична полінейропатія при цукровому діабеті стають причиною невиразкової диспепсії, гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, кандидозу стравоходу. Хелікобактерна інфекція тісно взаємопов’язана із розвитком виразкової хвороби, може зумовлювати загострення хронічних обструктивних захворювань легень.
Взагалі, відомо, що різні патологічні стани можуть суттєво впливати як на фармакокінетику, так і на фармакодинаміку ЛЗ (табл. 22).