Проблемы рациональности и безопасности применения лекарственных средств в педиатрии

Особенности осложнений фармакотерапии у детей обусловлены возрастными различиями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов, морфологическими и функциональными особенностями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), транспортных систем, органов и систем, обеспечивающих выведение лекарственных средств (ЛС) и/или их метаболизм [9, 11].
По данным ВОЗ, половина всех ЛС назначается нерационально. До 10% госпитализаций детей связанно с осложнениями, вызванными применением ЛС [4].
Важная проблема, связанная с применением ЛС в педиатрии – отсутствие клинических испытаний с привлечением детей. По данным ВОЗ, во всех странах количество препаратов, рекомендованных для детей, но не исследованных клинически в процессе разработки, достигает 60-70%. Ответом на главный вопрос всех, кто причастен к разработкам: «Этично ли проводить клинические исследования на несовершеннолетних?» стал не менее важный вопрос: «А этично ли лечить детей неисследованными в условиях клиники лекарственными средствами?» [7, 12].
Руководствуясь желанием полнее использовать возможности современной фармакотерапии, педиатр или семейный врач нередко используют тот или иной препарат не по установленным показаниям, что повышает риск возникновения побочных реакций (ПР) и юридически недопустимо [13].
По данным Европейской комиссии, более 50% ЛС, применяемых в педиатрической практике, не разрешены к применению у детей (unlicensed) или назначаются по неразрешенным показаниям (off-label) [4]. В отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) частота применения ЛС off-label составляет 2/3 всех назначений и часто приводит к развитию ПР.
Затрудняют рациональный выбор ЛС у детей разночтения по ограничению применения препаратов в разном возрасте, приведенные в инструкциях генерических лекарств разных производителей. Например, сульфаниламиды запрещены для применения у детей в США до 12 лет, в Украине – до 2 лет. Такие же разночтения касаются аспирина и других ЛС.
Еще одна острая проблема педиатрической фармакологии – это безрецептурная продажа ЛС для детей. В педиатрической практике это недопустимо даже для лечения простуды, насморка, кашля.
Ряд других проблем связан с недостаточным количеством специальных детских лекарственных форм, наличием в некоторых детских формах этилового спирта, сахаров, ароматизаторов, что может способствовать учащению аллергических реакций, и многим другим [1].
Наиболее благоприятной формой для перорального использования у детей является суспензия, но ее представленность на рынке – не более 22% от реальной потребности (В.П.Черных, 2006). 67% ЛС для детей – это инъекционные и таблетированные формы. По данным Форума «Дети и лекарства» (Москва, 2002), детских форм очень мало – не более 10%.
Данных о структуре, частоте и особенностях побочных реакций на ЛС (ПР ЛС) у детей в литературе мало [6, 8, 10, 14, 16]. Вместе с тем известно, что аллергические реакции у детей встречаются в три раза чаще, чем у взрослых. Из общего числа таких реакций 10-15% приходится на детский возраст, причем одна треть на возраст от 0 до 3 лет [14].
В зависимости от частоты возникновения осложнений фармакотерапии у детей И.В. Маркова и В.И. Калиничева (1987) располагают ЛС в следующей последовательности: антибиотики, глюкокортикостероиды, ненаркотические анальгетики, транквилизаторы, β-адреноблокаторы, противосудорожные средства и др.
Наиболее частыми проявлениями ПР в педиатрической практике являются нарушения со стороны ЖКТ (40%), сыпь (30%), неврологические нарушения (15%), лихорадка (10%), ринит (15%) [4].
Нами было проанализировано 140 спонтанных сообщений о ПР ЛС, применяющихся у детей, поступивших в региональное отделение ГФЦ МЗ Украины в АР Крым и г. Севастополе. Распределение пациентов по возрасту представлено на рисунке 1. Обращает на себя внимание значительное количество побочных реакций у детей в возрасте от 0 до 3-х лет. Распределение ПР в зависимости от пола было таковым: женский – 39,3%; мужской – 60,7%.
Распределение ПР ЛС по проявлениям представлено в таблице 1.

На рисунке 2 приведены данные по заболеваниям, при которых применялись подозреваемые ЛС. Следует обратить внимание на частое возникновение ПР ЛС, назначенных при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ). Нерациональное назначение антибиотиков при ОРВИ встречается чрезвычайно часто – от 14% в Канаде до 97% в Китае, во Франции и США – 25%. Антибиотики, применяемые при ОРВИ, чаще вызывают аллергические реакции, которые при бактериальных заболеваниях тормозятся благодаря выбросу цАМФ (Таточенко В.К., 2006).
Среди всех ПР 106 (74%) были серьезными и 34 (24%) несерьезными. В 125 случаях ПР наступало выздоровление без последствий, в 4 – выздоровление с последствиями, в 11 – изменений не наблюдалось; случаи смерти в результате приема ЛС или по неизвестным причинам отсутствовали.
На рисунках 3 и 4 представлены распределения ПР ЛС по способу введения и продолжительности терапии до начала развития ПР. Максимальное количество ПР наблюдалось при пероральном пути введения и продолжительности терапии в течение нескольких суток.
На рисунке 5 дано распределение ПР в зависимости от стран — производителей ЛС.
По определенным критериям [2] устанавливали связь между подозреваемым ЛС и проявлением ПР (рис. 6).
Существуют различные способы коррекции побочных реакций. Их варианты и частота их применения представлены на рисунке 7. Подавляющее большинство побочных реакций требовало не только отмены подозреваемого ЛС, но и применения дополнительной лекарственной терапии, что увеличивает финансовые расходы на лечение пациентов.
На рисунке 8 дано количество использованных сопутствующих ЛС. Настораживает то, что многие педиатры, забывая основы рациональной фармакотерапии, назначают неоправданно большое количество лекарственных средств. В то же время, от полипрагмазии до аллергизации детей и развитию в дальнейшем ПР и лекарственной болезни путь очень короткий [4-6].
Группы-«лидеры» ЛС, вызвавших ПР, распределились следующим образом (рис. 9).
В группе противомикробных средств лидируют цефалоспорины, затем следуют пенициллины, фторхинолоны и т.д. (рис. 10).
Распределение препаратов группы цефалоспоринов представлено на рисунке 11. По нашим данным, цефотаксим был назначен 10 детям с диагнозом ОРВИ, что является нерациональным. В двух случаях цефотаксим применяли при тонзиллите, для лечения которого препаратами выбора являются биосинтетические и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины второго поколения. В 2 случаях цефотаксим назначался в качестве препарата для антибиотикопрофилактики после операций по поводу флегмонозного аппендицита, при котором показано применение цефазолина. Цефтриаксон назначался в 1 случае при ОРВИ, в 3 случаях при неосложненной внебольничной пневмонии, что не может считаться рациональным. Кроме того, в 3 случаях препарат назначен 2 раза в сутки, хотя такой дозовый режим применяется только при менингитах.
Следует отметить значительное число побочных реакций на фторхинолоны, хотя их применение у детей ограничено 14-ти летним возрастом из-за высокой артротоксичности. Это еще одно свидетельство использования «unlicensed» ЛС в педиатрической практике.
Распределение ПР в группе нестероидных противовоспалительных средств представлено на рисунке 12. Было выявлено 7 случаев возникновения ПР на прием нимесулида у детей в возрасте от 2 месяцев до 13 лет. В 4 случаях отмечены тяжелые реакции в виде токсико-аллергического васкулита, узловатой эритемы; в 1 – узловатая эритема, осложнившаяся флегмоной правой ягодицы и абсцессом нижней трети голени; в 1 – развитие синдрома Стивенса – Джонса. Все случаи потребовали длительной интенсивной терапии, в том числе и в реанимационном отделении.
Допустимо применение препаратов нимесулида для лечения тяжелых системных заболеваний соединительной ткани у детей. Однако назначение этих препаратов для купирования болевого синдрома и лихорадки не может быть оправдано при наличии альтернативных ЛС, эффективность и безопасность которых у детей доказана по данным ВОЗ (парацетамол, ибупрофен) [14].
Научно-экспертный совет Государственного фармакологического центра МЗ Украины 26.07.2007 г. принял решение о дальнейшем использовании препаратов нимесулида в Украине. В нем указывается об исключительно рецептурном отпуске препаратов нимесулида, запрещении применения у детей до 12 лет, обозначены показания для их использования: лечение острой боли, симптоматическое лечение боли при остеоартритах, терапия первичной дисменореи [5].
Обращает на себя внимание сообщение о развитии кожной реакции (сливная розеолезно-папулезная сыпь по всему телу, особенно – на лице, волосистой части головы, верхнем плечевом поясе) после однократного приема ацетилсалициловой кислоты в дозе 160 мг у ребенка 7,5 месяцев. Препарат был дан ребенку мамой в связи с прорезыванием зубов как обезболивающее и противовоспалительное средство. Ребенок был госпитализирован по поводу ПР. Известно, что ацетилсалициловая кислота противопоказана детям до 12 лет в связи риском развития синдрома Рея [11].
В 14 случаях ПР возникли при самолечении – при использовании безрецептурных ЛС родителями на дому. Среди подозреваемых ЛС: Бронхорил, Инфлюцид, ацетилсалициловая кислота, Бросал, Герпевир (мазь), Угресол, Олететрин, Витрум, Нимесил; в 5 случаях – Найз. Тяжелые реакции в последних 6 случаях (препараты нимесулида) потребовали длительного лечения в стационаре, в том числе – в ОРИТ. Эти ПР – еще одно свидетельство того, что безрецептурная продажа ЛС для детей недопустима, даже для лечения простуды, кашля, насморка, поскольку часто возникают ситуации, когда риск превышает пользу.
По рекомендации семинара-тренинга ВОЗ «Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии», проходившего в 2007 г. в Таллинне, в инструкциях для медицинского применения необходимо давать достаточно информации по применению препарата, включая его назначение детям разных возрастных категорий. Раздел инструкции «Способ применения» должен базироваться только на тех данных, которые получены в клинических исследованиях. То же самое касается и разделов «Побочные действия» и «Противопоказания». Проводить экстраполяцию показаний и противопоказаний, основанных на результатах исследования взрослого населения, не только некорректно, но и преступно [12].
Кроме того, лекарственные формы для детей необходимо соответствующим образом разрабатывать и исследовать [1]. Количество случаев ПР ЛС у детей можно снизить с помощью рационального их назначения и наличия системы изучения и контроля эффективности, безопасности и качества [2].
Необходимо активизировать работу клинических фармакологов среди педиатров для убеждения их в особой значимости подачи сообщений о ПР у детей, их анализа и принятия регуляторных решений.
Для профилактики осложнений фармакотерапии у детей требуется разумная настороженность медицинских работников, а также родителей и близких родственников ребенка, причастных к применению ЛС. Врачу необходимо знать семейный и личный лекарственный анамнез больного, избегать длительного назначения препаратов, особенно в высоких дозах, внимательно следить за состоянием ребенка, оценивая при этом функцию метаболизирующих органов и органов выведения ЛС как в начале, так и на всем протяжении фармакотерапии [9].
В заключение уместно привести слова известного российского клинического фармаколога Л.С. Страчунского: «Но ничто: ни интересы ученого, ни интересы фармацевтической компании, ни интересы клинической фармакологии в целом – не должно быть выше прав и интересов ребенка».

Список литературы находится в редакции