Сахарный диабет (СД) 2 типа ассоциируется с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Частота инфаркта миокарда у пациентов с СД 2 типа без клинических проявлений кардиоваскулярной патологии равняется таковой у больных без СД с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому применение фармакотерапии и изменение образа жизни являются обязательными в первичной профилактике кардиоваскулярной патологии у лиц с СД.
Ранние и обратимые функциональные нарушения сосудов могут быть выявлены у пациентов с СД еще до проявления структурных нарушений. В поддержании нормальной физиологической функции сосудов важную роль играет эндотелий. Сосудистый эндотелий регулирует тонус сосудов, адгезию лейкоцитов, активацию тромбов и ремоделирование сосудов с помощью таких вазоактивных веществ, как оксид азота, простациклин и эндотелин.
В исследованиях in vitro и на животных показаны антиоксидантные свойства α-липоевой кислоты (ЛК). ЛК вырабатывается в клетках в небольшом количестве и функционирует как коэнзим в составе комплексов митохондриальных ферментов пируватдегидрогеназы и α-кетоглутаратдегидрогеназы. У пациентов с СД применение ЛК приводит к снижению повышенных маркеров оксидативного стресса. Помимо уменьшения оксидативного стресса, ЛК может влиять на эндотелиальную функцию и через другие механизмы. У больных с СД 2 типа системные инфузии ЛК приводят к быстрому улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации, как полагают, вследствие восстановления биологической активности оксида азота. Тем не менее, данных о влиянии ЛК на функцию сосудов при продолжительном лечении у пациентов с СД 2 типа очень мало.
Исследователи из Медицинского университета Вены и Центра реабилитации Алланда (Австрия) B.B. Heinisch et al. поставили целью изучить, влияет ли внутривенное введение ЛК на протяжении 3 недель на реактивность сосудов предплечья на ацетилхолин и глицерола тринитрат у пациентов с СД 2 типа.

Методы исследования

В рандомизированное плацебо-контролированное исследование было включено 30 пациентов в возрасте старше 40 лет, с индексом массы тела более 25 и СД 2 типа (таблица). Больные получали сахароснижающие препараты, инсулин или комбинированную терапию. Также проводилась фармакотерапия сопутствующих заболеваний при наличии таковых. Пациенты были рандомизированы на получение инфузии ЛК в дозе 600 мг на протяжении 30 мин (n = 15) или плацебо (физиологического раствора) (n = 15). Плацебо и ЛК вводились утром во 2-22 дни исследования. Измерение кровотока сосудов предплечья (плетизмография) проводилось до начала и после проведения терапии ЛК/плацебо (соответственно на 1 и 23 день исследования). Кумулятивные дозы ацетилхолина (25, 50, 100 нмоль/мин) и глицерола тринитрата (4, 8, 16 нмоль/мин) вводились путем внутриартериальной инфузии.

Результаты исследования

Группы пациентов были сравнимы по исходным данным (таблица). Показатели системной гемодинамики, профиля липидов и HbA_1c улучшились в обеих группах лечения (таблица). Схема лечения СД и сопутствующих заболеваний не менялась на протяжении исследования.
Эндотелий-зависимая вазодилатация
Ацетилхолин приводил к дозозависимой вазодилатации, которая была сходной между группами в начале исследования и не изменялась в группе, получающей плацебо (р = 0,18) (рис. 1). Наоборот, реактивность сосудов предплечья к ацетилхолину значительно повысилась пациентов, получающих ЛК (р = 0,00003). Разница между группами на 23 день исследования была достоверной (р = 0,037).
Эндотелий-независимая вазодилатация
Вазодилатация при воздействии глицерола тринитрата была дозозависимой и не отличалась между группами в начале исследования. Реактивность сосудов не изменялась после получения плацебо и ЛК (рис. 2).
Побочные реакции
Во время исследования не было отмечено каких-либо побочных эффектов. Внутривенное введение ЛК хорошо переносилось всеми пациентами.

Обсуждение результатов

ЛК является натуральным веществом, обладающим мощной способностью акцептировать свободные радикалы. Инкубация эндотелиальных клеток с ЛК защищает клетки от оксидативного стресса, индуцированного высокими дозами глюкозы, и сохраняет клеточные механизмы антиоксидантной защиты. На модели животных с СД был показан благоприятный эффект ЛК на сосудистую и эндотелиальную функции. ЛК и ее восстановленная форма (дигидролипоевая кислота) взаимодействуют с различными активными формами кислорода: супероксидными, гидроксильными, перекисными радикалами, хлорноватистой кислотой и атомарным кислородом. Помимо этого ЛК и дигидролипоевая кислота способны восстанавливать другие антиоксиданты: аскорбиновую кислоту, глютатион, убихинол-10 и (посредством непрямого воздействия) витамин Е. У пациентов с СД пероральный прием ЛК приводил к снижению оксидативного стресса, который оценивали измерением уровня гидропероксидов липидов крови (M. Stevens et al., 2000). У больных с нарушенной толерантностью к глюкозе краткосрочный прием ЛК в дозе 300 мг оказывал благоприятное влияние на функцию эндотелия (G. Xiang et al., 2008).
В работе B.B. Heinisch et al. продемонстрировано, что внутривенное введение ЛК на протяжении 21 дня улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию сосудов предплечья у лиц с СД 2 типа. Судить о механизмах указанного улучшения функции сосудов по полученным результатам не представляется возможным. Однако ввиду отсутствия эффектов на эндотелий-зависимую вазодилатацию можно предположить, что улучшение вазодилатации происходило вследствие увеличения биологической активности оксида азота под влиянием ацетилхолина.
Известно, что ЛК может защищать оксид азота от инактивации свободными радикалами. У пациентов с СД внутриартериальное введение ЛК (0,2 мМ) улучшало опосредованную оксидом азота реактивность сосудов предплечья, чего не отмечалось у пациентов контрольной группы. Подобный эффект наблюдался при использовании аскорбиновой кислоты (10 мМ) (D. Heitzer et al., 2001). Кроме того, однократное внутривенное введение ЛК в дозе 300 мг ослабляло вредное влияние нагрузки глюкозой на поток-опосредованное расширение плечевой артерии у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. В то же время эндотелий-независимая реактивность не изменялась. Результаты B.B. Heinisch et al. согласуются с данными о влиянии декслипотама (трометаминовой соли R(+)-ЛК) на эндотелиальную функцию у пациентов с СД 2 типа. Поток-опосредованное расширение плечевой артерии достоверно увеличивалось после 4 недель лечения декслипотамом; этот эффект был более выражен у лиц с плохим метаболическим контролем (S. Vossler et al., 2007).
Кроме влияния на активность оксида азота, к потенциальным механизмам благоприятного воздействия ЛК можно отнести индукцию эндогенных антиоксидантов, угнетение NF-κB и металлопротеиназы-9, стимуляцию экспрессии молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1. ЛК также улучшает зависимое от возраста снижение фосфорилирования синтазы азота и ингибирует апоптоз клеток эндотелия.
В исследовании B.B. Heinisch et al. обнаружено, что концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности была снижена в группе, получающей ЛК. Несмотря на то, что в этой группе было больше пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, эффект такого лечения маловероятен, поскольку он был стабильным как минимум за 3 месяца до начала исследования и не изменялся во время его проведения. Поэтому можно предположить, что ЛК способна влиять на концентрацию холестерина низкой плотности. Экспериментальные и клинические исследования показали снижение окисленных липопротеинов низкой плотности под влиянием ЛК (A. Sabharwal et al., 2008; V. Gianturco et al., 2009).
Показатели гемодинамики и метаболического контроля были улучшены у всех пациентов под влиянием изменения образа жизни; результат наблюдался спустя 2 недели применения этой немедикаментозной стратегии. Кроме того, в обеих группах улучшились показатели артериального давления и профиля липидов. Вместе с тем, достоверное улучшение реактивности сосудов предплечья наблюдалось только в группе, получающей ЛК. Таким образом, ЛК оказывает дополнительный позитивный эффект наряду с  изменением образа жизни.

Выводы
У пациентов с СД 2 типа внутривенное введение α-липоевой кислоты улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию сосудов предплечья, в то время как эндотелий-независимая вазодилатация (вазомоторная функция) остается неизмененной. Необходимо проведение дальнейших исследований, которые смогут расширить понимание роли α-липоевой кислоты в профилактике заболеваний сосудов.

 

Реферативный обзор подготовила Наталия Ткаченко