Підвищення рівня загального холестерину (ЗХС) – один із основних чинників розвитку атеросклерозу та його ускладнень (раптової коронарної смерті, гострого інфаркту міокарда, інсультів, нестабільної стенокардії). Тому медикаментозні методи корекції рівнів ЗХС та холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) є основною складовою профілактики атеросклерозу. Доведено, що корекція гіперхолестеринемії спричинює зниження прогресування та навіть регрес атеросклерозу вінцевих судин. Зниження рівня ЗХС у крові на 10% знижує смертність від ішемічної хвороби серця на 38%.
Транспорт ХС в організмі здійснюється в складі різних фракцій ліпопротеїдів, кожна з яких має своє певне значення для клінічного прогнозування ризику виникнення серцево-судинних ускладнень. Цими фракціями є: ХС ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Для прогнозування ризику ускладнень атеросклерозу важливе значення має також урахування рівня тригліцеридів (ТГ) крові. Усі ці показники відображає ліпідограма (табл. 1).

Збільшення концентрації ЗХС та ХС ЛПНЩ в крові є поганою прогностичною ознакою виникнення серцево-судинних ускладнень. ЛПВЩ виводять з клітин надлишок накопиченого ХС шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами клітинної мембрани та транспортують його частково в печінку, а частково передають ЛПДНЩ, внаслідок чого вони перетворюються на ЛПНЩ.
Крім гіперхолестеринемії в прогнозуванні виникнення серцево-судинних ускладнень важливе місце посідають фактори ризику. Із метою їх ідентифікації та узгодження різних точок зору ВООЗ пропонує враховувати такі фактори ризику:

• артеріальна гіпертензія;
• куріння;
• недостатня фізична активність;
• гіперглікемія;
• гіперурикемія
• порушення системи згортання крові;
• стрес;
• спадкова схильність до «ранньої» ішемічної хвороби серця;
• чоловіча стать;
• гіперліпідемія;
• зниження ХС ЛПВЩ;
• цукровий діабет.

Зміни абсолютних та відносних величин вмісту фракцій ЗХС та ТГ плазми крові дозволяють характеризувати порушення обміну ліпопротеїдів та визначати типи гіперліпопротеїдемій (табл. 2).

Лікування гіполіпідемічними засобами вимагає попереднього доклінічного детального їх вивчення, а призначення хворим повинно проводитись під постійним контролем біохімічного аналізу крові (активність трансаміназ) та аналізу маркерів м’язового розпаду (активність креатинфосфокінази). Бажано дотримуватись рекомендацій по лікуванню гіперліпідемій залежно від їх типу.

Статини

Ефективними вважаються такі препарати, за допомогою яких можна знизити рівні ЗХС та ХС ЛПНЩ у сироватці крові до бажаних, усунути супровідну гіпертригліцеридемію, не викликавши при цьому зниження вмісту ХС «антиатерогенних» ЛПВЩ, а головне – при вживанні ліків знизити показники коронарної та загальної смертності.
Усім цим вимогам відповідають інгібітори 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А(ГМГ-КоА)-редуктази – статини.
На рисунку схематично зображено основні етапи біосинтезу ХС та механізм дії статинів.
У процесі утворення ХС у клітині бере участь фермент ГМГ-КоА-редуктаза. Статини блокують активність цього ферменту, що веде до зменшеного утворення ХС.
Зниження синтезу ХС у гепатоцитах супроводжується збільшенням синтезу кількості рецепторів для ЛПНЩ, внаслідок цього з крові вибірково вибираються ЛПНЩ, що спричинює зниження їх рівня в крові.
Збільшення кількості рецепторів до ЛПНЩ сприяє зниженню в крові і їх попередників – ЛПДНЩ, що також сприяє зниженню як ЛПНЩ, так і ЗХС.
Фармакокінетика. Існують певні фармакокінетичні відмінності в групі статинів. Так, ловастатин та симвастатин є неактивними речовинами, вони перетворюються на активні сполуки при активному гідролізі в печінці. Правастатин і флувастатин, навпаки, є активними формами лікарської речовини. Вживання їжі суттєво впливає на системну біодоступність ловастатину, правастатину і флувастатину, але не змінює біодоступності симвастатину. Ниркова екскреція найбільша для правастатину та найменша для флувастатину. Правастатин і флувастатин не проникають через гематоенцефалічний бар’єр, на відміну від ловастатину та симвастатину.
Показання до призначення:
– сповільнення прогресування коронарного атеросклерозу;
– зниження рівнів ЗХС та ХС ЛПНЩ;
– «стабілізація» атеросклеротичної бляшки;
– нормалізація в’язкості крові у хворих із атеросклерозом;
– підвищення рівня ХС ЛПВЩ;
– профілактика розвитку нестабільної стенокардії;
– комбінована гіперхолестеринемія та тригліцеридемія;
– спадкова гіперхолестеринемія.
Протипоказання:
– підвищена чутливість;
– гостре порушення функції печінки;
– важка ниркова недостатність;
– вагітність, лактація;
– дитячий вік.
Побічні ефекти: діарея, метеоризм, диспепсичні явища, нудота, загострення панкреатиту та гепатиту, підвищення рівня трансаміназ, порушення з боку ЦНС (головний біль, парестезії, судоми), міопатія, астенія, фотосенсибілізація, алергічні реакції (васкуліти, кропив’янка, артралгії, тромбоцитопенія, еозинофілія; симптоми, подібні до системного червоного вовчака).
Взаємодія з препаратами інших груп. При одночасному прийомі з імунодепресантами, нікотиновою кислотою, протигрибковими препаратами (похідними азолу – кетоконазолом, ітраконазолом) підвищується ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Статини також посилюють ефекти непрямих антикоагулянтів, збільшують токсичність препаратів, що негативно діють на печінку.
Ловастатин – у печінці перетворюється на активну сполуку, яка інгібує ГМГ-КоА-редуктазу. В 1997 р. вперше були представлені унікальні дані щодо ефективності при первинній профілактиці ІХС. У результаті було встановлено, що вживання ловастатину дозволяє запобігти розвитку першого коронарного нападу на 36%, а нестабільної стенокардії – на 34%.
Схема призначення. На початку лікування призначають по 20 мг 1 раз на добу під час вечері (ХС синтезується в основному в нічний час). Через місяць при недостатньому ефекті дозу збільшують до 40 мг (дозу можна вживати один раз увечері або по 20 мг 2 рази на добу). Ще через місяць добову дозу можна підвищити до 80 мг (по 40 мг 2 рази на добу).
Симвастатин – знижує рівень як нормального, так і підвищеного ЗХС, концентрацію ЛПНЩ та ЛПДНЩ. Підвищує вміст ЛПВЩ та знижує концентрацію ТГ. При спадковій відсутності рецепторів ЛПНЩ (гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія) симвастатин неефективний.
Схема призначення. Починають із дози 5-10 мг 1 раз на добу, за необхідності її підвищують до 40 мг/добу (під контролем рівня ХС). При ішемічній хворобі серця початкова доза – 20 мг 1 раз на добу ввечері.
Правастатин – є активною речовиною, що пригнічує відповідно описаний вище етап біосинтезу ХС в печінці. Виводиться двома шляхами: 60% – нирками та близько 40% – печінкою. Через наявність двох шляхів виведення можливе компенсаторне посилення елімінації за одним з них при порушенні функції іншого органу.
Схема призначення. Початкова доза 10-20 мг 1 раз на добу перед сном. При відсутності ефекту дозу поступово підвищують 1 раз на добу до 40 мг. В основному достатньою є доза 20 мг/добу.
Флувастатин – не проникає через гемато-енцефалічний бар’єр. Гіпохолестеринемічний ефект більш виражений у хворих із високим рівнем ХС. Початковий терапевтичний ефект розвивається через 4 тижні, поступово наростаючи до 8-12 тижнів. Виводиться переважно через жовчовивідні шляхи (95%).
Схема призначення. Усередину по 5 мг 1 раз на добу ввечері (початкова доза), через кожні 2 тижні дозу поступово збільшують до 20 мг 1 раз на добу, потім по 20 мг 2 рази на добу або 40 мг 1 раз на добу ввечері. При дуже високих рівнях ХС дозу можна збільшити до 40 мг 2 рази на добу.
Аторвастатин кальцію – забезпечує значне зниження ХС в плазмі крові, зменшує рівень ТГ до 46%. Ефект проявляється через 2 тижні лікування, максимальний ефект – на 4-му тижні. При тривалому лікуванні зростає небезпека токсичних проявів.
Схема призначення. Всередину 1 раз на добу 10 мг увечері. Дозу можна підвищувати кожні 4 тижні до максимальної – 80 мг/добу.
Розувастатин – новий селективний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. У печінці блокує фермент, який перетворює ГМГ-КоА на мевалонат, попередник ХС. Терапевтичний ефект виявляється через тиждень після початку терапії, через 2 тижні ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект спостерігається через 4 тижні лікування. Розувастатин ефективний у дорослих пацієнтів із гіперхолестеринемією, незалежно від раси, статі, віку, наявності тригліцеридемії, в тому числі у пацієнтів із цукровим діабетом та сімейною гіперхолестеринемією ІІа та ІІв типів. Фірма «AstraZeneca» випускає розуваститин під торговою назвою Крестор.
Схема призначення: Початкова доза для пацієнтів 5 або 10 мг на добу. Крестор приймають усередину не розжовуючи, таблетку запивають водою. Препарат можна приймати в будь-який час, незалежно від прийому їжі. Максимальна добова доза – 40 мг. Пацієнти з нирковою недостатністю середнього ступеню тяжкості повинні починати лікування з дози 5 мг на добу.
У таблиці 3 наведені деякі торгові назви статинів та їх виробники, форми випуску препаратів та вміст діючої речовини.

Похідні фібрової кислоти (фібрати)

До похідних фібрової кислоти відносяться лікарські засоби, які чинять переважно гіпотригліцеридемічну дію.
Механізм дії:
– зменшують синтез ТГ, які включаються до складу ЛПДНЩ;
– збільшують активність ліпопротеїнліпази, яка розщеплює ЛПДНЩ;
– підвищують активність рецепторів, що захоплюють ХС ЛПНЩ із крові, у зв’язку з чим їх концентрація у крові знижується;
– існує гіпотеза, що деякі з фібратів (фенофібрат, безафібрат) знижують активність ГМГ-КоА-редуктази та синтез ХС.
Фармакокінетика. Добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, значною мірою зв’язуються з плазмовими протеїнами. Метаболізуються в печінці, частково виводяться в незміненому вигляді з сечею.
Показання до призначення: гіперхолестеринемії з тригліцеридемією (ІV тип гіперліпопротеїдемій), гіперліпідемії ІІІ типу, гіперліпідемії при цукровому діабеті.
Протипоказання: захворювання печінки, нирок, вагітність, лактація. Не можна призначати дітям.
Побічні ефекти: нудота, блювання, свербіж шкіри, кропив’янка, м’язова слабкість, збільшення маси тіла (внаслідок затримки рідини), загострення жовчнокам’яної хвороби, утворення каменів у жовчних шляхах.
Взаємодія з препаратами інших груп. Фібрати посилюють дію кумаринових антикоагулянтів, саліцилатів, пероральних протидіабетичних засобів. У хворих на цукровий діабет можуть спричинювати гіпоглікемію.
Першим із представників групи було синтезовано клофібрат (ліпамід), який на даний час не застосовується через сприяння утворенню каменів у жовчному міхурі.
Безафібрат – ефективний при первинних і вторинних гіперліпопротеїдеміях. Ефективно підвищує рівень ХС ЛПВЩ. Знижує рівень ХС ЛПДНЩ. Лікування може тривати від 2 до 4 років. Відрізняється відсутністю гепатотоксичності. Показаний при гіперліпідеміях ІV, V типів, при цукровому діабеті.
Схема призначення. По 0,2 г 3 рази на добу; по 0,4 г (пролонгована форма) – одноразово.
Фенофібрат вирізняється позитивною властивістю знижувати рівень сечової кислоти, що дозволяє призначати препарат хворим із гіперурикеміями та гіперліпідеміями. Найбільш ефективно (разом із ципрофібратом) знижує рівень ХС ЛПНЩ.
Схема призначення. По 0,1 г 2 рази на добу, або по 0,1 г вранці та 0,2 г ввечері, або по 0,2 г (пролонгована форма) 1 раз на добу ввечері.
Гемфіброзил – швидко всмоктується при вживанні всередину. Пік концентрації спостерігається через 1-2 години. Екскретується преважно нирками. Знижує рівень ТГ. Ефективний при всіх типах гіперліпопротеїдемій, окрім першого.
Схеми призначення. По 0,3 г 2 рази на добу, або по 0,45 г 2 рази на добу.
Ципрофібрат – сприяє регресу шкірних ксантом. Знижує концентрацію тригліцеридів, ЗХС та збільшує вміст ЛПВЩ.
Схема призначення. По 0,1 г 1 або 2 рази на добу.
У таблиці 4 наведені деякі торгові назви фібратів та їх виробники, форми випуску препаратів та вміст діючої речовини.

Препарат	Форма випуску (г)	Виробник
INN Bezafibratum
Безаліп	Табл. (0,2)	«Boеhringer-Mannheim» (Австрія)
Безаліп ретард	Табл. (0,4)	«Boеhringer-Mannheim» (Австрія)
Безафібрат	Табл. (0,2); табл. ретард (0,4)	«Boеhringer-Mannheim» (Австрія)
Безамідин	Табл. (0,2)	«KRKA, d.d., Novo mesto» (Словенія)
Безаліп	Табл. (0,2)	«Hoffmann La Roche» (Швейцария)
INN Fenofibratum
Грофібрат	Табл. (0,1)	«Polfa» (Польща)
Ліпантил	Табл. (0,1)	«Gedeon Richter» (Угорщина)
Ліпантил 200 М	Табл. (0,2)	«Solvay Pharmaceuticals» (Франція)
Трайкор	Табл. (0,145)	«Solvay Pharmaceuticals» (Франція)
INN Haemfibratum
Гевілон	Табл. (0,45; 0,6)	«Chemapol» (Чеська республіка)
Гевілон	Табл. (0,45)	«Lechiva» (Чехія)
Лопід	Капс. (0,3); Табл. (0,6)	«Parke-Davis» (США)
INN Ciprofibratum
Ліпанор	Капс. (0,1)	«Sanofi» (Франція)

Література
1. Давыдович О.В., Давыдович Н.Я. Клиническая фармакология и фармакотерапия в кардиологии (класификации, препараты, схемы лечения). – Тернополь: Підручники і посібники, 2009. – 319 с.
2. Давидович О.В., Давидович Н.Я. Клінічна фармакологія з рецептурою. К.: Здоров’я, 2004. – 280 с.
3. Компендиум «Лекарственные препараты» / Под ред. В.Н.Коваленко и проф. А.П.Викторова. – К., 2009. – Т. 1, с. 144.
4. Братусь В.В., Лутай М.І., Талаєва Т.В. Актуальні аспекти патогенезу атеросклерозу: холестерин, тригліцериди, модифіковані ліпопротеїни// Український кардіологічний журнал. – 2000. - № 4. – С. 5-13.
5. Богацька Л.Н., Новікова С.Н. Дисліпопротеїнемії та їх корекція // Лікування та діагностика. – 1998. – № 1. – С. 20-24.