Гіпертрофія міокарда: фармакотерапевтичний аспект

Гіпертрофія міокарда (ГМ) розвивається внаслідок підвищеного навантаження на міокард і є одним із найбільш клінічно значимих ускладнень серцево-судинних захворювань [1, 6].
ГМ – первинна компенсаторна відповідь на зростання навантаження на шлуночок. Кардіоміоцити можуть збільшуватись у діаметрі, і, як результат, підвищується тиск у порожнинах серця у відповідь на зростання післянавантаження та збільшення діаметру та/або довжини кардіоміоцитів у відповідь на переднавантаження. До факторів, які призводять до переднавантаження належать: важка фізична робота (серце атлета) або постійне надходження значної кількості крові до правого шлуночка при недостатності клапанів серця. Основними чинниками, що зумовлюють виникнення післянавантаження на серце, є артеріальна гіпертензія (АГ) та вади клапанів аорти й легеневої артерії [16].
За допомогою морфометричного аналізу ультраструктурних змін міокарда в 70-х роках минулого століття було встановлено зменшення кількості мітохондрій на пізніх стадіях розвитку гіпертрофії міокарда як у експериментальних, так і в клінічних дослідженнях [30]. Одночасно з цим у гіпертрофованому міокарді зменшується інтенсивність окислення жирних кислот при збільшенні утилізації глюкози. Подібні процеси відбуваються в перинатальному періоді, коли рівень мітохондрій у кардіоміоцитах також є низьким [14]. Неадекватна проліферація мітохондрій у кардіоміоцитах супроводжується підвищеними енергозатратами, особливо під час перевантаження серцевого м’яза. Це є одним із механізмів розвитку серцевої недостатності [37].
Циклічний гуанозин 3,5-монофосфат (цГМФ), відкритий у 1963 році, є внутрішньоклітинним вторинним месенджером, який виступає медіатором широкого спектра фізіологічних процесів: від провідності іонних каналів до росту та апоптозу клітин. У клітинах серцево-судинної системи цГМФ відіграє важливу роль у функціонуванні гладеньких м’язів судин, функції ендотелію та кардіоміоцитів [11].
Встановлено два основних шляхи синтезу цГМФ, що здійснюються за рахунок дії оксиду азоту (NO) та натрійуретичного пептиду. Про важливість першого шляху свідчить присудження Нобелівської премії у 1998 році «за відкритя того, що оксид азоту є передавачем сигналів від одної клітини до другої – абсолютно новий принцип передачі сигналів в біологічних системах» [15, 18, 26]. цГМФ зменшує гіпертрофію шляхом пригнічення експресії прогіпертрофічних генів, таких як м’язовий LIM протеїн [29].
Встановлена роль спеціалізованих кальцієвих каналів, зокрема TRPC (Transient Receptor Potential Channels) у розвитку гіпертрофії міокарда [39]. Bush E.W. et al. показали, що підвид цих каналів – TRPC3 – є промоутером гіпертрофії кардіоміоцитів [12]. Таку ж роль в гіпертрофії міокарда відіграє інший підвид каналів – TRPC6 [21].

Роль гемодинамічного стресу в розвитку гіпертрофії міокарда

Дискутабельним залишається питання про те, чи розвивається гіпертрофія серцевого м’яза внаслідок механічного перенавантаження, чи виникає паралельно із збільшенням активності нервових та гуморальних факторів, що супроводжують АГ. Встановлено, що активація адренорецепторів є проміжним етапом гемодинамічного перевантаження та гіпертрофії міокарда. Розтягнення серцевого м’яза є провокуючим фактором для гіпертрофії міокарда у відповідь на гемодинамічне перевантаження. Перше повідомлення про це було опубліковано в 1973 році. При скороченні розслабленого папілярного м’яза підвищується синтез білка [28]. Крім того, скорочення ізольованих кардіоміоцитів стимулює синтез білка та експресію специфічних генів без участі нервових чи гуморальних факторів [41]. У кардіоміоцитах цГМФ активує як цГМФ-залежну протеїнкіназу (ПКГ), так і фосфодіестеразу 2 та фосфодіестеразу 5а, пригнічуючи активність фосфодіестерази 3.
Широковідома роль фосфодіестерази 5а в регуляції скорочення гладеньких м’язів судин, особливо легень та corpus cavernosum. Інгібітори фосфодіестерази широко використовуються в лікуванні пульмонарної гіпертензії та еректильної дисфункції.
У розвитку гіпертрофії важливу роль відіграє також протеїнкіназна система. Механічне скорочення кардіоміоцитів новонароджених щурів активувало вторинні месенджери: фосфатидилінозитол, протеїнкіназу С, кіназу Raf-1 та позаклітинну сигнал-регульовану протеїнкіназу (ПСПК), які включаються в реекспресію частини генів, що приводить до підвищення синтезу білка без синтезу ДНК [41]. Також важливу роль в розвитку ГМ відіграє активність сигнал-регульованої кінази 1. Підвищення активності даного ферменту зменшує розвиток фізіологічної гіпертрофії [34]. Як свідчать дослідження B. DeBosch et al., основну роль в розвитку фізіологічної гіпертрофії серця відіграє білок родини Akt – Akt1 [13].
Позаклітинна сигнал-регульована протеїнкіназа є ключовою молекулою в міжклітинній передачі сигналу і відіграє важливу роль у клітинній проліферації і диференціації у багатьох видах клітин.
Патологічне ремоделювання міокарда асоціюється зі зміною функції експресії генів кардіоміоцитів. В серцевому м’язі дорослих при дії стресових факторів активується функція неактивних «серцевих генів плоду», що кодують ембріональні форми білку, які регулюють ріст, скоротливість, проходження кальцію крізь мембрану і енергетичні процеси в міокарді з паралельним пригніченням впливу генних ізоформ кардіоміоцитів дорослої людини [22]. Ця зміна активності генів асоціюється з активністю ядерної ІІа гістондеацетілази (ГДАЦ), яка функціонує як ендогенний репресор серцевої експресії генів. Виділено три класи ІІа ГДАЦ: Ca²⁺/кальмодулін-залежна протеїнкіназа ІІ, протеїнкіназа D і мікротубулярна споріднено-регулююча кіназа [23].
У 1998 відкриті протеїни, які впливають на функцію циклічної АМФ (цАМФ) і отримали назву Epac. На сьогодні відомі дві форми: Epac1 і Epac2. Подальші дослідження встановили їх важливу роль в багатьох клітинних функціях серцево-судинної системи. [24, 32]. цАМФ є клітинним вторинним месенджером в міокарді, регулюючи скоротливість, розслаблення та автоматизм. В дослідженнях in vitro активація Epac індукує основні ланки гіпертрофії міокарду у неонатальних кардіоміоцитах, включаючи міофібрілогенез, підвищення розміру клітин, синтез протеїнів, експресію ембріональних генів [25]. Подальшими дослідженнями встановлено, що при гіпертрофії міокарду, викликаній ізадріном, в кардіоміоцитах мишей зростає рівень мРНК Epac1 та Epac2 [24, 36]. Додатковим чинником в розвитку гіпертрофії міокарду є вплив цAMP на вивільнення іонів кальцію в кардіоміоцитах [27].
В літературі описано два види гіпертрофії: «фізіологічна гіпертрофія», яка стосується фізіологічних стимулів, що пов’язані з активацією роботи серцевого м’яза (фізична праця, заняття спортом, вагітність та ін.), а також «патологічна гіпертрофія», зумовлена впливом патологічних факторів (гіпертензія, вади серця, інфаркт міокарда, гіпертрофічна кардіоміопатія та ін.). Роль мітохондрій в розвитку даного виду гіпертрофії залишається суперечливою. У дослідженні 2000 року відмічається, що важливу роль у розвитку гіпертрофії міокарда відіграє підвищення активності гліколітичних та оксидативних ферментів міокарда тварин під час фізичного навантаження. [33]. В іншому дослідженні встановлено зростання вмісту PGC-1α – ключової молекули в регуляції кількості та функції мітохондрій в міокарді мишей [40]. PGC-1α міститься в тканинах з великою кількістю мітохондрій і є коактиватором значної кількості регуляторів транскрипції, включаючи рецептори, що активують проліферацію пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors – PPARs) [16].
В той же час не відмічено змін активності ферментів циклу трикарбонових кислот та системи оксидативного фосфорилювання і щільності мітохондрій [19].
При другому виді гіпертрофії одні автори констатують зростання активності ферментів, що відповідають за енергетичний обмін в міокарді [17, 20]. В дослідженні R.A. Wagner et al. відмічено пригнічення активності даних ферментів [38]. Другий вид гіпертрофії призводить до розвитку серцевої недостатності [31, 35].

Роль ренін-ангіотензинової системи в розвитку гіпертрофії міокарда

Відмічена низька кореляція між підйомом АТ і збільшенням маси міокарда у тварин та людини. Ця дисоціація підтверджує, що гуморальні, нервові та фізичні фактори також відповідальні за розвиток гіпертрофії серцевого м’яза. В експериментальних і в клінічних дослідженнях показано, що серцева ренін-ангіотензинова система відповідає за формування гіпертрофії, яка викликана перевантаженням тиском. Щільність рецепторів до ангіотензиногену, АПФ та ангіотензіну-2, підвищуються у гіпертрофованих лівих шлуночках щурів. Крім того, пригнічуюча доза інгібіторів АПФ та антагоністів рецепторів ангіотензину-2 може зменшувати серцеву гіпертрофію, без зменшення систолічного АТ.
Проведеними дослідженнями встановлено, що в міокарді щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією (САГ) в лiвому та правому шлуночках мiокарда переважна бiльшiсть кардiомiоцитiв мають ознаки пошкоджень ультраструктури рiзного ступеню вираженостi. Відмічаються зміни в мітохондріях кардiомiоцитів. Мiтохондрiї невпорядковано розташовуються по цитоплазмi, вони рiзняться за розмiрами, набувають різноманітної, неправильної форми. Їх матрикс електронноущiльнений так, що важко розрiзнити кристи, кiлькiсть яких незначна, зустрiчаються також органели на рiзних стадiя розходження мiжкристного простору, лiзису матрикса та зовнiшнiх мiтохондрiльних мембран. Вiдмiчається наявнiсть окремих гiпертрофованих, набряклих форм мiтохондрiй з локально або повнiстю лiзованим матриксом та залишками крист [8, 9, 10].
Лізиноприл при тримісячному застосуванні у щурів зі САГ понижував артеріальний тиск у цих тварин. На фоні часткового збереження структурних пошкоджень, які відмічались у щурів з САГ без застосування препарату, спостерігались позитивні зміни структур міокарду, що пов’язані з нормалізацією його скоротливих можливостей. У більшості гіпертензивних щурів відмічалось перескорочення міофібрил до повного або часткового зникнення структурованості саркомерів, тоді як застосування ліприлу сприяло розслабленню міофібрил і чіткому виявленню телофрагм, I-дисків та А-дисків. На поліпшення скоротливої функції міокарда вказує також збільшення глибини поздовжніх канальців Т-системи, у порівнянні з контрольними тваринами. Чітко виявляється контакт їх з Z-мембранами та поперечними канальцями гладенької ендоплазматичної сітки. Має місце нормалізація структурної організації і у енергетичному апараті кардіоміоцитів, зокрема у мітохондріях. Дані органели зберігають ультраструктурну організацію, що характерна для нормотензивних щурів. Ядра кардіоміоцитів округлої форми мають одне або декілька ядерець, що свідчить про активацію їх функціональних можливостей в плані синтезу РНК і, відповідно, в регуляції синтезу білка. Підтвердженням цього постулату є наявність у ядрі переважно активної форми хроматину – еухроматину [2, 3].
Даний факт знайшов підтвердження в клініці – інгібітори АПФ виявились найпотужнішими препаратами для зменшення гіпертрофії серцевого м’яза [41]. Зменшують гіпертрофію міокарда антигіпертензивні препарати інших фармакологічних груп: блокатори адренорецепторів, антагоністи кальцію [4, 5, 7].
Роль інших гуморальних факторів в розвитку гіпертрофії міокарда
Доведена також роль ендотеліну-1 в розвитку гіпертрофії міокарда. При застосуванні специфічного антагоніста рецептора ендотеліну-1 BQ123 значно пригнічується викликана скороченням активація кінази Raf-1 та ПСПК та входження амінокислот в клітину. Також підвищується кількість фактора росту пухлин β у міокарді щурів після перекриття аорти. Однак рівень фактора росту пухлин β зростає через 12 годин після перев’язки аорти. Тому вважається, що це гуморальний чинник не є початковим медіатором в розвитку гіпертрофії кардіоміоцитів, викликаних механічним стресом.
Таким чином, до основних факторів, що сприяють розвитку гіпертрофії міокарда належать: підвищення артеріального тиску, активація симпатичної та ренін-ангіотензинової систем, зміни функції мітохондрій, G-білків та інші. Фактори, що впливають на механізми розвитку гіпертрофії міокарду тісно взаємопов’язані. Важливим досягненням сучасної фармакотерапії артеріальної гіпертензії є той факт, що антигіпертензивні препарати зменшують гіпертрофію міокарда, поліпшують функцію серцевого м’яза, запобігають розвиткові ускладнень.

Список літератури знаходиться в редакції