Ферментные препараты в гастроэнтерологии

25 сентября 2008 г. в г. Днепропетровск в рамках II Украинской гастроэнтерологической недели состоялся мастер-класс директора Института терапии имени акад. Л.Т. Малой АМН Украины (г. Харьков) профессора О.Я. Бабака «Ферментные препараты в гастроэнтерологии», организованный и проведенный при непосредственном содействии фармацевтической компании «KRKA». Фрагменты этого тренинга мы предлагаем вниманию наших читателей.

Проблему фармакотерапии с использованием полиферментных лекарственных препаратов целесообразно рассмотреть на примере обсуждения трех клинических случаев диагностики и лечения пациентов с хроническим панкреатитом различной этиологии, формы и степени выраженности. В связи с наличием в гастроэнтерологической и терапевтической практике нескольких подходов к ведению таких пациентов, специалистам следует уделять особое внимание их сравнительной оценке с позиций эффективности для каждого конкретного больного.

Первый клинический случай. Женщина 45 лет, которой был поставлен диагноз «хронический панкреатит, стадия обострения, непрерывно рецидивирующее течение, с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы, с болевым и диспепсическим синдромами». Характерная жалоба для такого диагноза – это интенсивная боль в верхней части живота, которая носит опоясывающий характер, сопровождается тошнотой, рвотой, метеоризмом и слабостью. Она является основной причиной обращения к врачу пациентов с заболеваниями поджелудочной железы.
При объективном исследовании, пальпации – болезненность в зоне Шоффара и точке Мейо–Робсона. Лабораторные показатели: амилаза крови – 92 г/л/ч, амилаза мочи – 320 г/л/ч (почти в 2 раза выше нормальных показателей). Показатели содержания сахара и билирубина в крови соответствуют норме. При ультразвуковом исследовании – поджелудочная железа увеличена, эхогенность неравномерно снижена, контуры нечеткие, т.е. имеется типичная клиническая картина панкреатита.

Следует ли включать в схему обследования определение эластазы-1 в кале?
Выше были приведены ориентировочные показатели содержания амилазы в моче и крови. На сегодняшний день эти анализы очень распространены, однако они недостаточно специфичны, поэтому наблюдается большой разброс результатов. Повышение содержания амилазы в моче и крови происходит, как правило, в 1-е сутки и удерживается около 2 сут, в связи с чем может остаться незамеченным. Упомянутые изменения характерны для так называемой гиперферментативной формы панкреатита, при которой сохранена функция поджелудочной железы, но ферменты попадают в кровь вследствие избыточного их выделения. Результаты интерактивного опроса показали, что среди присутствующих в зале врачей 80% используют анализ на эластазу-1, а 18% – нет. Для чего необходимо определение эластазы-1 в кале? Тест на эластазу-1 – это абсолютно специфичный анализ, дающий четкое и качественное представление о функции поджелудочной железы. Эластаза-1 практически не разрушается при прохождении через желудочно-кишечный тракт. Кроме того, при использовании с целью терапии ферментных препаратов тесты на амилазу, липазу и пр. могут давать ложные результаты. А эластаза-1 присуща только организму человека, поэтому препараты, которые содержат ферменты животных, никак не влияют на результаты этого анализа. Также следует отметить, что тест на эластазу-1 характеризуется более высокой воспроизводимостью результатов в сравнении с тестами  на амилазу мочи или крови.
Весьма важным является и то, что результаты теста на эластазу-1 влияют на выбор в дальнейшем дозы полиферментного препарата для лечения того или иного пациента, поскольку по полученным показателям оценивается ферментативная активность поджелудочной железы. Таким образом, этот тест, помимо диагностического, имеет и терапевтическое значение.
По результатам упомянутого теста легкая степень экзокринной недостаточности поджелудочной железы соответствует содержанию эластазы-1 на уровне 200-500 мкг в 1 г кала; средняя степень – < 200 мкг в 1 г кала; тяжелая степень – < 100 мкг в 1 г кала.
Следует ли учитывать показатели эластазы-1 при выборе дозы ферментного препарата?
Специалисты в области болезней органов пищеварения используют этот анализ не только с диагностической целью, но и с терапевтической. К сожалению, во многих украинских клиниках доныне в большинстве случаев диагноз хронического поражения поджелудочной железы, в частности панкреатита, ставится на основании жалоб, данных анамнеза и предварительного (зачастую ничем не обоснованного) диагноза. Как правило, если у больного отмечаются опоясывающая боль, жидкий стул и т.д., врачи не медлят ставить диагноз «панкреатит». Получается, что в структуре заболеваемости гастроэнтерологического отделения 60-70% случаев приходится на долю «хронического панкреатита».
Какие существуют рекомендации по подбору доз у больных хроническим панкреатитом в соответствии с показателями эластазы-1?
Известно, что ценность любого ферментного препарата в значительной мере определяется содержанием в нем липазы. Почему именно этого фермента? Потому что липаза самая нестойкая среди энзимов. Следовательно, чем больше содержание липазы в лекарственном препарате, тем последний считается более эффективным, более активным. Многие люди потребляют избыточное количество пищи и испытывают трудности при ее переваривании. В таких случаях специалисты назначают низкие дозы ферментов даже здоровым лицам. При умеренно выраженной экзокринной недостаточности поджелудочной железы (эластаза-1 – до 200 мкг в 1 г кала) применяются полиферментные препараты с содержанием 100 000 ЕД липазы (суточная доза); при выраженной недостаточности – 150 000 ЕД и более. Хорошо зарекомендовал себя препарат Панзинорм форте-Н, содержащий в 1 таблетке 20 000 ЕД липазы.
Содержание эластазы-1 в кале рассматриваемой пациентки – 150 мкг в 1 г, что соответствует средней степени экзокринной недостаточности поджелудочной железы (до 200 мкг в 1 г). Следовательно, для лечения этой пациентки может понадобиться целый ряд препаратов. Например, обезболивающие, которые обязательны при болевой форме панкреатита (кроме морфина). Для снижения секреции желудочного сока и уменьшения в дальнейшем стимуляции поджелудочной железы нередко назначаются блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (наподобие фамотидина). Также используются антибиотики, витамины и, естественно, полиферментные препараты.
Каковы принципы устранения боли у гастроэнтерологических больных?
Следует отметить, что не всегда обезболивающие препараты оказывают должный эффект у таких пациентов. Это обусловлено тем, что механизмы возникновения боли очень многообразны и потенцируют друг друга. Лечение одним препаратом часто бывает недостаточно эффективным. В случае невозможности купирования боли приходится прибегать к проведению денервации.
Что касается обеспечения функционального покоя поджелудочной железы, то, несомненно, любой патофизиологический стимул нужно как-то остановить. Однако это актуально именно для гиперферментной формы хронического панкреатита, а при гипоферментной форме (со склерозом поджелудочной железы, нарушением питания и выработки ее ферментов) создание функционального покоя явно излишне. Поэтому при оценке целесообразности функционального покоя врач должен учитывать клиническую форму панкреатита в зависимости от состояния экзокринной функции поджелудочной железы.
Коррекция экскреторной недостаточности поджелудочной железы, безусловно, необходима. Подобные больные обычно физически истощены и оценивают улучшение своего состояния по двум показателям: отсутствию боли и увеличению массы тела. При этом важное значение имеет коррекция целого ряда других, сопутствующих или отягощающих факторов.
Хорошо изучена динамика хронического панкреатита (в частности, основных его проявлений – болевого синдрома и функциональной недостаточности, требующей назначения ферментных препаратов). Беспокоящая изначально боль постепенно уменьшается, и пациент полагает, что выздоравливает. Однако, к сожалению, параллельно с этим развивается функциональная недостаточность поджелудочной железы, которая требует правильной коррекции. Естественно, для лечения болевого синдрома и функциональной недостаточности нужны ферментные препараты. Среди них достойное место занимает таблетированный ферментный препарат Панзинорм форте-Н.
Особое внимание следует уделить вопросу, на который врачи должны дать совершенно четкий ответ независимо от их приверженности определенным клиническим протоколам. На сегодняшний день существует две формы ферментных препаратов: таблетки и капсулы с микрогранулами. Бытуют два взаимоисключающих мнения, что во всех случаях следует отдавать предпочтение либо таблетированным препаратам, либо препаратам, содержащим микрогранулы, микросферы и т.п. Грамотным специалистам не следует категорично соглашаться ни с одной из этих позиций, поскольку для каждого больного и для каждой клинической формы существует своя оптимальная лекарственная форма препарата. Так, действие таблетированных ферментных препаратов прежде всего направлено на купирование боли. Их назначение целесообразно при ярко выраженном болевом синдроме. Они начинают действовать в двенадцатиперстной кишке, где задерживаются в силу механических особенностей этой лекарственной формы и перистальтики желудочно-кишечного тракта. По механизму отрицательной обратной связи они фактически блокируют выработку собственных ферментов поджелудочной железы (т.е. создают функциональный покой железе). А лекарственная форма, содержащая микрогранулы, за счет малого размера последних проходит по кишечнику далее и начинает действовать в нижележащих его отделах. Поэтому эти препараты не могут обеспечить функциональный покой поджелудочной железы. Таким образом, при болевой форме панкреатита следует назначать таблетированные ферментные препараты, а микрогранулы – только в случае выраженной секреторной недостаточности,  как правило, не сопровождаемой болевым синдромом. Целесообразно также использовать микрогранулы при муковисцидозе, требующем 100% заместительной терапии. Однако у большей части пациентов, которые наблюдаются гастроэнтерологами стационаров, регистрируется болевая форма хронического панкреатита.
Целесообразно ли назначение ферментных препаратов с содержанием липазы менее 20 000 ЕД?
Следует отметить, что в наше время уже начали выпускать препараты с содержанием липазы 25 000 ЕД и 50 000 ЕД. Это абсолютно обоснованно, потому что в случае применения ферментных препаратов с низким содержанием липазы в таблетке (капсуле) (8000-10 000 ЕД) необходимая доза фермента достигается с помощью увеличения количества принимаемых таблеток (капсул) (3-4 и более штук за один раз). Сомневающимся в целесообразности назначения препаратов с относительно высоким содержанием липазы следует учитывать, что не бывает избытка экзогенных ферментов, скорее наоборот. «Лишние» ферменты просто транзиторно выводятся кишечником. А вот недостаточная доза ферментов не способна полностью купировать клинические симптомы.
Каков принцип назначения заместительной терапии при хроническом панкреатите?
Например, Панзинорма форте-Н зачастую требуется 20 000-40 000 ЕД (по липазе) на один прием, т.е. 1-2 таблетки. Далее – если предыдущий шаг неэффективен – повышение дозы в 2-3 раза. В случае если врач использует препараты, в которых содержание ферментов ниже указанного, получается перегрузка таблетками (капсулами). Если в эту схему дополнительно включить еще несколько препаратов сопутствующей терапии, о которых мы говорили ранее, пациент просто откажется их принимать. Следует учитывать, что больные, принимающие более 6 препаратов, имеют, как правило, очень слабый комплайенс.
Особое внимание следует уделять проверке адекватности дозы назначаемого ферментного препарата и верификации диагноза. Существует целый ряд ситуаций, когда принимаемые лекарственные средства неэффективны. Например, в случае избыточного бактериального роста. Обычно это наблюдается у пациентов с гипофункцией поджелудочной железы, которым назначается заместительная терапия. По причине гипофункции поджелудочной железы из толстого кишечника в тонкий попадает сапрофитная и условно-патогенная микрофлора, которая блокирует и использует в своих целях вводимые извне ферменты. Подобное может наблюдаться также при поражении лямблиями и гельминтами.
В случае если результат лечения остается отрицательным, некоторые эксперты советуют дополнительно подавлять кислотообразование в желудке. Рекомендация эта достаточно спорная, потому что соляная кислота является стимулятором выработки поджелудочной железой собственных ферментов. И если мы рассматриваем внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы как диагностический показатель и при этом подавляем кислотообразование, то тем самым лишаем пациента возможности в будущем использовать эндогенные ферменты. Кроме того, на сегодня не существует убедительных доказательств эффективности такого подхода. Как показывает клиническая практика, иногда экспертные рекомендации не учитывают некоторых характерных моментов, с которыми сталкивается наш практикующий врач. Например, даются заведомо невыполнимые в отечественных условиях рекомендации. Притом если врач их все-таки выполняет, то в конечном итоге получает не тот результат, на который рассчитывал.
Следует ли назначать больным с гиперсекреторным типом хронического панкреатита комбинированный ферментный препарат с содержанием желчных кислот?
Назначение желчесодержащих препаратов усиливает перистальтику, вызывает гиперосмотическую диарею. Кроме того, желчь сама по себе является стимулятором поджелудочной железы. Значит, в случае наличия обострения и боли такие лекарственные средства не должны назначаться, поскольку могут ухудшить состояние больного. Часто, особенно молодые врачи, думают, что все ферменты действуют одинаково. Однако нужно помнить, что ферментные препараты могут очень сильно различаться по своему составу, количеству того или иного компонента и по эффективности у каждого конкретного пациента.
Какие клинические признаки свидетельствуют об адекватности дозы ферментного препарата?
К таким признакам относят увеличение массы тела, нормализацию стула, уменьшение метеоризма и усиление аппетита. Уменьшение массы тела является предостережением для врача об ошибочной тактике ведения больного.

Второй клинический случай. Имеется пациент, сам вид которого предполагает не что иное, как хронический алкогольный гепатит, – очевидно, с нарушением внешне- и внутрисекреторной функций поджелудочной железы. Т.е. в клинике, скорее всего, ему диагностируют сахарный диабет (впервые выявленный). Жалобы пациента – интенсивные колики в верхней части живота, тошнота, склонность к снижению артериального давления, выраженная общая слабость.
Лабораторные данные: уровень глюкозы в крови несколько повышен, амилаза крови – 310 г/л/ч. При ультразвуковом исследовании поджелудочной железы наблюдается неоднородность ее структуры, эхогенность повышена, контуры нечеткие, Вирсунгов проток не расширен; участков, подозрительных в отношении панкреонекроза, не выявлено.

К интерпретации результатов ультрасонографии при подозрении на панкреатит нужно подходить с осторожностью, т.к. зачастую им присущ большой разброс. В подобных случаях принципиально важно наличие или отсутствие участков, подозрительных в отношении панкреонекроза, чтобы успеть вовремя направить больного в хирургическое отделение.
Следует отметить, что чаще всего панкреатологи стационаров сталкиваются с гиперферментным панкреатитом. По большому счету, пациенты с гипоферментной формой не вызывают радужных надежд в отношении кардинальных изменений функциональной активности поджелудочной железы. Им показана только заместительная терапия.
Отдельного рассмотрения заслуживает токсико-метаболический панкреатит. Среди причин, провоцирующих его развитие, стоит назвать чрезмерное употребление алкоголя, злоупотребление медикаментами и т.д. Подобное состояние возникает и при желчнокаменной болезни – так называемый билиарный панкреатит. Заболевания желчевыводящих путей и поджелудочной железы очень часто сочетаются и весьма тяжело поддаются терапии.
В патогенезе алкогольного панкреатита важное значение придается спазму сфинктера Одди. Он вызывает сильную боль, и многие врачи скорой помощи ошибочно назначают таким больным морфин, иногда – промедол.
Нужно ли назначать пациентам с токсическим панкреатитом ингибиторы протонной помпы?
Следует отметить, что иногда блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов работают лучше, чем ингибиторы протонной помпы, что обусловлено наличием в поджелудочной железе рецепторов к Н₂-блокаторам. Однако такой терапевтический подход является противоречивым, поскольку для достижения максимального терапевтического действия ферментов поджелудочной железы показатель рН в желудке должен быть менее 4.
Довольно популярна следующая рекомендация: «Если блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов неэффективны в течение 1-2 нед, показано применение ингибиторов протонной помпы». Это тоже один из примеров клинических парадоксов. Зачастую это изречение следует читать наоборот: «Если ингибиторы протонной помпы неэффективны в течение 1-2 нед, показано применение блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов». Стоит предупредить, что антациды таким пациентам не показаны, потому что они связывают в желудке все агенты, необходимые для стимуляции ферментативной активности поджелудочной железы.
Следует ли назначать пробиотики при панкреатите?
Вопрос этот актуален, поскольку про- и пребиотики в настоящее время пользуются большой популярностью. Распространено малообоснованное мнение, что они эффективны у пациентов с панкреатитом, т.к. у последних очень часто наблюдается диарея, принимаемая за проявление дисбактериоза. Назначать эти препараты, конечно же, можно, хотя зачастую патогенетическая обоснованность их приема сомнительна

. Третий клинический случай. Пациент – мужчина, перенесший реконструктивную операцию на органах брюшной полости, имеющий панкреатоеюностому. Такие пациенты, как правило, крайне физически истощены. Возможна текущая коррекция их состояния, однако все равно жалобы и симптомы будут возвращаться. Итак, у данного больного имеется потеря массы тела, стул 3-4 раза в сутки, наличие остатков непереваренной пищи в кале, гипоферментемия, выраженная стеаторея. Последний из названных симптомов развивается тогда, когда в поджелудочной железе функционируют не более 10% экзокринных клеток. Хотя в целом в популяции стеаторея встречается крайне редко. В рассматриваемом случае при ультрасонографии поджелудочная железа уменьшена, повышенной эхогенности (т.е. очевидно, что нормальная ткань железы замещается соединительной). Эластаза-1 в кале – 160 мкг в 1 г, что соответствует средней степени экзокринной недостаточности.

Согласно современным протоколам, таким больным следует назначать Панзинорм форте-Н по 2 капс. 3 раза в сутки (по 40 00 ЕД липазы). Другими словами, требуется длительная (пожизненная) заместительная терапия. Снижение кислотности желудка у таких пациентов излишне.
На принципах заместительной терапии останавливаться не стоит – они подробно описаны в соответствующих руководствах. Упомянем лишь, что не следует поощрять ложные надежды у пациента. Напротив, нужно очень тактично объяснить человеку, что ему следует привыкнуть к болезни, что это не фатально. Это только очередное испытание в жизни, которое нужно принять. А наличие превосходных современных ферментных препаратов дает возможность улучшить качество жизни.
Какие побочные реакции могут возникать при приеме ферментных препаратов?
Большинство из них описано в литературе. Так, например, болезненные ощущения во рту при приеме препарата возникают крайне редко. Могут наблюдаться раздражение кожи в перианальной зоне, дискомфорт в животе, гиперурикемия, аллергические реакции, нарушение всасывания фолиевой кислоты (вследствие атрофии слизистой оболочки желудка и кишечника).
В заключение следует подчеркнуть, что при приеме Панзинорма форте-Н качество жизни пациентов несомненно улучшается. В первую очередь потому, что уходят болевые явления; кроме того, улучшается пищеварение. Однако необходимо повторить, что, применяя те или иные рекомендации на практике, не стоит забывать об индивидуальном подходе к каждому конкретному пациенту. Ибо не существует двух одинаковых больных, есть лишь две одинаковые болезни. Следовательно, мнение лечащего врача и заболевание его пациента обязательно должны найти точку соприкосновения.