Антагонисты кальция в свете доказательной медицины

Термин «антагонисты кальция» (АК) был впервые предложен в 1969 г. немецким ученым A. Flekenstein, ему же совместно с T. Goldfraind принадлежит приоритет в разработке и развитии концепции «кальциевого антагонизма». Работы этих авторов, посвященные изучению свойств и основных механизмов действия АК, стали классическими. Первым АК, нашедшим клиническое применение, стал верапамил, синтезированный в 1959 г. Первоначально ему приписывали свойства β-адреноблокатора (БАБ), и лишь в 1964 г. было впервые доказано, что верапамил способен ингибировать процессы возбуждения и сокращения, вызванные ионами кальция. В 1967 г. в Германии был синтезирован еще один АК – нифедипин, а в самом начале 1970-х годов в Японии – дилтиазем. За несколько десятилетий эти лекарственные средства (ЛС) прошли определенную эволюцию – от упоминавшихся короткодействующих форм первого поколения (необходимость трехкратного приема в сутки) до ЛС второго и третьего поколения – ретардных форм (прием сократился до 1-2 раз в сутки).
С тех пор АК относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике ЛС. Начиная с 1988 г., когда Объединенный национальный комитет США по выявлению, оценке и лечению повышенного артериального давления (JNC IV) рекомендовал рассматривать АК в качестве ЛС первого ряда для лечения артериальной гипертензии (АГ), их потребление резко возросло. Так, в США в 1992-1995 гг. нифедипин лидировал среди антигипертензивных ЛС, а по частоте назначаемости занимал 6-7-е место среди всех ЛС. От 20 до 25 млн пациентов, лечащихся от АГ в США, в 25% случаев принимают АК. Столь широкое применение АК в клинической практике связано с их высокой антигипертензивной эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью. К тому же последние исследования были сосредоточены на возможном защитном действии этих препаратов на отдельные органы, такие как головной мозг, сердце и почки, что еще больше повысило их рейтинг [1, 10, 17].
Необходимо заметить, что хотя эффективность АК в снижении артериального давления (АД) никогда не вызывала сомнений, их влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность было предметом жарких споров в течение последних 10 лет. В 1995 г., после публикации результатов метaанализа C.D. Furberg et al. [9] о неблагоприятном прогнозе у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) при применении короткодействующего нифедипина в средних и высоких дозах, появилась опасность введения запрета на весь класс АК. В 2000 г. были опубликованы данные метаанализа M. Pahor et al. (n = 27 743), согласно которым лечение АГ с использованием АК по сравнению с другими антигипертензивными ЛС (диуретиками, БАБ, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и клонидином) ассоциируется с повышением риска развития инфаркта миокарда (ИМ) на 26%, сердечной недостаточности (СН) – на 25%, основных сердечно-сосудистых событий – на 10% и снижением риска инсульта на 10%. Было выдвинуто предположение, что наряду с ухудшением при лечении АК исходов ИБС [9, 15, 30, 37, 48] возрастает риск развития геморрагий [31, 33, 46] и онкопатологии у пациентов пожилого возраста [5, 7], а также вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом (СД) [5, 7]. Хотя простая логика подсказывает, что оценивать АК в совокупности ошибочно, поскольку они являются гетерогенной группой ЛС, представленной различными химическими соединениями с разнообразными фармакологическими эффектами, тень недоверия легла на всех представителей этого класса. Все возникшие вопросы требовали проведения рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, которые бы окончательно определили место АК в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ. 
Вспомним уроки наиболее известных клинических испытаний. В начале 1990-х годов в исследовании Veterans Affairs Cooperative Study оценивалась эффективность монотерапии при использовании шести различных антигипертензивных ЛС в сравнении с плацебо у 1292 пациентов с уровнем диастолического АД (ДАД) 95-109 мм рт. ст. [26]. Монотерапия дилтиаземом медленного высвобождения оказалась наиболее эффективной по сравнению с лечением другими ЛС (атенололом, гидрохлоротиазидом, каптоприлом, празозином) относительно снижения ДАД < 90 мм рт. ст. и сохранения целевого уровня АД в конце первого года наблюдения. 
В аналогичном по структуре исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) была показана высокая антигипертензивная активность длительнодействующего дигидропиридинового АК амлодипина [27]. Через четыре года лечения наибольший процент больных, достигших целевого уровня АД при монотерапии, зарегистрирован в группе пациентов, принимавших амлодипин (82,5 против 67,7-77,8% для других ЛС, таких как ацебутолол, хлорталидон, эналаприл, доксазозин). Любопытно отметить, что TOMHS стало первым проспективным исследованием, в котором были продемонстрированы преимущества диуретика хлорталидона и АК амлодипина перед другими классами ЛС по степени регресса гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), хотя оценка влияния ЛС на массу миокарда ЛЖ не относилась к числу первичных анализируемых точек.
В одном из наиболее представительных проектов – знаменитом исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment), проведенном с участием около 19 000 больных АГ, было показано, что вызванное фелодипином снижение АД приводит к значительному уменьшению числа сердечно-сосудистых осложнений. Необходимо отметить, что в данном исследовании достижение целевого АД было возможно лишь при комбинации АК с другими антигипертензивными ЛС (диуретиками, БАБ). Тем не менее полученные результаты подтверждали высокую эффективность АК [12].
В исследование Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) были включены 4695 пациентов старше 60 лет с изолированной систолической АГ (уровнем систолического АД (САД) = 160-219 мм рт. ст. и ДАД < 95 мм рт. ст.). Больные были рандомизированы в группы принимающих либо нитрендипин в дозе 10-40 мг/сут (с возможным добавлением при необходимости эналаприла и гидрохлоротиазида), либо плацебо [41]. Первичной конечной точкой служило количество инсультов, вторичной – неблагоприятные сердечно-сосудистые события. Через два года лечения САД снизилось на 23 и 13 мм рт. ст., ДАД – на 6 и 2 мм рт. ст. в группе нитрендипина и плацебо соответственно, что сопровождалось снижением частоты развития всех инсультов на 42% (р = 0,003), нефатальных инсультов – на 44% (р = 0,007), смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых событий, включая внезапную смерть, – на 26% (р = 0,03). 
Аналогично европейскому было организовано китайское исследование Syst-China (Systolic Hypertension in China), однако вторым ЛС, который можно было присоединить к нитрендипину, являлся каптоприл [23]. В группу нитрендипина были рандомизированы 1253 пациента, в группу плацебо – 1141. Через 3 года САД снизилось на 20 и 11 мм рт. ст., ДАД – на 5 и 2 мм рт. ст. в группах нитрендипина и плацебо соответственно, что привело к достоверному уменьшению на 38% количества инсультов и на 37% – всех сердечно-сосудистых осложнений в группе активного лечения по сравнению с плацебо.
В исследовании STOP-Hypertension-2 (Swedish Trial in Old Patients With Hypertension) сравнивалась традиционная антигипертензивная терапия диуретиками и БАБ с терапией, основанной на применении ИАПФ и дигидропиридиновых АК. В исследование вошли 6614 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет с САД > 180 мм рт. ст. и ДАД > 105 мм рт. ст. Все больные были рандомизированы на получение традиционной терапии (атенолол, метопролол, пиндолол или гидрохлоротиазид + амилорид) либо новых классов ЛС (ИАПФ и АК – фелодипин, исрадипин). В обеих группах наблюдался одинаковый антигипертензивный эффект, не выявлено достоверных различий в частоте конечных точек [13].
В исследовании NORDIL (Nordic Diltiazem Study) участвовали более 10 000 больных АГ. Одна группа пациентов получала дилтиазем, другая – БАБ и/или диуретик. Через 5 лет наблюдения частота конечных точек в обеих группах не различалась. Частота инсультов в группе больных, применяющих дилтиазем, была достоверно ниже [14]. 
Наибольший вклад в создание нового имиджа АК был сделан по результатам таких крупнейших исследовательских проектов, как INSIGHT, INVEST, VALUE, ASCOT, ALLHAT. В крупномасштабном проспективном рандомизированном исследовании INSIGHT (Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) [4] с использованием двойного слепого метода участвовали 703 центра из девяти стран. В него был включен 6321 гипертензивный пациент в возрасте от 55 до 80 лет с АД > 150/95 мм рт. ст. или изолированным повышением САД > 160 мм рт. ст. при наличии одного из следующих факторов риска: курение, гиперхолестеринемия, СД типа 1 и 2, случаи раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний в семейном анамнезе, гипертрофия ЛЖ или признаки его перегрузки, протеинурия, поражение периферических артерий, ИБС, перенесенный ранее ИМ. Основная цель работы – установление комбинированной частоты таких осложнений, как инсульт, ИМ, СН, а также кардио- и цереброваскулярная смертность. Изучалось влияние нифедипина GITS (Осмо-адалата) в суточной дозе 30 мг и диуретика Ко-амилозида (комбинация гидрохлоротиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Нифедипин GITS оказался более эффективным по сравнению с «золотым стандартом» (диуретиками) в уменьшении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (первичная цель), которые составили 6,3% в группе АК и 5,8% – в группе диуретиков (разница недостоверна). Общая сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая летальность (суммарный итог первичных и конечных точек – основная цель) составили 12,1% в группе Осмо-адалата и 12,5% – в группе диуретиков. Благодаря нейтральному метаболическому профилю у пациентов, принимавших нифедипин, достоверно реже развивались новые случаи СД (4,3% против 5,6% в группе диуретиков) на протяжении всего периода исследования. На фоне лечения диуретиками чаще развивалась гипокалиемия (6,2% против 1,9% пациентов в группе нифедипина). Таким образом, в условиях строго контролируемого испытания впервые удалось доказать, что современное антигипертензивное средство Осмо-адалат сравнимо с диуретиками, когда речь идет о снижении АД и предупреждении кардио- и цереброваскулярных осложнений АГ. Эти данные получены в результате наблюдения за больными с многочисленными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, что максимально приближено к условиям реальной клинической практики. Международный характер исследования не оставляет сомнений в правомерности этих выводов для любой страны.
Значительно укрепились позиции АК в лечении АГ и ИБС после завершения крупного многоцентрового исследования INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study), проведенного в 862 центрах 14 стран. Изучались две стратегии ведения больных АГ в сочетании с ИБС – на основе применения АК и БАБ. С сентября 1997 г. по февраль 2003 г. под наблюдением находились 22 576 больных с АГ и ИБС в возрасте ≥ 50 лет, получавших либо пролонгированный верапамил в дозе 240 мг с последующим присоединением ИАПФ трандолаприла и диуретика гидрохлоротиазида для достижения целевого уровня АД, либо атенолол с присоединением гидрохлоротиазида, а затем, при необходимости, трандолаприла. В среднем через 2,7 года лечения при одинаковом контроле уровня АД достоверных различий по первичной конечной точке между группами не обнаружено (9,93% в группе АК и 10,17% в группе БАБ). Авторами проекта сделан вывод о клинической эквивалентности стратегий на основе АК и не-АК в предупреждении смерти, ИМ или инсульта при лечении пациентов с ИБС, которым требуется контроль АД. С точки зрения главных исследователей, если для уменьшения глобального сердечно-сосудистого риска больному необходимо просто снизить АД, то вопрос о том, что первым должен быть назначен диуретик с последующей блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, становится второстепенным [32].
В менее крупном сравнительном исследовании CONVINCE (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End-Points) изучалось влияние верапамила длительного действия на прогноз пациентов с АГ. Все участники (n = 16 602), имеющие по крайней мере один дополнительный фактор риска, были рандомизированы в группу верапамила и группу традиционного лечения БАБ атенололом или диуретиком гидрохлоротиазидом. На момент завершения исследования достоверных различий в риске развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий между группами сравнения не было. 
Результаты резонансных проектов ALLHAT и VALUE показали, что в отношении снижения риска развития сердечно-сосудистых событий и улучшения прогноза при АГ препараты АК не уступают по эффективности ИАПФ (лизиноприлу) и блокаторам ангиотензиновых рецепторов (валсартану), а по некоторым позициям превосходят их [16, 43]. Данные исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), представленные в декабре 2002 г., безусловно, повлияли на предпочтения в выборе стратегического подхода к антигипертензивной терапии. Было включено беспрецедентное количество участников – 42 418 пациентов с мягкой или умеренной АГ в возрасте ≥ 55 лет (в среднем 67 лет) с наличием одного из следующих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: перенесенный не менее чем за полгода ИМ или инсульт, гипертрофия ЛЖ по данным электрокардиографического или эхокардиографического исследования, СД типа 2, курение, пониженное содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (< 35 мг/дл или < 0,91 ммоль/л), а также другие документированные сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом. Целью работы было сравнительное изучение эффективности инициирующего лечения АГ на основе тиазидного диуретика хлорталидона или ИАПФ лизиноприла, а также терапии АК амлодипином в отношении влияния на риск развития первичной конечной точки (смерть от ИБС + нефатальный ИМ). Важно заметить, что до опубликования результатов ALLHAT многие исследователи высказывали опасения, что АК пролонгированного действия, хотя и в меньшей степени, чем короткодействующие их формы, однако могут оказывать неблагоприятное влияние на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний. Представленные в ALLHAT данные опровергли подобные опасения, по крайней мере в отношении амлодипина. У пациентов с АГ, независимо от пола, возраста, этнической принадлежности, наличия СД, при использовании амлодипина частота развития первичной конечной точки (фатальная ИБС и нефатальный ИМ) и частота каждой из вторичных конечных точек (общая смертность, фатальные и нефатальные инсульты, все случаи ИБС и все сердечно-сосудистые осложнения) не отличались от таковых при применении хлорталидона. Кроме того, при анализе компонентов вторичных конечных точек не выявлено различий в частоте развития стенокардии, поражений периферических артерий и коронарной реваскуляризации между группами пациентов, получавших амлодипин и хлорталидон. Правда, был отмечен более высокий риск развития СН (на 38%) у больных, рандомизированных в группу амлодипина, по сравнению с получавшими диуретик, однако эти данные следует интерпретировать с большой осторожностью. По мнению президента Британского общества АГ B. Williams, частота развития СН являлась лишь компонентом комбинированных вторичных конечных точек. Следует отметить, что относительно более низкая частота диагностирования СН у пациентов группы хлорталидона была предопределена протоколом исследования ALLHAT: естественно, что в группе больных, получающих диуретик, частота регистрации клинических признаков СН, в частности отечного синдрома и одышки, будет ниже, чем в других группах, что искусственно снижает реальную частоту выявления СН. В группе лиц, получавших лечение на основе лизиноприла, в сравнении с принимающими диуретик суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений был выше на 10%, инсульта – на 15% (у представителей негроидной расы – на 40%) и СН – на 19%.
Недавно F.H. Leenen et al. был проведен вторичный сравнительный анализ данных о влиянии амлодипина (n = 9048) и лизиноприла (n = 9054) на сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость, а также безопасность у больных АГ, участвовавших в клиническом исследовании ALLHAT [18]. Первичной конечной точкой стало сочетание смерти от ИБС и развития нефатального ИМ; вторичными конечными точками – смертельные исходы от всех причин, инсульт, комбинация сердечно-сосудистых событий, терминальная стадия почечной недостаточности, онкопатология и желудочно-кишечные кровотечения. Риск развития первичной конечной точки, смерти от всех причин, терминальной почечной недостаточности и онкозаболеваний достоверно не различался у пациентов обеих групп. Риск развития инсульта в группе лечения лизиноприлом был достоверно выше на 23%. Среди лиц, рандомизированных в группу лизиноприла, суммарный показатель риска развития сердечно-сосудистых осложнений был выше на 6% (р = 0,047), в основном за счет более высокого риска инсульта, атеросклеротического поражения магистральных сосудов нижних конечностей и стенокардии по сравнению с больными, получавшими терапию на основе амлодипина. Хотя в конечном итоге авторы вторичного анализа исследования ALLHAT не стали делать глобальных выводов из представленных данных о сравнительной эффективности амлодипина и лизиноприла при АГ (в проекте статьи, как отмечается в комментарии к результатам этого исследования, первоначально содержалась фраза, что «амлодипин, по-видимому, имеет преимущества перед лизиноприлом»), авторы комментария дали очень высокую оценку этой работе [19]. В этой связи F.H. Messerli и J.A. Staessen [19], подчеркнув важность контроля за уровнем АД в профилактике ИМ и инсульта, также отметили, что все сомнения относительно АК полностью развеяны: «Анализ F.H. Leenen et al. подвел окончательный итог тому, что называлось «противоречиями» АК и продолжалось более 10 лет». 
Интересные данные были получены при сравнительном изучении эффективности и безопасности БАБ (карведилола, бисопролола, атенолола, метопролола) и АК (амлодипина, нифедипина, манидипина, нисолдипина) у пациентов с ИМ. Исследование JBCMI (Japanese Beta-Blockers and Calcium Antagonists Myocardial Infarction) проводилось среди лиц японской популяции [29]. В него вошли 1090 больных, перенесших в течение 1 мес острый ИМ, которые при рандомизации включались либо в группу БАБ, либо в группу АК. Основная конечная точка – комбинация сердечно-сосудистой смерти, нефатального повторного ИМ, нестабильной стенокардии или требующей госпитализации СН, нефатального инсульта. Средняя длительность наблюдения – 454 дня. Главный результат исследования: частота всех сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, получавших БАБ, выше, чем в группе АК (р = 0,03). Специально проведенный анализ показал, что у пациентов с нестабильной стенокардией коронарный ангиоспазм наблюдался чаще на фоне лечения БАБ и реже – в группе АК. По мнению авторов проекта, более высокая эффективность АК обусловлена тем, что в условиях острого ИМ у японцев чаще, чем у европейцев, наблюдается спазм коронарных артерий [36].
Целью исследования VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Тerm Use Evaluation) было изучение влияния валсартана и амлодипина на сердечную заболеваемость и летальность у больных с АГ и высоким риском развития кардиальных осложнений. При этом предполагалось продемонстрировать преимущество валсартана перед амлодипином в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это рандомизированное двойное слепое проспективное исследование с участием 15 313 больных из 31 страны продолжалось в среднем 4,2 года. В исследование включали лиц в возрасте > 50 лет как с леченной АГ (АД < 210/115 мм рт. ст.), так и с нелеченной (САД = 160-210 мм рт. ст., ДАД < 115 мм рт. ст.), с высоким риском кардиальных осложнений. Дополнительными факторами риска являлись СД, курение, уровень холестерина в крови > 240 мг/дл, гипертрофия ЛЖ по электрокардиографическим критериям, протеинурия, уровень креатинина в сыворотке крови 150-265 мкмоль/л, а также некоторые заболевания (ИБС, инсульт или транзиторная ишемическая атака, поражение периферических артерий). Первичной точкой исследования служило время до развития первого кардиального события или комбинированный показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В группе амлодипина контроль АД был лучше на протяжении всего периода наблюдения. На фоне приема этого ЛС отмечалось более выраженное снижение АД, особенно в первые 6 мес терапии, – уровень АД в группе амлодипина был на 4,0/2,1 и 1,5/1,3 мм рт. ст. ниже через 1 мес и 1 год наблюдения (p < 0,001) соответственно. Достоверных различий в значениях первичного комбинированного показателя сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в обеих группах лечения не выявлено. В группе валсартана отмечено 810 событий (10,6%), а в группе амлодипина – 789 (10,4%) с отношением шансов 1,04 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,94-1,15; р = 0,49). Риск развития ИМ был на 19% ниже (р = 0,02) в группе амлодипина, а новых случаев СД – на 23% ниже (p < 0,0001) в группе валсартана. Частота случаев СН и инсультов, а также показатель общей смертности достоверно не различались. Таким образом, по данным исследования VALUE, у больных АГ с высоким риском осложнений терапия на основе АК амлодипина была более эффективной в отношении контроля за уровнем АД, оказывала васкуло- и кардиопротективный эффект (снижение риска развития ИМ), такое же профилактическое влияние в отношении риска развития СН, как и терапия на основе валсартана. Переносимость амлодипина была идентична таковой валсартана – представителя класса ЛС с наилучшей характеристикой этого показателя. 
Целью недавно завершившегося исследования ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Blood Pressure Lowering Arm) было изучение преимуществ терапии на основе амлодипина (5-10 мг/сут) с присоединением при необходимости периндоприла (4-8 мг/сут) по сравнению с режимом лечения на основе атенолола (50-100 мг/сут) с присоединением при необходимости бендрофлюметиазида (1,25-2,5 мг/сут) в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ при одинаковом контроле уровня АД [40]. В это масштабное исследование, которое проходило в скандинавских странах, Великобритании и Ирландии, были включены 19 257 больных с уровнем САД > 160 мм рт. ст. или ДАД > 100 мм рт. ст. (без лечения), а также с уровнем САД > 140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст. (на фоне проведения антигипертензивной терапии). Все участники имели не менее трех сердечно-сосудистых факторов риска. Целевой уровень АД составлял < 140/90 мм рт. ст. В ноябре 2004 г., через 5,5 года от начала, исследование было завершено досрочно в связи с очевидными преимуществами «современной» терапии на основе амлодипина с присоединением периндоприла в отношении не только предупреждения основных сердечно-сосудистых осложнений, но и достоверного снижения риска смерти от всех причин на 14% (p < 0,005). Достоверно ниже была частота развития нефатального ИМ (при исключении случаев «немого» ИМ) и фатальной ИБС, а также всех коронарных событий (на 13%). В группе комбинированной терапии амлодипин/ периндоприл на 23% реже отмечалось развитие фатального и нефатального инсульта (p < 0,007), на 24% снизилась сердечно-сосудистая смертность (p < 0,0017) и на 16% уменьшилось число всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации. В группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, было на 32% меньше случаев развития нестабильной стенокардии, на 35% – появления клинических симптомов периферического атеросклероза, на 23% – новых случаев СД (p < 0,007) и на 15% – случаев нарушения функции почек. Следует заметить, что к концу исследования лишь 14% пациентов из группы амлодипина и 9% из группы атенолола остались на монотерапии. На одном из этапов исследования ASCOT изучалось влияние двух режимов антигипертензивной терапии на центральное АД (в аорте), поскольку имеются данные, позволяющие предполагать, что различные классы антигипертензивных ЛС по-разному влияют на АД в аорте при сопоставимом действии на уровень АД в плечевой артерии. Задачей этапа CAFЕ (Conduit Artery Function Evaluation) исследования ASCOT [39] было выявление различий в показателях АД в аорте на фоне двух режимов антигипертензивной терапии (амлодипин + периндоприл и атенолол + тиазид). В исследование были включены 2199 больных в пяти центрах Великобритании и Ирландии, участвовавших в испытании ASCOT. Использовалась система SphygmoCor, позволяющая рассчитать АД в аорте на основании измерения АД методом аппланационной тонометрии на лучевой артерии и анализа пульсовой волны. Измерения выполнялись во время плановых визитов в ходе исследования. Средняя длительность наблюдения после первой тонометрии составила 3 года. При одинаковом контроле за уровнем АД в плечевой артерии среди участников исследования ASCOT-CAFE расчетное систолическое, диастолическое и пульсовое АД в аорте было значительно ниже в группе больных, получавших лечение на основе амлодипина, на протяжении всего периода наблюдения. Результаты этой части исследования ASCOT позволяют предполагать, что более выраженное влияние на показатели АД в аорте комбинации амлодипина с периндоприлом по сравнению с атенололом и диуретиком может быть причиной достигнутых клинических различий между двумя режимами терапии [39, 44]. Итак, данные исследования ASCOT показали, что у больных АГ с умеренным риском развития сердечно-сосудистых осложнений антигипертензивный режим на основе амлодипина с присоединением периндоприла для достижения целевого уровня АД достоверно эффективнее, чем традиционный подход с назначением атенолола с присоединением при необходимости тиазидного диуретика, относительно снижения как сердечно-сосудистой заболеваемости, так и смертности. Тем самым в большей степени достигается глобальная цель в лечении больных АГ – увеличение продолжительности жизни вследствие снижения сердечно-сосудистой смертности.
Таким образом, АК амлодипин, по данным исследований ALLHAT и VALUE, оказался сопоставимым по эффективности (первичная конечная точка) с ИАПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов. В сравнении с валсартаном амлодипин достоверно снижал частоту развития ИМ у больных АГ, а в профилактике инсульта оказался более эффективным, чем лизиноприл. Следует отметить, что терапия на основе амлодипина позволяет быстрее добиваться адекватного контроля за уровнем АД, что считается одной из важнейших составляющих успешного лечения АГ. Результаты исследования ASCOT, в котором была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии на основе АК амлодипина с присоединением ИАПФ периндоприла против БАБ и диуретика, могут стать весомым аргументом для приверженцев концепции «пользы от применения отдельных антигипертензивных ЛС, помимо снижения АД». 
На сегодняшний день накоплено множество данных, свидетельствующих о наличии у АК антиатеросклеротических свойств, вероятно, не связанных с их влиянием на уровень АД [25]. Справедливости ради необходимо заметить, что около 40 лет назад A. Flekenstein предполагал существование «артериальных антикальцинозных» эффектов у АК [8]. В обзоре A.L. Catapano (1997) были представлены данные о действии различных АК на отложение липидов в аорте, полученные в эксперименте на животных, и о влиянии на этот процесс некоторых факторов. Они свидетельствуют, что АК уменьшают степень тяжести экспериментально вызванного атеросклероза без значимого влияния на содержание липидов в крови, замедляя прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий. Это заключение в последующем было подтверждено в клинических условиях. Результаты двух ранних клинических исследований по изучению дигидропиридинов (INTACT Study, 1990; D. Waters et al., 1990) показали, что эта группа АК, обладая слабым действием на уже сформированные атеросклеротические бляшки, способна вызывать регресс вновь образующихся бляшек [22, 47]. В ходе исследования INTACT тестировали антиатеросклеротические эффекты нифедипина по сравнению с плацебо в течение 3 лет, и оказалось, что число новых бляшек в группе пациентов, принимавших АК, уменьшилось в среднем на 28% (p < 0,03). D. Waters et al. изучали антиатеросклеротические эффекты другого АК короткого действия – никардипина в сравнении с плацебо. Повторно проведенная через 2 года коронарная ангиография не выявила различий влияния двух медикаментозных режимов на уже сформированные атеросклеротические бляшки, однако показала значительное уменьшение количества новых бляшек в группе никардипина (15 против 28%; p < 0,046). Итоги этих исследований послужили толчком для реализации более крупных проектов по изучению антиатеросклеротических свойств АК. 
В нескольких клинических исследованиях (PREVENT, MIDAS, INSIGHT, ELSA) оценивалось влияние АК у больных с АГ и ИБС по сравнению с плацебо, диуретиками и БАБ атенололом на прогрессирование атеросклеротического процесса в сонных артериях. Анализировалась динамика показателя толщины комплекса интима/ медиа (ТИМ) по данным ультразвукового метода [4, 34, 50]. 
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) изучали эффективность применения амлодипина в течение длительного времени (3 года) у больных с ангиографическими признаками атеросклероза коронарных артерий [34]. На фоне приема амлодипина отмечено достоверное уменьшение скорости прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий. ТИМ в группе плацебо увеличилась на 0,033 мм, тогда как лечение амлодипином привело к достоверному (р = 0,007) снижению этого показателя на 0,0126 мм. Вероятно, именно замедлением прогрессирования атеросклероза сонных артерий объясняются полученные во многих исследованиях данные, демонстрирующие особенно выраженное снижение частоты развития нарушений мозгового кровообращения на фоне приема АК. Среди пациентов, принимавших АК, отмечено снижение частоты случаев нестабильной стенокардии на 33%, потребности в реваскуляризации миокарда – на 43%. 
В международный проект MIDAS (Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study) были включены 883 пациента с АГ, рандомизированные в группы исрадипина или хлоротиазида. Уже через 6 мес в группе диуретика, несмотря на значительно большее снижение САД, выявлено четырехкратное утолщение стенки общей сонной артерии по сравнению с группой АК [11]. 
Необходимо отметить, что среди дигидропиридиновых АК наиболее липофильным является лацидипин, благодаря чему это ЛС способно проникать через клеточные мембраны. Предполагалось, что лацидипин выделяется среди других АК особыми антиатеросклеротическими свойствами. В исследовании ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis) приняли участие 2234 пациента в возрасте 45-75 лет с уровнем САД = 150-200 мм рт. ст. и ДАД = 95 115 мм рт. ст. [50]. Сравнивалось действие атенолола и лацидипина у больных АГ без дополнительных факторов риска, ранее проведенной эндартерэктомии и наличия сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе. Все пациенты были рандомизированы на две группы: 1) лечение лацидипином 2-4 мг/сут и 2) атенололом 50-100 мг/сут. Через 4 года у больных, принимавших лацидипин, отмечалось замедление скорости увеличения ТИМ на 40% по сравнению с группой атенолола при одинаковом снижении уровня АД. Кроме того, если частота сердечно-сосудистых осложнений достоверно не отличалась на фоне двух режимов терапии, то частота инсультов была на 37% ниже на фоне приема лацидипина, чем среди леченных атенололом. 
Другое рандомизированное открытое исследование – SHELL (Systolic Hypertension in the Elderly Long-Term Lacidipine Trial) охватило 1882 пациентов с изолированной систолической АГ в возрасте > 60 лет. Одна группа больных принимала лацидипин в дозе 4-6 мг/сут, другая – хлорталидон (12,5-25 мг/сут). При необходимости в каждой из групп дополнительно применяли фозиноприл (10 мг/сут). По частоте фатальных и нефатальных инсультов, внезапной смерти, фатальных и нефатальных ИМ, хронической СН, реваскуляризации и каротидной эндартерэктомии медикаментозные подходы, основанные на лечении АК или диуретиком, не различались. Однако в этом исследовании не проводилось прямое изучение влияния ЛС на атеросклеротическое поражение сосудов [49].
В исследование VHAS (Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study) были включены 1414 больных с АГ (АД > 160/95 мм рт. ст.) [38]. Части больных в начале лечения был назначен верапамил ретард, части – хлорталидон. Через 1 мес в случае недостаточного эффекта к лечению добавляли каптоприл. В обеих группах зафиксировано одинаковое и статистически достоверное снижение АД. Через 2 года наблюдения частота сердечно-сосудистых событий в группе верапамила составила 42 на 707 человек, а в группе хлорталидона – 43 на 707 человек, т.е. частота конечных точек оказалась одинаковой. В подгруппе из 498 больных было показано более благоприятное влияние верапамила на ТИМ сонных артерий в сравнении с диуретиком.
В исследовании INSIGHT ультразвуковым методом определялась толщина сонных артерий у больных, получавших нифедипин. Было показано, что это ЛС значительно замедляет развитие атеросклероза. В то же время у лиц, принимающих АК, отмечено более медленное прогрессирование кальцификации коронарных артерий по сравнению с получавшими диуретики. 
В двух исследованиях – CAMELOT и ACTION антиатеросклеротические эффекты АК сопровождались уменьшением количества неблагоприятных исходов. В исследовании ACTION (A Coronary Disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) 7665 пациентов со стабильной стенокардией, получавших оптимальную терапию, были рандомизированы в группу нифедипина замедленного высвобождения (60 мг/сут) и в группу плацебо [35]. Хотя через 5 лет лечения достоверных различий между группами относительно риска развития комбинированной конечной точки (смерть, ИМ, рефрактерная стенокардия, хроническая СН, инсульт) не было, терапия АК сопровождалась достоверным уменьшением количества новых случаев хронической СН, инсульта, а также потребности в проведении коронарографии и аортокоронарного шунтирования. Ретроспективный анализ данных исследования ACTION показал, что особенно благоприятные эффекты нифедипина GITS отмечались среди больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ, общее количество которых составило 52% [24]. У этих пациентов на фоне лечения пролонгированной формой нифедипина наблюдалось достоверное снижение на 13% риска развития первичной конечной точки.
В исследование CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) [28] был включен 1991 пациент с ИБС и нормальным уровнем АД. Все больные получали оптимальную терапию и были рандомизированы в группы лечения амлодипином (10 мг/сут), эналаприлом (20 мг/сут) и плацебо. К концу двухлетнего периода наблюдения в группе амлодипина АД снизилось на 5/3 мм рт. ст. По сравнению с плацебо амлодипин на 31% (p < 0,003) снизил частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, коронарная реваскуляризация, необходимость в госпитализации из-за стенокардии, хронической СН, смертельного и несмертельного инсульта, а также заболевание периферических артерий), в основном за счет меньшего числа реваскуляризаций (на 6,5%). У 274 пациентов было проведено внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий, результаты которого показали прогрессирование атеросклероза (p < 0,001) в группе плацебо, подобную тенденцию (p = 0,08) в группе эналаприла и отсутствие прогрессирования заболевания в группе амлодипина (р = 0,31).
Результаты указанных исследований легли в основу рекомендаций Европейского общества АГ и Европейского общества кардиологов по применению АК в качестве одного из показаний у больных АГ с сопутствующим атеросклерозом сонных артерий [2]. Следовательно, наличие у пациента атеросклероза сонных артерий по данным ультразвукового исследования склоняет выбор ЛС для начала лечения АГ в пользу АК.
В последнее время активно исследуются новые АК, которые, сохраняя высокую антигипертензивную активность этого класса ЛС, характеризуются лучшей переносимостью. В сравнительном 16-недельном исследовании гипотензивная эффективность лерканидипина оказалась сопоставимой с таковой пролонгированных форм нифедипина, верапамила, амлодипина и фелодипина, при этом частота развития периферических отеков была ниже в группе лерканидипина. В недавно проведенном исследовании COHORT, охватившем 828 больных пожилого возраста с АГ, частота встречаемости периферических отеков и связанной с этим отмены ЛС составила 9,0 и 2,1% в группе лерканидипина против 19,0 и 8,5% в группе амлодипина [20]. 
Одно из новых положений Европейских рекомендаций по АГ за 2007 г. – риск развития СД на фоне длительного применения антигипертензивных ЛС [45]. Согласно результатам клинических исследований, гипотензивные ЛС могут как увеличивать, так и снижать вероятность возникновения нарушений углеводного обмена. По данным уже упоминавшегося исследования ASCOT, при применении комбинации атенолол/диуретик достоверно чаще (на 23%) по сравнению с комбинацией амлодипин/периндоприл отмечались новые случаи СД (p < 0,007). В исследовании INVEST у больных АГ в сочетании с ИБС на фоне применения верапамила в комбинации с ИАПФ трандолаприлом достоверно реже развивался СД по сравнению с пациентами, которым назначали атенолол в комбинации с диуретиком [32]. В клиническом исследовании IDNT у лиц с СД типа 2, протеинурией и хроническим заболеванием печени, получавших амлодипин или плацебо, отмечалась большая вероятность прогрессирования заболевания почек, чем у принимавших ирбесартан. Несмотря на то что ирбесартан вызывал более позитивные эффекты при терминальной стадии хронической почечной недостаточности, чем амлодипин, не наблюдалось статистически значимых различий между этими двумя ЛС в уровне смертности от любых причин и сочетанной сердечно-сосудистой летальности [21].
Недавний метаанализ данных 22 крупнейших рандомизированных клинических исследований с более чем 160 000 участников показал, что частота развития СД повышается при применении следующих ЛС (в порядке возрастания): блокаторов ангиотензиновых рецепторов, ИАПФ, АК, плацебо, БАБ и диуретиков [6].
Безопасность и эффективность АК хорошо демонстрирует одно из небольших исследований, проведенных с участием пациентов, находящихся на гемодиализе. M. Tepel et al. [42] ретроспективно изучали связь АК со смертностью у 188 больных, проходивших гемодиализ. За 30 мес 51 пациент (27%) умер, причем 72% из них – от кардиоваскулярных причин. Процент лиц, принимавших АК, был значительно выше в группе выживших. Среди пациентов, которым назначали АК, снижение уровня смертности составило в среднем 67% (p < 0,001). Из-за ретроспективного характера данного исследования причинно-следственная связь между использованием АК и смертностью не может быть убедительно доказана. Однако результаты этого исследования позволяют предположить, что использование АК у пациентов, находящихся на гемодиализе, может считаться безопасным.
О том, что АК занимают важное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ, свидетельствует метаанализ Blood Pressure Treatment Trialists Collaboration, соответствующий наибольшей степени информативности и имеющий наибольшую прогностическую ценность. В нем указывается, что снижение уровня АД при лечении АК было сходным с таковым при использовании других видов терапии [3]. По сравнению с плацебо АК снижают АД на 8,4/4,2 мм рт. ст., риск развития инсульта – в среднем на 38%, ИБС – на 22% и основных сердечно-сосудистых событий – на 18%. По сравнению с лечением другими ЛС различий в частоте развития ИБС, сердечно-сосудистых осложнений, сердечно-сосудистой или общей смертности выявлено не было. Отмечалась тенденция к снижению риска развития инсульта при лечении АК по сравнению с терапией диуретиками и БАБ (в среднем на 7%). Сравнительный анализ АК и ИАПФ был проведен на основании данных плацебо-контролируемых исследований HOPE, PART 2, QUIET, SCAT, PREVENT, SYST-EUR. Его итоги свидетельствуют об одинаковой степени снижения риска сердечно-сосудистых осложнений при применении АК или ИАПФ. Однако АК продемонстрировали большую эффективность в уменьшении вероятности инсульта (приблизительно на 12%), в то же время ИАПФ снижали риск развития хронической СН в среднем на 33%.
В настоящей статье не ставилась задача детального обсуждения всех опубликованных научных данных, касающихся применения АК. Это невыполнимо в связи с огромным числом исследований, проведенных в этой области. Так, например, в середине 1990-х годов ежегодно публиковалось до 3 тыс. научных сообщений, посвященных только нифедипину. 

Главный итог многочисленных исследований заключается в том, что АК являются эффективными и безопасными ЛС для лечения сердечнососудистых заболеваний. Они особенно эффективны у лиц пожилого возраста с изолированной систолической АГ, сочетанием АГ и ИБС (стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия), гипертрофией ЛЖ, поражением периферических артерий. Антиатерогенные свойства АК позволяют рекомендовать их больным с сопутствующим атеросклеротическим поражением сонных и коронарных артерий.

Таким образом, АК, которые еще недавно представлялись некоторыми авторами как не самый лучший выбор в лечении АГ и ИБС, по мере завершения крупномасштабных клинических исследований стали рассматриваться в качестве препаратов первого ряда как с точки зрения эффективности, так и безопасности.

Список литературы находится в редакции