Належне інформаційне забезпечення фармакотерапії в педіатрії на прикладі Британського національного формуляра для дітей

Всесвітня організація охорони здоров’я оголосила про впровадження програми «Кращі ліки для дітей». У травні 2006 р. було прийнято резолюцію про створення Переліку основних лікарських засобів (ЛЗ) для використання в педіатрії, що включає безпечні ЛЗ для дітей [1]. Європейські ініціативи під назвою «Регулювання використання ліків у дітей» рекомендують надавати інформацію про використання ЛЗ у педіатрії. Проте ці інструкції не набули чинності, тому було прийнято тимчасову стратегію для міністерств охорони здоров’я про використання даних із США у країнах Європи [1, 3]. За даними літератури, визначення дози ЛЗ для дітей часто базується на інформації про дозування препаратів у дорослих [3]. Серед нових ліків, що були зареєстровані у Великобританії, лише 34% дозволені для дітей, 40% мали потенціал для використання педіатрами, а 11% – фактично застосовувалися. Аналіз 2000 запитів щодо ліків, які надійшли до Центру інформації про ЛЗ у Ліверпулі, продемонстрував, що 70% з них стосувалися використання у педіатричній практиці ліків за показаннями, не зареєстрованими в інструкціях до цих ЛЗ (або ж в інструкціях не було вказано дози для дітей). Призначення ЛЗ за відсутності достатньої інформації стосовно їх застосування призводить до збільшення ймовірності побічних реакцій (ПР) і помилок при визначенні дози для дітей [3].
В Україні з метою покращання інформаційного забезпечення лікарів-педіатрів до нової редакції інструкцій про застосування лікарських препаратів уведено обов’язковий розділ про можливість призначення їх дітям з урахуванням вікових обмежень та дозового режиму (Наказ МОЗ України № 426 від 26.08.2005 р. «Про затвердження порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення») [2]. Також затверджено накази МОЗ України, що регламентують вимоги до діагностики та лікування поширених захворювань у дітей:
• № 354 від 02.07.2004 р. «Про затвердження протоколів діагностики та лікування інфекційних хвороб у дітей»;
• № 437 від 31.08.2004 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги при невідкладних станах у дітей на шпитальному і дошпитальному етапах»;
• № 181 від 21.04.2005 р. «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «дитяча отоларингологія»;
• № 255 від 27.04.2006 р. «Про затвердження клінічного протоколу надання неонатологічної допомоги дітям «Жовтяниця новонароджених».
Відповідно до Наказу МОЗ України № 166 від 31 березня 2008 р. «Про затвердження Концепції управління якістю медичної допомоги у галузі охорони здоров’я на період до 2010 року» передбачено поліпшення якості медичної допомоги шляхом раціоналізації використання фармакотерапії та забезпечення доступу до інформації.
Нашою метою був аналіз системи належного інформаційного забезпечення щодо ЛЗ за даними Британського національного формуляра для дітей (БНФД) та визначення пріоритетних і специфічних інформаційних аспектів, необхідних для проведення ефективної, безпечної фармакотерапії у дітей [4].
У 2005 р. за ініціативи Національного інституту з вивчення клінічних переваг (NICE) було видано перший БНФД, що містив дані про понад 600 лікарських засобів. БНФД спільно готується спеціалістами чотирьох організацій: Британської медичної асоціації, Королівського товариства фармацевтів, Королівського університету педіатрії та дитячого здоров’я і Фармацевтичної групи з неонатології та педіатрії.

 Зауважимо, що на перших сторінках кожної нової редакції наводяться всі зміни, яких зазнав БНФД порівняно з попередніми виданнями. Наприклад, у видання БНФД 2006 р. внесено 52 зміни, які стосуються окремих положень статей про клінічні симптоми, схеми лікування, а також аспектів застосування ЛЗ. Так, уперше наводяться основні клінічні симптоми гастроезофагеального рефлюксу, його прояви в дітей та основні схеми лікування; описано симптоматику синдрому Кавасакі при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти, вказано ЛЗ для лікування епілептичного статусу, для регуляції рівня ліпідів тощо.

Британський національний формуляр є основним джерелом об’єктивної сучасної інформації про ЛЗ на відміну від повідомлень від виробників і фірм. Усі ЛЗ класифіковано на 15 груп залежно від системної фармакотерапевтичної дії чи впливу на системи/органи:
1) ЛЗ для лікування захворювань шлунково-кишкової системи;
2) ЛЗ для лікування захворювань серцево-судинної системи;
3) ЛЗ для лікування захворювань бронхолегеневої системи;
4) ЛЗ для лікування захворювань центральної нервової системи;
5) ЛЗ для лікування інфекційних захворювань;
6) ЛЗ для лікування захворювань ендокринної  системи;
7) ЛЗ для лікування гінекологічних хвороб та сечостатевих розладів;
8) ЛЗ для лікування онкологічних захворювань та імуносупресанти;
9) вітаміни і препарати для лікування захворювань крові;
10) ЛЗ для лікування захворювань опорно-рухової системи;
11) ЛЗ для лікування захворювань очей;
12) ЛЗ для лікування захворювань вуха, носа і горла;
13) ЛЗ для лікування захворювань шкіри;
14) імунологічні продукти і вакцини;
15) ЛЗ для анестезії.
Диференційовану інформацію про ЛЗ (зокрема, про лікарську взаємодію) містять додатки. Також наявні додатки для медичних сестер та лікарів-стоматологів, що включають перелік ЛЗ, дозволених для призначення за рецептом.
Розглянемо специфічні аспекти інформації на прикладі антибіотика азитроміцину. У монографії про азитроміцин в БНФД зазначено, що застосування цього ЛЗ при печінковій недостатності може спричиняти гепатотоксичність, при нирковій недостатності потрібно зменшити його дозу, при тяжкій нирковій недостатності він проявляє ототоксичність. Під час вагітності його слід призначати лише в разі відсутності адекватної альтернативи. При грудному вигодовуванні цей ЛЗ потрапляє в молоко, тому його використовують лише за відсутності альтернативної терапії. У розділі «Протипоказання до застосування» наведено конкретні клінічні стани: печінкова недостатність, жовтяниця. Описано такі ПР при застосуванні азитроміцину (за даними британських фармакоепідеміологічних досліджень): нудота, блювання, кишкові розлади, діарея (антибіотикоасоційований коліт); рідше – кропив’янка, висип, алергічні реакції, зворотна втрата слуху (після введення високих доз), анорексія, розлади шлунка, закрепи, панкреатит, гепатит, запаморочення, головний біль, сонливість, хвилювання, занепокоєння, астенія, конвульсії, тромбоцитопенія, проміжний нефрит, гостра ниркова недостатність, фоточутливість; рідко – знебарвлення язика, печінкова недостатність (що свідчить про високий ступінь вивченості цього ЛЗ).
Слід зазначити, що чіткі показання до застосування та відповідні дози подано залежно від віку й маси тіла дитини. Так, при інфекційних хворобах бронхолегеневої системи, шкіри та м’яких тканин для дітей старше 6 міс доза азитроміцину становить 10 мг/кг один раз на добу протягом 3 днів. При цьому вказано такі дози для дітей:
• при масі тіла 15-25 кг – 200 мг один раз на добу протягом 3 днів;
• 26-36 кг – 300 мг один раз упродовж 3 днів;
• 36-45 кг – 400 мг один раз протягом 3 днів;
• понад 45 кг – 500 мг один раз упродовж 3 днів.
При муковісцидозі у хворих віком від 6 міс до 18 років призначають по 500 мг азитроміцину один раз на добу протягом 3 днів; при неускладненій статевій інфекції у віці від 12 до 18 років – 1 г ЛЗ перорально (п/о) як однократну дозу; при середньотяжкому тифі у пацієнтів віком від 6 міс до 18 років – 10 мг/кг один раз на добу п/о.
Також азитроміцин використовують для антибіотикопрофілактики при стоматологічних процедурах, косметичних втручаннях (пірсинг) у дітей, які в анамнезі мали інфекційний ендокардит. ЛЗ приймають п/о за 1 год до проведення процедури: діти віком до 5 років – 750 мг; 5-10 років – 1,5 г; 10-18 років – 3 г одноразово.
Окрім того, у БНФД зазначено, що азитроміцин може призначатися за рецептом стоматолога для застосування перед проведенням стоматологічних процедур. При цьому вказано конкретну лікарську форму – суспензія азитроміцину 200 мг/5 мл.
Азитроміцин не дозволений до застосування для лікування лихоманки при тифі, для профілактики ендокардиту.
У БНФД наведено такі дані про взаємодію азитроміцину з іншими ЛЗ, які відсутні у вітчизняному довіднику «Компендіум 2007 – лікарські засоби»:
• концентрація азитроміцину в плазмі крові може зростати при його прийомі разом із ритонавіром;
• збільшує концентрацію дигоксину в плазмі, що підвищує ризик його токсичності;
• можливе зростання концентрації бромокриптину та каберголіну (дофамінергічних ЛЗ), що підвищує ризик їх токсичності.
До БНФД включено оригінальний препарат азитроміцину – Зитромакс, який містить азитроміцину дигідрат у формі капсул по 250 мг та порошку для приготування суспензії з вишнево-банановим смаком (200 мг/5 мл; пакетики по 15; 22,5 і 30 мл).
Необхідно підкреслити, що у БНФД наводиться базова ціна, за якою вартість ЛЗ відшкодовується за рахунок Національної системи охорони здоров’я Великобританії. Наприклад, для вищевказаного азитроміцину в капсулах по 250 мг № 4 – 8,95 фунтів стерлінгів, у капсулах № 6 – 13,43 фунтів стерлінгів.
Специфічним аспектом інформації у БНФД є вказівки на незареєстровані (англ. термін «inlicensed») показання до застосування ЛЗ. Наведемо приклади для антибактеріальних ЛЗ:
• препарати доксицикліну не дозволені до застосування, але можуть використовуватися для лікування дітей за відсутності належної альтернативної терапії;
• триметоприм не дозволений до застосування у дітей віком до 6 тиж;
• кларитроміцин не дозволений для внутрішньовенного (в/в) введення у дітей;
• налідиксова кислота не дозволена до застосування у дітей віком до 3 міс;
• ципрофлоксацин не дозволений до застосування у немовлят і дітей до 2 років, у дітей з кишково-шлунковими розладами та менінгококовим менінгітом.
Оскільки серед дитячих захворювань перше місце посідають інфекції, у цьому формулярі наведено конкретні схеми лікування при поширених інфекційних захворюваннях із зазначенням доз ЛЗ. Так, підкреслюється, що при гастроентеритах антибактеріальне лікування не показане; при сальмонельозі призначають ципрофлоксацин або цефотаксим; при антибіотикоасоційованому коліті (або псевдомембранозному коліті після прийому антибіотиків) рекомендовано п/о прийом метронідазолу чи ванкоміцину; при гнійному кон’юнктивіті – очні краплі з неоміцином для новонароджених, очні краплі з хлорамфеніколом чи гентаміцином для дітей віком від 1 міс до 18 років тощо. Також наведено схеми антибактеріальної профілактики поширених інфекцій у дітей із зазначенням ЛЗ та дозування залежно від віку (така профілактика широко застосовується у Великобританії і, на жаль, ще мало відома в Україні). Наприклад, для запобігання рецидиву:
а) ревматичної лихоманки:
– феноксиметилпеніцилін п/о: дітям віком від 1 міс до 6 років – по 125 мг двічі на день; 6-18 років – по 250 мг двічі на день;
– або еритроміцин п/о: дітям віком від 1 міс до 2 років – по 125 мг двічі на день; віком від 2 до 18 років – по 250 мг двічі на день;
б) стрептококової інфекції групи А:
– феноксиметилпеніцилін п/о: дітям віком від 1 міс до 1 року – 62,5 мг кожні 6 год протягом 10 днів; від 1 до 6 років – 125 мг кожні 6 год упродовж 10 днів; 6-12 років – по 250 мг кожні 6 год протягом 10 днів; 12-18 років – по 250-500 мг кожні 6 год упродовж 10 днів;
– або еритроміцин (якщо є алергія на пеніциліни);
– може застосовуватися азитроміцин або кларитроміцин п/о: у дітей віком від 1 міс до 2 років – по 125 мг кожні 6 год протягом 10 днів; 2-8 років – по 250 мг кожні 6 год упродовж 10 днів; 8-18 років – по 250-500 мг кожні 6 год протягом 10 днів;
в) туберкульозу:
– ізоніазид протягом 6 міс: новонародженим – по 5 мг/кг щодня, дітям віком від 1 міс до 12 років – по 5 мг/кг щодня (максимально – 300 мг щодня); 12-18 років – 300 мг щодня;
– або ізоніазид + рифампіцин протягом 3 міс; у дітей від 1 міс до 12 років – ізоніазид по 5 мг/кг щодня (максимально – 300 мг щодня), рифампіцин по 10 мг/кг щодня (максимально – 600 мг щодня); у дітей 12-18 років – ізоніазид по 300 мг щодня + рифампіцин по 600 мг щодня (рифампіцин – по 450 мг щодня, якщо маса тіла менше ніж 50 кг);
– або рифампіцин протягом 6 міс (якщо є резистентність до ізоніазиду); дітям віком від 1 міс до 12 років – по 10 мг/кг щодня (максимально – 600 мг щодня); 12-18 років – по 600 мг щодня (450 мг щодня, якщо маса тіла до 50 кг);
г) дифтерії невакцинованих дітей: еритроміцин п/о; дітям віком від 1 міс до 2 років – по 125 мг кожні 6 год протягом 7 днів; дітям 2-8 років – по 250 мг кожні 6 год упродовж 7 днів; дітям 8-18 років – по 500 мг кожні 6 год протягом 7 днів;
ґ) менінгококової інфекції:
– рифампіцин п/о: новонародженим – по 5 мг/кг кожні 12 год протягом 2 днів; дітям віком від 1 міс до 1 року – по 5 мг/кг кожні 12 год упродовж 2 днів; дітям 1-12 років – по 10 мг/кг (максимальна доза – 600 мг) кожні 12 год протягом 2 днів; дітям від 12 до 18 років – по 600 мг кожні 12 год упродовж 2 днів;
– або ципрофлоксацин п/о (не ліцензований для цієї схеми лікування): дітям віком 5-12 років – по 250 мг як одноразову дозу; 12-18 років – по 500 мг як одноразову дозу;
– або цефтріаксон внутрішньом’язово (в/м) (не ліцензований для цієї схеми лікування): дітям віком від 1 міс до 12 років – по 125 мг як одноразову дозу; 12-18 років – по 250 мг як одноразову дозу.
Особливо детально описано приклади взаємодії антиретровірусних ЛЗ для лікування ВІЛ-інфекції та СНІДу з багатьма іншими групами ЛЗ. Така квінтесенція щодо ПР на ЛЗ, котрі взаємодіють між собою, дозволяє клінічному провізорові надавати лікарю і пацієнту сучасну інформацію про ЛЗ для забезпечення раціональної фармакотерапії.
В одному з додатків БНФД подано рекомендації щодо надання допомоги при невідкладних станах, таких як анафілаксія, астма, круп, судоми, гіпоглікемія, менінгококова інфекція та неускладнена пневмонія. Слід підкреслити, що схеми лікування деталізовано залежно від віку дитини. Наприклад:
• при анафілаксії детально описано дозування при в/м та в/в введенні, вказано застереження щодо 1:1000 та 1:10 000 розчину адреналіну. Розчин препарату 1 мг/мл (1:1000) вводять в/м; дітям віком від 1 до 6 міс – в/м 50 мкг (0,05 мл); від 6 міс до 6 років – 120 мкг (0,12 мл); 6-12 років – по 250 мкг (0,25мл); 12-18 років – по 500 мкг (0,5 мг); за необхідності введення повторювати кожні 5 хв. Ін’єкційний р-н хлорфенаміну (10 мг/мл) вводять в/в понад 1 хв: дітям віком від 1 міс до 1 року – по 250 мкг/кг (максимально – 2,5 мг) 4 рази на добу; від 1 до 6 років – 2,5-5 мг 4 рази на добу; 6-12 років – 5-10 мг 4 рази на добу; 12-18 років – 10-20 мг 4 рази на добу (максимально – 40 мг на добу). Гідрокортизон в/в не застосовують для уникнення подальших ускладнень. За необхідності подають кисень;
• при легкій та середньої тяжкості астмі призначають сальбутамол інгаляційно 100 мкг/м³: дітям віком від 1 міс до 5 років – 1 інгаляція кожні 15-30 с через спейсер, повторити через 20-30 хв за необхідності (максимально – 10 інгаляцій); дітям 5-8 років – 1 інгаляція кожні 15-30 с через спейсер, повторити через 20-30 хв за необхідності (максимально – 10 інгаляцій). Також може призначатися короткий курс преднізолону;
• при тяжкій астмі або при загрозі зупинки дихання призначають:
    – сальбутамол інгаляційно (див. вище) або через небулайзер 1 мг/мл і 2 мг/мл. Уведення інгаляційно або через небулайзер дітям віком від 1 міс до 5 років – по 2,5 мг кожні 20-30 хв за необхідності; дітям 5-18 років – по 5 мг кожні 20-30 хв;
    – або тербуталін (2,5 мг/мл): інгаляційно або через небулайзер дітям від 1 міс до 5 років по 5 мг кожні 20-30 хв за потреби; дітям 5-18 років – 10 мг кожні 20-30 хв за необхідності;
    – якщо відповідь на агоністи β₂-адренорецепторів слабка (за необхідності госпіталізації), використовують іпратропіум (250 мкг/мл): уводять інгаляційно або через небулайзер дітям до 2 років – 125-200 мкг кожні 20-30 хв за необхідності; від 2 до 18 років – 250 мкг кожні 20-30 хв;
    – додатково у всіх випадках застосовують преднізолон – розчинні таблетки по 5 мг п/о: дітям від 2 до 18 років – 1-2 мг/кг (максимально – 20 мг для дітей до 5 років і 40 мг для дітей 5-18 років) 1 раз на день протягом 3-5 днів; альтернатива – гідрокортизон в/в або в/м: дітям від 1 міс до 1 року – по 25 мг; від 1 до 6 років – по 50 мг; 6-12 років – по 100 мг; 12-18 років – по 100-500 мг;
• при крупі призначають суспензію дексаметазону 2 мг/ 5 мл: дітям від 1 міс до 2 років – по 150 мкг/кг як одноразову дозу;
• при судомах уводять:
    – р-н мідазоламу 10 мг/мл: дітям віком від 1 до 6 міс – по 300 мкг/кг; від 6 міс до 1 року – по 2,5 мг; від 1 до 5 років – по 5 мг; від 5 до 10 років – по 7,5 мг; від 10 до 18 років – по 10 мг;
    – або діазепам, розчин для ректального введення, 2 мг/мл (повторити введення через 5 хв за потреби): немовлятам – по 1,25-2,5 мг; дітям віком від 1 міс до 2 років – по 5 мг; від 2 до 12 років – по 5-10 мг; від 12 до 18 років – по 10 мг;
• при судомах, зумовлених високою температурою тіла, які тривають понад 15 хв, застосовують діазепам – розчин для ректального введення, 2 мг/мл (за необхідності повторити введення через 5 хв): немовлятам – по 1,25-2,5 мг; дітям віком від 1 міс до 2 років – по 5 мг; понад 2 роки – 5-10 мг;
• при діабетичній гіпоглікемії:
    – уводять глюкозу або сахарозу п/о: дітям віком від 2 до 18 років – приблизно 10-20 г (2-4 чайні ложки або 3-6 шматочків цукру, або 50-100 мл оригінального препарату Lucozade® Starking Glucose Drink, або 90-180 мл Coca-cola® [не дієтичної]), за необхідності повторити через 10-15 хв;
    – якщо гіпоглікемія продовжується, а пероральне введення неможливе, то застосовують р-н глюкагону, ін’єкція 1 мг/мл підшкірно, в/м або в/в: дітям із масою тіла до 25 кг – по 500 мкг (0,5 мл); понад 25 кг – по 1 мг (1 мл);
    – якщо гіпоглікемія продовжується і через 10 хв після застосування ефекту глюкагону немає, уводять глюкозу 10% (в/в інфузія у велику вену): дітям від 1 міс до 18 років – по 2-5 мл/кг (глюкоза – 200-500 мг/кг);
• при неускладненій пневмонії:
    – застосовують суспензію амоксицикліну 125 мг/5 мл і 250 мг/5 мл; капсули по 250 мг п/о: дітям віком від 6 міс до 1 року – по 125 мг тричі на день; від 1 до 5 років – по 250 мг тричі на день; від 5 до 18 років – по 500 мг тричі на день;
    – якщо мають місце алергія до пеніцилінів або атиповий збудник, застосовують еритроміцин, суспензію по 125 мг/5 мл і 250 мг/5 мл; таблетки по 259 мг: дітям від 6 міс до 2 років – по 125 мг 4 рази на день; 2-8 років – по 250 мг 4 рази на день; 8-18 років – по 250-500 мг 4 рази на день.
Таким чином, БНФД містить інформацію щодо надання допомоги при невідкладних станах у дітей з чітким алгоритмом уведення та дозування ЛЗ, що мають доведену ефективність і безпечність.
Цікавою, на наш погляд, є подана у БНФД порівняльна інформація про нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), оскільки в Україні було прийнято регуляторні рішення щодо німесуліду. Зокрема, у БНФД зазначено, що ібупрофен має комбіновану протизапальну, анальгетичну і жарознижувальну дію, характеризується меншою кількістю ПР, але чинить слабшу протизапальну дію, ніж інші НПЗЗ. Напроксен характеризується високою ефективністю та незначною кількістю ПР. Диклофенак має аналогічні до напроксену позитивні й негативні ефекти. Піроксикам за ефективністю не поступається напроксену, має тривалішу дію, тому можливе його одноразове введення на добу, проте порівняно з ібупрофеном частіше спостерігаються шлунково-кишкові розлади. Індометацин ефективніший за напроксен, але має високий показник ПР, включаючи головний біль, головокружіння та шлунково-кишкові розлади. Рідко призначається для лікування дітей, використовується лише в разі неефективності інших НПЗЗ. Мелоксикам може призначатися дітям, які не сприйнятливі до інших НПЗЗ.
Аспірин обмежено використовується у дітей, бо викликає синдром Рея; ЛЗ із вмістом ацетилсаліцилової кислоти не застосовуються в дітей та підлітків віком до 16 років, окрім специфічних показань, як-от: 1) синдром Кавасакі; 2) профілактика тромбоутворення після кардіологічної операції; 3) профілактика інфаркту міокарда у дітей з високим ризиком. При синдромі Кавасакі висока початкова доза аспірину зменшує гарячку, одноразове в/в введення нормального імуноглобуліну та застосування аспірину в низькій дозі зменшує ризик розвитку патології коронарних артерій.

Аналіз БНФД показав, що інформація про ЛЗ чітко структурована і містить як класичні дані, так і специфічні, зокрема протипоказання до застосування в дітей, дози залежно від віку й маси тіла дитини, склад лікарської форми із зазначенням діючих і допоміжних речовин та акцентом на наявність цукру в препараті, усі можливі взаємодії ЛЗ з іншими групами ЛЗ та окремими препаратами. Заслуговує на увагу те, що у формулярі подано інформацію про схеми профілактики дитячих захворювань та лікування при невідкладних станах із градацією доз залежно від віку дитини.
На наш погляд, детальне вивчення системи інформації щодо ЛЗ у БНФД дозволить створити вітчизняний формуляр за кращим європейським зразком, що поліпшить якість фармакотерапії у педіатричній практиці.




Література
1. ВООЗ створить список безпечних для дітей ліків // Аптека Галицька. – 2007. – № 21. – С. 5.
2. Наказ МОЗ України № 426 від 28.05.2005 р. «Про затвердження порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення». – Режим доступу: www.mozdocs.kiev.ua.
3. Getting medicines right for children. – Режим доступу: www.fip.org.
4. British National Formulary for Children. – British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Royal College of Paediatrics and Child Health, Neonatal and Paediatric Pharmacist Group. – 2006. – 897 p.