Диабетическая полинейропатия

Диабетическая полинейропатия (ДП) – одно из наиболее тяжелых и распространенных осложнений сахарного диабета (СД), которое неудовлетворительно диагностируется, характеризуется выраженной болевой симптоматикой, рядом тяжелых клинических нарушений, ранней инвалидизацией пациентов, значительным ухудшением качества жизни больных в целом [5, 6].
Проявления ДП коррелируют с длительностью заболевания и возрастом пациентов. Данное осложнение по своей природе является гетерогенным, поскольку поражает проксимальные и дистальные периферические сенсорные и моторные нервы, а также автономную нервную систему. Неврологические осложнения с одинаковой частотой встречаются при всех типах СД. Наиболее тяжелые проявления соматической ДП приводят к развитию язвенных поражений нижних конечностей, а автономной ДП – к высокой смертности больных.
Интерес к ДП в последние годы постоянно возрастает в связи со все большим распространением этой патологии, а также с полиморфностью и выраженностью ее клинических проявлений.
Частота развития ДП у больных СД типа 1 составляет 13-54%, у больных СД типа 2 – 17-45%. По данным ряда эпидемиологических исследований, частота ДП при всех типах СД варьирует от 5 до 100%. Столь большие расхождения данных связаны с трудностью диагностики и зависят от используемых методов исследования.
Классификация полинейропатий (И.И. Дедов и соавт., 2002):
1. Поражения центральной нервной системы:
• энцефалопатия;
• миелопатия.
2. Поражения периферической нервной системы:
• диабетическая полинейропатия:
– сенсорная форма (симметричная, несимметричная);
– моторная форма (симметричная, несимметричная);
– сенсомоторная форма (симметричная, несимметричная);
• диабетическая мононейропатия (изолированное поражение проводящих путей черепных или спинномозговых нервов);
• автономная (вегетативная) нейропатия:
– кардиоваскулярная форма;
– гастроинтестинальная форма;
– урогенитальная форма;
– бессимптомная гипогликемия;
– другие.

Патогенез
Согласно современной теории патогенеза, ДП – это патология, которая развивается на фоне метаболических и сосудистых нарушений, свойственных СД.
Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет ведущее значение в механизмах возникновения ДП. По всей видимости, ДП является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.
До недавнего времени метаболическая теория патогенеза ДП базировалась на гипотезе глюкозотоксичности, объясняющей развитие поражения нервной системы результатом влияния на нее высоких концентраций глюкозы. Вместе с тем изолированная гипергликемия не может лежать в основе формирования диабетических осложнений, так как отмечено, что интенсивный контроль уровня глюкозы в крови значительно уменьшает проявления поражений нервов и сосудов, однако не может полностью избавить от них пациента.
На сегодняшний день предполагается, что причиной формирования диабетических осложнений является комплекс метаболических нарушений, возникающих вследствие гипергликемии и недостаточности инсулина ( рис. 1).
В этом плане наибольшего внимания заслуживают гликирование белков, полиоловый путь метаболизма, аккумуляция сорбитола, оксидативный стресс, снижение активности протеинкиназы С, свободнорадикальное разрушение клеточных мембран, а также нарушение метаболизма свободных жирных кислот. На основании результатов многочисленных исследований установлено, что перечисленные обменные расстройства имеют прямое отношение к структурно-функциональным повреждениям нервных волокон.
К настоящему времени доказано, что при условии диабетической периферической нейропатии одновременно со снижением эндоневрального кровотока развивается гипоксия нервных волокон. Именно она является важнейшей причиной дисфункции нервов при СД. Безмякотные нервные волокна принимают участие в регуляции эндоневрального кровотока путем контроля образования артериовенозных анастомозов.
Повреждение указанных волокон наблюдается в ранней фазе развития ДП. Отсутствие механизмов контроля образования артериовенозных анастомозов приводит к усилению эндоневральной гипоксии. Стимуляция формирования артериовенозных шунтов – один из существенных признаков ДП, которая проявляется расширением венозных сосудов стопы и повышением в них парциального давления кислорода (рис. 2).
Особое место в развитии диабетических осложнений отводится оксидативному стрессу. Одним из его последствий является снижение концентрации оксида азота (NO), обладающего антипролиферативным и вазодилататорным эффектами. Это приводит к ухудшению кровоснабжения нервных волокон и развитию их дисфункции.
Интенсивность оксидативного стресса возрастает также за счет угнетения природной антиоксидантной системы, что регистрируется по уменьшению количества таких тканевых ее компонентов, как восстановленный глютатион, аскорбиновая кислота, витамин Е, а также по снижению активности антиоксидантных ферментов. Оксидативный стресс сопровождается не только снижением содержания и нарушением функционирования природных антиоксидантов, но и прогрессирующим повреждением функции нервных волокон с дальнейшим развитием диабетической сенсорной полинейропатии.
Механизм развития ДП схематически представлен на рисунке 3.
Предполагается, что фактор питания, в частности недостаток витаминов, также играет определенную роль в развитии обсуждаемой патологии. При ДП нарушается всасывание углеводов, маскируются признаки гипогликемии (подавляются механизмы ее контррегуляции – угнетается глюкагоновая фаза адаптации и нивелируются адренергические симптомы-предвестники), изменяется биодоступность пероральных сахаропонижающих препаратов.
Таким образом, обобщая данные относительно патогенеза ДП, можно сделать вывод, что повреждения нервных волокон, особенно на ранних этапах развития СД, не являются необратимыми, а могут быть ликвидированы путем улучшения кровоснабжения в невральных сосудах (рис. 4).

Клиническая картина ДП
Стадия 0/1: Субклиническая ДП
Симптомы и признаки отсутствуют. Субклиническая ДП на стадии 1 может быть диагностирована в специализированных нейрофизиологических отделениях. Подобные диагностические тесты не рекомендуется применять в ежедневной практике. Проведение клинической дифференциальной диагностики между 0 и 1 стадиями ДП не представляется возможным.
Стадия 2: Клиническая ДП
1. Хроническая болевая форма:
• наличие симптомов, усиливающихся ночью, таких как жжение, острая и пронзающая боль;
• покалывание (±);
• отсутствие либо нарушение чувствительности и ослабление или отсутствие рефлексов.
2. Острая болевая форма:
• плохой контроль СД, потеря массы тела;
• диффузная боль (туловище);
• может наблюдаться гиперестезия;
• может быть ассоциирована с началом сахаропонижающей терапии;
• минимальные чувствительные расстройства или нормальная чувствительность при проведении периферического неврологического осмотра.
3. Амиотрофия:
• обычно встречается у лиц пожилого возраста с недиагностированным и плохо контролируемым СД типа 2;
• проявляется мышечной слабостью; поражает, как правило, проксимальные мышцы нижних конечностей; начало подострое;
• обычно сопровождается болью, в основном по ночам, при минимальных расстройствах чувствительности.
4. Безболевая ДП в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности:
• симптомы отсутствуют либо отмечаются онемение стоп, нарушение температурной и болевой чувствительности с отсутствием рефлексов.
Стадия 3: Поздние осложнения клинической ДП
• Язвы стоп.
• Нейроостеоартропатия.
• Нетравматические ампутации.
Группы риска развития ДП
• Больные СД типа 1 через 1 год после дебюта заболевания.
• Больные СД типа 2 с момента диагностики заболевания.
Мероприятия по выявлению ДП приведены в таблице 1.

Диагностика ДП
Наиболее типичные признаки ДП – ослабление ахилловых рефлексов и снижение периферической вибрационной чувствительности. Сложность диагностики ДП заключается в том, что, во-первых, возрастные изменения могут давать сходную клиническую картину и, во-вторых, ДП часто может протекать бессимптомно и обнаруживаться только при электронейромиографическом исследовании. Согласно данным исследования DCCT, существует пять факторов риска развития ДП: 1) длительность СД; 2) степень гипергликемии; 3) возраст пациента; 4) мужской пол; 5) более высокий рост. Кроме того, ДП чаще встречается у больных с диабетическими ретинопатией и нефропатией. Значительная протяженность периферических нервных волокон предопределяет высокую активность обменных процессов в них, для чего необходимо их надлежащее обеспечение кислородом/энергией. В связи с этим наиболее подвержены развитию ДП нижние конечности, прежде всего стопы.
Поражение центральной нервной системы диагностируется невропатологом с применением специальных методов обследования. Методы диагностики поражения периферической нервной системы представлены в таблице 2.

Лечение ДП
Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения периферических нервов при СД в последние годы, до настоящего времени не разработано метода лечения, который стал бы золотым стандартом терапии ДП.
Первоочередная цель для предупреждения ДП – достижение нормогликемии. Одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на звенья патогенеза ДП.
На сегодняшний день наиболее эффективными средствами в лечении ДП считаются препараты тиоктовой (α-липоевой) кислоты. Последняя оказывает антиоксидантное и антиатеросклеротическое действие, способствует нормализации углеводного и липидного обмена, представляя собой коэнзим пируватдегидрогеназного комплекса [2]. Тиоктовая кислота является мощным физиологическим липофильным акцептором свободных радикалов, она предупреждает нейроваскулярные нарушения, ее назначение патогенетически обосновано при лечении ДП ( рис. 5).
В многочисленных клинических исследованиях доказана высокая эффективность препаратов α-липоевой кислоты при лечении диабетических поражений нервной системы – диабетической дистальной полинейропатии, энцефалопатии, синдрома диабетической стопы, диабетической автономной нейропатии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также эректильной дисфункции [8].
Тиоктовая кислота является коэнзимом ключевых ферментов цикла Кребса, что объясняет ее эффективность. Она способна также предотвращать образование конечных продуктов гликирования, играющих ключевую роль в развитии ДП. Дополнительным преимуществом в механизме действия тиоктовой кислоты считается ее четко зафиксированный эффект утилизации глюкозы.
В исследованиях ALADIN и SYDNEY показано, что применение внутривенных вливаний 600 мг α-липоевой кислоты в течение 3 нед сопровождается значительным регрессом неврологической симптоматики у пациентов с болевой формой ДП [4].
Основные механизмы фармакодинамики α-липоевой кислоты состоят в подавлении образования свободных радикалов, оптимизации энергетического метаболизма нейронов, восстановлении нарушенного эндоневрального кровотока. Результатом такого действия является улучшение проводимости по сенсорным и моторным нервным волокнам [14]. Это подтверждено результатами многоцентрового исследования DEKAN [21]. Так, при длительном наблюдении 73 пациентов было отмечено, что пероральная терапия тиоктовой кислотой ежедневно на протяжении 4 мес значительно улучшала функциональные параметры кардиальной нервной системы.
Результаты исследования ALADIN ІІ (1999) продемонстрировали, что длительная пероральная терапия α-липоевой кислотой статистически значимо улучшает нейрофизиологические показатели, повышая скорость проведения по сенсорным и моторным волокнам.
На фоне применения тиоктовой кислоты происходит также стабилизация показателей углеводного обмена. Кроме того, отмечено положительное влияние препарата на клетки печени – уменьшение выраженности морфологических проявлений жирового гепатоза и нормализация биохимических показателей [1]. Курс терапии тиоктовой кислотой обязательно должен включать 10-15 внутривенных капельных инфузий по 50 мл 1,2% раствора меглюминовой соли тиоктовой кислоты (600 мг тиоктовой кислоты) с последующим приемом таблетированной формы (1-3 таблетки утром натощак в течение не менее 1 мес).
Нейротропные витамины, в частности витамин В₁ (тиамин), являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетическое обеспечение нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликирования белков [12, 13]. Однако водорастворимые формы тиамина не позволяют достичь приемлемой его концентрации в клетках.
Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие бенфотиамин. Последний является липофильным дериватом витамина В₁, непосредственно влияющим на обмен веществ в нервной клетке. Если проникновение обычного (водорастворимого) тиамина через клеточные мембраны в значительной мере ограничено, то биодоступность бенфотиамина составляет 100%. Он проникает внутрь нервных клеток пропорционально принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше, чем у водорастворимых соединений тиамина, и составляет 250% [19]. В одном из исследований [16] показано, что бенфотиамин блокирует три пути повреждения клеток-мишеней при СД: 1) активацию протеинкиназы С; 2) образование продуктов неэнзиматического гликирования; 3) гликозаминовый путь. Позднее было доказано блокирующее действие бенфотиамина на четвертый путь – полиоловый, что подтвердило теоретические выводы о действии бенфотиамина [17, 27].
Преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД (ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы) является его воздействие на все 4 пути альтернативного метаболизма глюкозы [11] (рис. 6).
В одном из наиболее весомых исследований [27] на основании субъективных жалоб больных и объективных параметров (изучения вибрационной чувствительности, измерения скорости проведения нервного импульса) доказана эффективность терапии препаратом Мильгамма в форме драже у пациентов с ДП. На фоне регулярного длительного приема бенфотиамина наблюдалась положительная динамика исследуемых показателей и не отмечено влияния на уровень гликемии.
При болевой форме ДП лечение начинают с курса 10-15 ежедневных инъекций комбинации нейротропных витаминов, содержащей по 100 мг витаминов В₁, В₆ и 1000 мкг витамина В₁₂, и лидокаина глубоко внутримышечно. В дальнейшем переходят на пероральный прием бенфотиамина [25].
Данные проведенных исследований [7, 9, 10, 15, 18, 20, 22-24, 28] свидетельствуют о положительном влиянии препарата Мильгамма на субъективные и объективные клинические показатели у больных с ДП, а также о его выраженной антиоксидантной активности, уменьшении эндотелиальной дисфункции на фоне его приема и подтверждают эффективность препарата в качестве патогенетической терапии средствами нового класса – активаторами транскетолазы.
При выраженном болевом синдроме, сопровождающем проявления ДП, необходимо эффективное средство для его купирования. Следует отметить, что нейрогенный болевой синдром представляет собой особый вид боли. Нейропатическая боль связана с первичным поражением нервной системы [29]. Особенностью данного болевого синдрома является то, что в его формировании участвуют центральные и периферические механизмы; он может появляться и продолжаться уже после исчезновения первичных периферических повреждений, а также очень часто сочетается с депрессией и расстройствами сна [26].
До настоящего времени наиболее часто пациентам с упорными выраженными нейропатическими болями при ДП назначали трициклические антидепрессанты. Однако прием этих препаратов сопровождается большим количеством холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, сердечными аритмиями и др., что ограничивает возможность их использования. В связи с этим появление среди анальгетиков новых препаратов – антиконвульсантов II поколения (габапентин) стало новым этапом в лечении нейропатической боли.
Габапентин относится к классу противосудорожных лекарственных средств и по своей структуре сходен с γ-аминомасляной кислотой, которая выполняет нейротрансмиттерную функцию и участвует в модуляции боли. Габапентин взаимодействует с механизмами транспорта γ-аминокислот и с высокой специфичностью связывается с субъединицей α-2γ потенциалзависимых кальциевых каналов. Антигипералгические свойства препарата модулируются механизмами спинного мозга. Симптоматическая терапия габапентином сопровождается повышением качества жизни больных СД с ДП. На фоне курсового лечения габапентином отмечается достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома [3].
В ряде плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых исследований доказана высокая эффективность габапентина в устранении боли у пациентов с ДП. При этом исчезновение болевого синдрома приводило к улучшению сна, уменьшению выраженности симптомов депрессии. В Украине габапентин представлен в капсулах по 100, 300 и 400 мг, что дает возможность врачу индивидуально подбирать дозировку.
Таким образом, на сегодняшний день в арсенале эндокринологов имеется ряд эффективных современных лекарственных средств, использование которых приводит к уменьшению проявлений ДП и, следовательно, к улучшению качества жизни пациентов в целом.

Список литературы находится в редакции