Резистентная гипертензия: диагностика и лечение

Научное заявление Комитета профессионального образования при Совете по изучению артериальной гипертензии Американской ассоциации сердца (2008)

Артериальную гипертензию (АГ) считают резистентной в том случае, если при одновременном назначении трех антигипертензивных лекарственных средств (ЛС) различных классов не удается снизить артериальное давление (АД) до целевых уровней. При этом необходимым условием является использование диуретика и назначение всех ЛС в оптимальных дозах. Цель диагностики резистентной АГ, независимо от количества принимаемых пациентами ЛС, – выявление больных, у которых высок риск наличия потенциально обратимых нарушений, приводящих к развитию АГ, и/или пациентов с хронически повышенным АД, у которых могут быть полезными проведение дополнительных диагностических процедур и пересмотр схемы лечения. Как указано выше, к больным с резистентной АГ относятся лица, у которых контроль АД достигается с помощью более трех антигипертензивных ЛС. Соответственно такие больные тоже считаются резистентными к лечению. 

Частота встречаемости
Точная распространенность резистентной АГ неизвестна. Результаты перекрестных испытаний и исследований по изучению исходов АГ свидетельствуют, что резистентная АГ достаточно часто встречается в клинической практике. Так, по данным Национального исследования состояния здоровья и питания (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES), только у 53% пациентов удавалось снизить АД до < 140/90 мм рт. ст. А перекрестный анализ результатов Фремингемского исследования (Framingham Heart Study) выявил снижение АД < 140/90 мм рт. ст. только у 48% леченных больных, причем у пожилых пациентов целевого уровня АД удавалось достичь менее чем в 40% случаев. В популяции пациентов высокого риска, с учетом более низких целевых уровней АД, рекомендованных в JNC-7 (Седьмом отчете Объединенного национального комитета по профилактике, диагностике и лечению повышенного АД) при сахарном диабете (СД) и хронической почечной недостаточности (ХПН), процент больных с неконтролируемой АГ еще выше. Анализ данных участников NHANES показал, что контроль АД был достигнут только у 37% пациентов с ХПН (АД < 130/80 мм рт. ст.) и только у 25% – с СД (АД < 130/85 мм рт. ст.). 
Неконтролируемая АГ не является синонимом резистентной АГ. Первая подразумевает отсутствие контроля АД по причине плохого комплайенса и/или неадекватной терапии, а также наличие истинной резистентности к лечению. Исследований по оценке частоты резистентной АГ не проводилось. Как альтернативу можно использовать данные недавних исследований по изучению исходов АГ, поскольку в них медикаментозное лечение зачастую не приводило к желаемому эффекту; при этом имел место тщательный мониторинг приверженности к лечению, а титрование ЛС выполнялось согласно протоколу. В этом отношении наиболее значимыми являются результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), включавшего большое количество пациентов, принадлежащих к различным этническим группам (> 33 000), в т.ч. 47% женщин: 35% афроамериканцев, 19% латиноамериканцев; из них 36% составляли больные СД.
В исследовании ALLHAT после 5-летнего периода наблюдения у 34% участников АД оставалось неконтролируемым на фоне приема в среднем двух ЛС. На момент завершения исследования 27% испытуемых получали три и более ЛС одновременно. В целом АД у 49% участников ALLHAT контролировали с помощью одного или двух ЛС. Это означает, что приблизительно 50% пациентов нуждались в трех и более ЛС для надлежащего контроля АД. Следует отметить, что частота резистентной АГ может быть недооценена в общей популяции, поскольку лица с трудно контролируемой АГ (нуждающиеся в приеме более двух ЛС для достижения уровня АД < 160/100 мм рт. ст.) не включались в исследование. Вместе с тем частота резистентной АГ может быть переоценена в результате соблюдения определенных терапевтических режимов в ALLHAT. Не показало надлежащей эффективности применение комбинации любых двух ЛС следующих классов: тиазидоподобных диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов кальция (АК) и α-адреноблокаторов. В настоящее время такие комбинации ЛС довольно часто используются в клинической практике.

Прогноз
Сравнительных исследований по оценке прогноза у пациентов с резистентной АГ и больных с контролируемой АГ не проводилось. Скорее всего, при резистентной АГ прогноз будет ухудшен, поскольку у таких больных имеются длительно протекающая плохо контролируемая АГ и сердечно-сосудистые нарушения: СД, обструктивное апноэ во сне, гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и/или ХПН. Степень снижения кардиоваскулярного риска при лечении резистентной АГ неизвестна. Можно предположить, что польза от назначения эффективной терапии будет значительной, на что указывают данные исследований по изучению исходов при АГ, а также испытаний Veterans Administration Cooperative Studies, показавшие снижение на 96% частоты сердечно-сосудистых событий после 18 мес лечения тремя ЛС по сравнению с плацебо у пациентов с тяжелой АГ (диастолическое АД [ДАД] составило 115-129 мм рт. ст.).

Характеристика пациентов
В основном АД не поддается коррекции по причине устойчиво повышенного систолического АД (САД). Среди участников Фремингемского исследования, которые получали лечение по поводу АГ, у 90% удалось достичь целевого уровня ДАД < 90 мм рт. ст. и только у 49% – целевого уровня САД < 140 мм рт. ст. Такое несоответствие между контролем САД и ДАД усугублялось с возрастом: частота случаев контролируемого САД среди пациентов до 60 лет превысила 60%, в то время как среди лиц старше 75 лет она составила менее 40%. Результаты исследования ALLHAT также свидетельствуют о сложности контроля САД. Так, только у 67% участников удалось снизить САД до уровня < 140 мм рт. ст., тогда как 92% испытуемых достигли целевого уровня ДАД < 90 мм рт. ст.
Согласно анализу данных Фремингемского исследования, самыми важными прогностическими факторами плохого контроля САД были преклонный возраст, ГЛЖ и ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²) (табл. 1). Что касается ДАД, то наиболее сильным предиктором его плохого контроля являлось ожирение. У пациентов с ожирением плохой контроль ДАД отмечался на 30% чаще, чем у больных с нормальной массой тела (индекс массы тела < 25 кг/м²). Проспективный анализ данных участников Фремингемского исследования показал, что помимо преклонного возраста, более высокий уровень исходного САД также ассоциировался с высоким риском отсутствия контроля АД.
В исследовании ALLHAT продемонстрировано, что преклонный возраст, более высокий уровень САД, наличие ГЛЖ и ожирения являлись предикторами развития резистентности к лечению, которая определялась по необходимости назначения двух и более антигипертензивных ЛС для одновременного приема. В целом, самым сильным предиктором терапевтической резистентности было наличие ХПН, определявшейся по уровню креатинина > 1,5 мг/дл. Другими прогностическими факторами необходимости назначения нескольких ЛС были наличие СД и проживание на юго-востоке США. Более выраженная резистентность к лечению наблюдалась у представителей негроидной расы по сравнению с лицами женского пола в общей популяции. Таким образом, афроамериканки наиболее редко достигали контроля АД (59%), а мужчины-неафроамериканцы – наиболее часто (70%).
Хотя точный показатель распространенности резистентной АГ неизвестен, однако описанные выше экспериментальные данные подтверждают, что в клинической практике она встречается часто. Можно ожидать, что в будущем, наряду со старением населения и ростом заболеваемости СД и ХПН, увеличится также и частота резистентной АГ. 

Генетика/фармакогенетика
Поскольку для резистентной АГ характерен определенный фенотип, очевидно, что при этом генетические факторы могут играть более значительную роль, чем в общей популяции больных с АГ. К сожалению, исследований по изучению генотипа пациентов с резистентной АГ проводилось очень мало. Ученые из Финляндии провели генетический скрининг 347 пациентов для выявления мутации в субъединицах β и γ эпителиальных натриевых каналов. Мутации в этих субъединицах могут быть причиной синдрома Лиддла – редкого моногенного заболевания, одним из проявлений которого является АГ. По сравнению с лицами, имеющими АД в пределах нормы, у пациентов с резистентной АГ определенные варианты субъединиц β и γ встречались более часто. Наличие этих вариантов ассоциировалось с более интенсивным выведением калия с мочой и повышенным уровнем ренина в плазме крови. Кроме того, результаты исследований in vitro с использованием ооцитов Xenopus (наиболее часто применяемой модели, с помощью которой изучают экспрессию генов эпителиальных натриевых каналов) показали, что активность генов с мутациями существенно отличалась от таковой генов «дикого» типа, что свидетельствует о клиническом значении данных мутаций. 
Фермент CYP3A5 (11β-гидроксистероиддегидрогеназа типа 2) играет важную роль в метаболизме кортизола и кортикостерона, особенно в почках. В популяции афроамериканцев аллель CYP3A5*1 ассоциируется с более высоким систолическим АД у лиц, имеющих нормальное АД, и более высокой степенью резистентности к терапии у пациентов с АГ.
Для более полного понимания влияния генетических факторов на резистентность к лечению необходимы дополнительные исследования. Выявление генов, ответственных за терапевтическую резистентность, может послужить толчком для определения новых мишеней терапевтического воздействия. 

Псевдорезистентность
Неправильная техника измерения АД
В результате неточного измерения АД можно ошибочно диагностировать резистентность к лечению. Две наиболее распространенные ошибки – измерение АД без предварительного отдыха пациента и использование слишком узкой манжеты – причина получения ложно завышенных значений АД. Хотя точный вклад неправильной техники измерения АД в установление ошибочного диагноза резистентной АГ неизвестен, результаты исследований показывают, что ошибки в измерении АД являются распространенной в клинической практике проблемой.
Низкая приверженность пациентов к лечению
Плохая приверженность к антигипертензивной терапии – главная причина отсутствия контроля АД. Ретроспективный анализ показал, что примерно 40% пациентов с впервые диагностированной АГ перестают принимать ЛС в течение первого года лечения. Во время 5-10-летних наблюдений было выявлено, что менее 40% больных придерживаются назначенного антигипертензивного лечения. Плохая приверженность к терапии отмечается достаточно часто на уровне медицинской помощи первичного звена, однако она менее распространена среди пациентов, наблюдаемых узкими специалистами. Ретроспективный анализ, проведенный в одной из специализирующихся на лечении АГ клиник, продемонстрировал, что плохая приверженность к терапии оказывала значительное влияние на отсутствие контроля АД только у 16% наблюдаемых пациентов.
Понятие отсутствия контроля АД отличается от понятия терапевтической резистентности. Этот клинически важный аспект следует учитывать в случае, когда речь идет о неэффективности антигипертензивного лечения. У пациентов с плохо контролируемой АГ вследствие недостаточного комплайенса нет необходимости проводить дополнительные диагностические процедуры и вносить изменения в режим терапии, которые целесообразны при резистентной АГ. 
Эффект «белого халата»
В ходе исследований установлено, что значительное проявление эффекта «белого халата» (АД, измеренное в клинике, постоянно повышено, в то время как АД, измеренное не на приеме у врача, – нормальное или значительно ниже) часто наблюдается как у пациентов с резистентной АГ, так и во всей популяции больных АГ (с общей частотой 20-30%). Как в общей популяции пациентов с АГ, так и у больных с резистентной АГ, обусловленной гипертензией «белого халата», регистрируются менее серьезные поражения органов-мишеней и более низкий кардиоваскулярный риск по сравнению с лицами, имеющими постоянно повышенное АД по данным амбулаторного мониторинга. 

Факторы, связанные с образом жизни
Ожирение
Ожирение ассоциируется с более тяжелым течением АГ, потребностью в большем количестве антигипертензивных ЛС и большей вероятностью невозможности контроля АД. Как следствие, ожирение часто присуще пациентам с резистентной АГ. Механизмы развития АГ, вызванной ожирением, сложны и не до конца выяснены. К ним, в частности, относят нарушение выведения натрия из организма, повышенную активность симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС).
Потребление большого количества соли
Неумеренное употребление в пищу соли влияет на развитие резистентной АГ как прямо (через повышение АД), так и посредством уменьшения антигипертензивного действия большинства классов гипотензивных ЛС. Эти эффекты более выражены у лиц, организм которых чувствителен к солевой нагрузке, в частности у пожилых людей, афроамериканцев и пациентов с ХПН. Чрезмерное употребление соли широко распространено, особенно среди пациентов с резистентной АГ. Анализ результатов определения натрия в суточной моче больных, направленных в центр АГ по причине резистентной АГ, показал, что среднее количество употребляемой соли превышало 10 г/сут. 
Алкоголь
Злоупотребление алкоголем ассоциируется с повышенным риском развития АГ, в частности резистентной к лечению ее формы. Перекрестный анализ данных по изучению состояния здоровья взрослых китайцев, употребляющих ≥ 30 порций алкоголя в неделю, выявил, что риск развития у них любой формы АГ увеличивался с 12 до 14%. Исследователи из Финляндии обнаружили, что на протяжении двух лет наблюдения у лиц, склонных к алкоголизму (пациентов с повышенным уровнем печеночных трансаминаз), отмечалась намного меньшая вероятность достижения контроля АД по сравнению с больными, имеющими нормальные показатели трансаминаз. В еще одном исследовании, включавшем небольшую группу пациентов, было продемонстрировано, что отказ от алкоголя привел к снижению САД на 7,2 мм рт. ст. и ДАД – на 6,6 мм рт. ст. (по данным амбулаторного мониторинга). Кроме того, после отказа от алкоголя частота АГ у таких пациентов снизилась с 42 до 12%. 
Прием ЛС
Некоторые классы ЛС могут повышать АД и быть причиной развития резистентности к лечению (табл. 2). Однако степень влияния того или иного ЛС на АД зависит от индивидуальных характеристик пациента.
Ненаркотические анальгетики, в том числе нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ввиду их широкого использования являются ЛС, которые наиболее часто влияют на контроль АД. Применение НПВС приводит к умеренному и предсказуемому повышению АД. Метаанализ данных исследований по изучению эффектов НПВС показал, что эти ЛС повышают АД приблизительно на 5 мм рт. ст. Экспериментально доказано также, что использование НПВС может снижать эффективность антигипертензивных ЛС некоторых классов, включая ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), β-адреноблокаторы (БАБ). Подобные эффекты были обнаружены в исследованиях по изучению селективных ингибиторов циклооксигеназы 2.
В некоторых случаях применение НПВС может приводить к значительной задержке жидкости в организме, повышению АД и/или развитию острой почечной недостаточности. Такие эффекты в основном развиваются вследствие подавления образования простагландинов (PG) в почках, особенно PG E₂ и PG I₂, что, в свою очередь, приводит к задержке натрия и жидкости в организме. Риск указанных побочных явлений особенно высок у пациентов пожилого возраста, диабетиков и больных с ХПН. 
К ЛС, которые могут ухудшать контроль АД, относятся также симпатомиметики: деконгестанты, некоторые средства для похудения, амфетаминоподобные стимуляторы, модафинил и пероральные контрацептивы. Глюкокортикоиды, такие как преднизон, стимулируют задержку натрия и жидкости в организме и тем самым приводят к значительному повышению АД. Наиболее выраженная способность задерживать жидкость присуща глюкокортикоидам с наибольшей минералокортикоидной активностью (например, кортизону, гидрокортизону), хотя в некоторой мере этот эффект наблюдается и у глюкокортикоидов без минералокортикоидного действия (например, дексаметазона, триамцинолона, бетаметазона). С нарушением АД связывают также применение ЛС, содержащих эфедру (ма-хуанг). Солодка, ингредиент некоторых видов табачных изделий, может приводить к повышению АД, снижая интенсивность метаболизма кортизола и, таким образом, стимулируя минералокортикоидные рецепторы. Использование ЛС, стимулирующих кроветворение, у пациентов с анемией и ХПН может повышать АД независимо от его исходных показателей.

Причины вторичной АГ
Зачастую резистентная АГ обусловлена наличием вторичной АГ, хотя общая распространенность последней неизвестна. Причины вторичной АГ приведены в таблице 3. Вероятность выявления вторичной АГ выше у пожилых пациентов, поскольку в этой популяции наблюдается более высокая частота апноэ во сне, паренхиматозного заболевания почек, стеноза почечных артерий и, возможно, первичного альдостеронизма. 
Обструктивное апноэ во сне
Нелеченное обструктивное апноэ во сне ассоциируется с наличием АГ, а у пациентов с нормальным АД является прогностическим фактором развития АГ. Апноэ сна особенно часто встречается у больных с резистентной АГ. В исследовании, включавшем 41 пациента (24 мужчин и 17 женщин) с резистентной АГ, у 83% было выявлено апноэ во сне, установленное по индексу апноэ/гипопноэ > 10 событий в час, причем прежде подозрения на эту патологию не возникали. Среди мужчин апноэ во сне встречалось чаще и характеризовалось более тяжелым течением по сравнению с женщинами. В нескольких перекрестных исследованиях показано, что ухудшение течения апноэ во сне снижает вероятность достижения контроля АД, даже несмотря на увеличение количества принимаемых ЛС.
Механизм, с помощью которого апноэ во сне влияет на развитие АГ, окончательно не выяснен. Хорошо известно, что преходящая гипоксемия и/или повышенное сопротивление верхних дыхательных путей, ассоциированные с апноэ во сне, вызывают продолжительную активацию симпатической нервной системы. В свою очередь, это может приводить к повышению АД путем увеличения сердечного выброса, общего периферического сопротивления сосудов и задержки большего количества жидкости. Кроме того, апноэ во сне ассоциируется с увеличенной продукцией реактивных форм кислорода и одновременным снижением биодоступности оксида азота.
Первичный альдостеронизм
В недавних исследованиях продемонстрировано, что первичный альдостеронизм является более частой причиной АГ, чем считалось ранее. В исследовании, включавшем 660 пациентов с АГ, частота первичного альдостеронизма составляла 6,1%, причем показатель заболеваемости зависел от тяжести АГ – частота первичного альдостеронизма достигала 13% у пациентов с тяжелой АГ (> 180/110 мм рт. ст.). В этом и других исследованиях также показано, что у пациентов с первичным альдостеронизмом редко отмечался низкий уровень калия в крови. Это может свидетельствовать о том, что гипокалиемия является поздним проявлением заболевания, предшествующего развитию АГ.
Первичный альдостеронизм часто встречается у пациентов с резистентной АГ – показатель заболеваемости составляет приблизительно 20%. Исследователи из Алабамского университета в Бирмингеме проанализировали данные больных, направленных в клинику, специализирующуюся на лечении АГ. У 18 из 88 (20%) пациентов с резистентной АГ был выявлен первичный альдостеронизм, диагноз которого устанавливался по сниженной активности ренина и выведению большого объема альдостерона с мочой на протяжении суток на фоне потребления с пищей значительного количества соли. Показатель частоты первичного альдостеронизма был схожим у афроамериканцев и пациентов белой расы. Результаты исследований, проведенных в Сиэттле (США) и в Осло (Норвегия), продемонстрировали, что частота первичного альдостеронизма у лиц с резистентной АГ составляет 17 и 23% соответственно.
Неизвестно, что является стимулом чрезмерной продукции альдостерона у пациентов с АГ, в частности с резистентной ее формой. Общая активация РААС описана у больных с ожирением. Некоторые исследователи предполагают, что адипоциты могут секретировать вещества, стимулирующие выработку альдостерона независимо от влияния ангиотензина II. Результаты исследований также показали связь между избыточной выработкой альдостерона и апноэ во сне у пациентов с резистентной АГ. Хотя причинно-следственная связь и не была доказана, выводы этих исследований позволяют предположить, что более высокая частота первичного альдостеронизма может быть связана с возрастанием распространенности ожирения. 
Феохромоцитома
Заболеваемость феохромоцитомой составляет от 0,1 до 0,6% в общей популяции пациентов с АГ. Точная частота развития этой патологии среди больных с резистентной АГ неизвестна, но в научной литературе описано множество случаев возникновения злокачественной или трудно контролируемой АГ в результате феохромоцитомы. Хотя клинические проявления феохромоцитомы весьма вариабельны, приблизительно у 95% пациентов наблюдается АГ, у 50% – продолжительная АГ. Кроме того, феохромоцитома характеризуется увеличенной вариабельностью АД, что, в дополнение к повышенному АД, является еще одним независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наличие постоянно повышенного АД и степень его повышения зависят от интенсивности секреции норадреналина опухолью.
Несмотря на оптимизацию методов диагностики, которые позволяют идентифицировать феохромоцитому на более ранних стадиях, период от появления первых симптомов до установления окончательного диагноза составляет в среднем три года. Во многих случаях феохромоцитома не диагностируется, о чем свидетельствует анализ результатов аутопсий, согласно которому в 55% случаев опухоль являлась причиной смерти, а в 75% случаев не возникало подозрений на ее наличие.
Постановка диагноза феохромоцитомы у пациентов с АГ проводится с учетом наличия комбинации таких симптомов, как головная боль, учащенное сердцебиение, повышенное потоотделение, проявление которых часто носит эпизодический характер (диагностическая специфичность – 90%). Наилучшим тестом для скрининга на феохромоцитому является определение свободных метанефринов (норметанефрина и метанефрина) в плазме. Чувствительность такого теста составляет 99%, специфичность – 89%.
Синдром Кушинга
АГ выявляется у 70-90% пациентов с синдромом Кушинга. Главным механизмом развития АГ при этом синдроме является чрезмерная стимуляция неселективных минералокортикоидных рецепторов кортизолом. Кроме того, значительную роль отводят таким факторам, как апноэ во сне и инсулиновая резистентность.
Точная частота случаев резистентной АГ у больных с синдромом Кушинга не установлена. В одном из исследований у 17% пациентов с этим синдромом была выявлена тяжелая АГ. Известно также, что поражения органов-мишеней более серьезны при синдроме Кушинга, чем при первичной АГ. Кардиоваскулярный риск при синдроме Кушинга значителен, так как это заболевание, помимо АГ, ассоциировано с другими существенными факторами риска – СД, метаболическим синдромом, апноэ во сне, ожирением и дислипидемией.
Поскольку патогенез АГ при синдроме Кушинга связан с активацией минералокортикоидных рецепторов, применение ЛС, обычно использующихся в лечении первичной АГ (блокаторы РААС, АК, адренергические антагонисты, диуретики), может быть неэффективным для достижения целевого уровня АД. Хирургическое удаление опухоли, продуцирующей кортикотропин или кортизол, как правило, приводит к эффективному снижению АД. Наиболее эффективным антигипертензивным ЛС при синдроме Кушинга является блокатор минералокортикоидных рецепторов (спиронолактон или эплеренон). 
Паренхиматозное заболевание почек
ХПН является как частой причиной, так и осложнением плохо контролируемой АГ. Недавно проведенный анализ данных 16 589 участников NHANES показал, что частота случаев повышенного креатинина (> 1,6 мг/дл) в сыворотке крови составляла 3%, что соответствует более чем 5,6 млн случаев в общей популяции. Большинство участников исследования (75%) получали антигипертензивную терапию, однако целевого уровня АД (< 130/85 мм рт. ст.) удалось достичь у незначительной части больных. Недавно выполненный перекрестный анализ данных относительно лиц с ХПН, наблюдавшихся в клинике нефрологии, обнаружил, что контроль АД (< 130/80 мм рт. ст.) отмечался менее чем у 15% пациентов несмотря на использование в среднем трех антигипертензивных ЛС. В исследовании ALLHAT наличие ХПН, определяемой по уровню креатинина в сыворотке крови > 1,5 мг/дл, являлось строгим предиктором невозможности достижения контроля АД. Резистентность к лечению у пациентов с ХПН, несомненно, в значительной мере связана с чрезмерной задержкой натрия и жидкости в организме и последующим увеличением внутрисосудистого объема. 
Стеноз почечных артерий
Реноваскулярные заболевания часто встречаются у пациентов с АГ, которым была проведена катетеризация сердца; более чем у 20% больных наблюдается унилатеральный или билатеральный стеноз (с уровнем обструкции ≥ 70%). Роль таких поражений в развитии АГ неизвестна. В исследованиях по резистентной АГ в большинстве случаев отмечают высокую частоту ранее недиагностированных реноваскулярных заболеваний, особенно у лиц пожилого возраста. У 12,7% пациентов старше 50 лет, направленных в центр АГ, выявлена вторичная АГ, причиной которой в 35% случаев было реноваскулярное заболевание. Накопленный опыт касательно эффективности хирургического вмешательства и эндоваскулярной реваскуляризации показывает, что у некоторых пациентов с реноваскулярной патологией наблюдалось улучшение контроля АД после коррекции стеноза почечных артерий. Однако в ходе рандомизированных клинических исследований не продемонстрировано существенное улучшение почечной функции и контроля АД в результате этих вмешательств.
Более чем в 90% случаев стеноз почечных артерий имеет атеросклеротическую природу. Вероятность атерогенного стеноза почечных артерий выше у лиц пожилого возраста, курильщиков, у больных с прежде установленным заболеванием атеросклеротической природы, особенно с патологией периферических артерий, а также у пациентов с почечной недостаточностью невыясненного происхождения. Билатеральный стеноз почечных артерий следует подозревать у больных с внезапно развивающимися или эпизодическими отеками легких, особенно с сохраненной систолической функцией сердца по данным инструментального обследования. Менее чем в 10% случаев поражения почек имеют фиброзно-мышечную этиологию, чаще всего они наблюдаются у женщин моложе 50 лет.
Стеноз почечных артерий трудно выявляем при использовании неинвазивных методов. В исследованиях было показано, что хорошими диагностическими тестами являются дуплексное ультразвуковое сканирование, магнитно-резонансная ангиография, сцинтиграфия и компьютерно-томографическая ангиография. Однако следует отметить, что реальная положительная и отрицательная прогностическая ценность этих методов варьировала в зависимости от обследованной популяции и квалифицированности персонала клиники. При отрицательных результатах визуализационных тестов у пациентов, у которых есть веские основания подозревать стеноз почечных артерий и рассматривается целесообразность проведения почечной реваскуляризации, необходимы дополнительные исследования. Магнитно-резонансная томография является высокочувствительным методом для определения стеноза, но ее специфичность невысока (в частности, минимальные поражения часто характеризуются как умеренные или тяжелые). 
Сахарный диабет
АГ часто сопутствует СД, особенно у пациентов, у которых тяжело достичь контроля АД. В исследовании ALLHAT наличие СД являлось прогностическим фактором отсутствия контроля АД на протяжении всего периода наблюдения. Результаты клинических исследований показали, что для достижения более низкого целевого уровня АД, рекомендованного для больных СД, необходимо назначение в среднем 2,8-4,2 ЛС. На ухудшение АГ могут влиять факторы, связанные с инсулиновой резистентностью: повышенная активность симпатической нервной системы, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и чрезмерная задержка жидкости в организме.

Диагностика
Цель диагностики резистентной АГ – подтверждение истинной резистентности к лечению; выяснение причин, связанных с резистентностью к терапии, в том числе причин вторичной АГ; выявление поражений органов-мишеней (рисунок). Тщательная оценка приверженности к лечению и соблюдения техники измерения АД пациентами необходима для исключения псевдорезистентности. Следует учитывать, что резистентность к лечению имеет мультифакторную этиологию и часто наблюдается у пациентов с ожирением, синдромом обструктивного апноэ во сне, ХПН, а также у больных, употребляющих пищу с избыточным содержанием натрия. Наличие таких поражений органов-мишеней, как ретинопатия, ХПН, ГЛЖ, подтверждает диагноз плохо контролируемой АГ. В случае ХПН выбор класса антигипертензивных ЛС, а также достижение целевого уровня АД < 130/80 мм рт. ст. могут быть затруднительны.
История болезни
История болезни должна охватывать продолжительность, степень тяжести и прогрессирования АГ; приверженность к лечению; ответ на ранее принимаемые ЛС, включая развитие побочных реакций; перечень принимаемых ЛС в настоящем, включая средства на основе трав и безрецептурные ЛС; симптомы, которые могут быть связаны со вторичной АГ. При наличии сонливости в дневное время, громкого храпа и апноэ, подтвержденного свидетелями, следует подозревать апноэ во сне. Наличие атеросклеротического заболевания периферических или коронарных сосудов увеличивает вероятность стеноза почечных артерий. Нестабильная АГ в сочетании с учащенным сердцебиением и/или обильным потоотделением наводит на мысль о наличии феохромоцитомы.
Оценка приверженности к лечению
Поскольку оценить комплайенс можно в основном только со слов пациента, необходимо в ненавязчивой манере выяснить у него успешность выполнения всех предписаний врача. Следует также обсуждать ситуации, которые могут ограничивать приверженность к терапии (возникновение побочных реакций, увеличение затрат на лечение, неудобная схема приема ЛС). Родственники больного, как правило, могут предоставить более объективную информацию, но разговор с ними должен происходить в присутствии пациента. 
Измерение АД
Для точной постановки диагноза резистентной АГ необходимо соблюдать технику правильного измерения АД. Она, в частности, подразумевает предварительный отдых пациента на стуле со спинкой в течение 5 мин перед началом измерения; использование соответствующего размера манжеты с резиновой подушкой, охватывающей как минимум 80% окружности руки (для большинства больных подходит стандартный размер манжеты для взрослых); соблюдение положения руки на уровне сердца во время измерения. Необходимо произвести как минимум два измерения с интервалом не менее 1 мин; среднее из полученных значений должно считаться показателем АД пациента. Кроме того, АД следует тщательно измерять на обеих руках; при последующих измерениях выбирают ту руку, на которой было получено более высокое значение. Во время наблюдения необходимо измерять АД в горизонтальном и вертикальном положении пациента с целью определения ортостатических осложнений при лечении.
Физикальное обследование
Офтальмоскопия позволяет определить наличие и тяжесть ретинопатии. В случае абдоминальных шумов или шумов над каротидной или бедренной артерией возрастает вероятность стеноза почечных артерий. Сниженная частота сердечных сокращений на бедренных артериях и/или различия между показателями АД, измеренного на плечевой и бедренной артериях, может свидетельствовать о коарктации аорты или значительной аортоподвздошной окклюзии. Стрии на животе, особенно пигментированные, лунообразное лицо или значительное отложение жира между лопатками наводят на мысль о синдроме Кушинга.
Амбулаторный мониторинг АД
Для постановки диагноза гипертензии «белого халата» необходима точная оценка АД, измеренного за пределами клиники. Наиболее объективными являются результаты суточного амбулаторного мониторинга АД, которое может быть измерено с помощью мануального или автоматического тонометра. В случае измерения АД самим пациентом, следует убедиться, что он точно соблюдает технику выполнения этой процедуры. Как правило, тонометры, предназначенные для использования в амбулаторных или домашних условиях, не обеспечены манжетой адекватного размера для лиц с высокой степенью ожирения. В таких ситуациях может возникнуть необходимость в приборах, измеряющих АД на запястьях, однако полученные результаты могут проявлять вариабельность.
Значительное влияние эффекта «белого халата» следует подозревать у пациентов с резистентной АГ, у которых показатели АД, измеренного в клинике, существенно превышают полученные за ее пределами; у больных с повторяющимися симптомами передозировки, особенно ортостатическими явлениями; у лиц с хронически повышенным АД на приеме у врача, но без поражения органов-мишеней (ГЛЖ, ретинопатия, ХПН). В таких случаях показан амбулаторный мониторинг АД. Средний показатель дневного АД > 135/85 мм рт. ст. следует считать повышенным. Если подтверждено значительное влияние эффекта «белого халата» на АД больного, для назначения адекватного лечения нужно учитывать показатели АД, полученные за пределами клиники.
Биохимический анализ
Биохимический анализ у пациентов с резистентной АГ должен включать определение рутинного метаболического профиля (натрий, калий, хлориды, бикарбонаты, глюкоза, азот мочевины в крови и креатинин); анализ мочи; оценку результатов одновременного измерения уровня альдостерона и ренина или активности ренина в плазме крови в утренние часы с целью скрининга пациентов на первичный альдостеронизм. Даже на фоне текущей антигипертензивной терапии (за исключением калийсберегающих диуретиков, особенно антагонистов альдостерона) оценка соотношения альдостерон/ренин является эффективным методом выявления первичного альдостеронизма; этот тест имеет высокую негативную прогностическую ценность. Высокие показатели этого соотношения имеют низкую информативность в отношении первичного альдостеронизма и, скорее всего, отображают наличие низкого уровня ренина у пациентов с резистентной АГ. Информативность этого соотношения повышается тогда, когда для его вычисления используется показатель минимальной активности ренина в плазме 0,5 нг/мл/ч, и/или отношение считается высоким, если уровень альдостерона в плазме достигает ≥ 15 нг/дл. Высокий показатель упомянутого соотношения (в большинстве случаев составляющий 20-30 при значениях альдостерона в плазме, выраженных в нг/дл, а активности ренина в плазме крови – в нг/мл/ч) наводит на мысль о наличии первичного альдостеронизма, однако для подтверждения диагноза необходимы дополнительные исследования.
Анализ суточной мочи при условии соблюдения пациентом нормальной диеты может проводиться для определения употребляемого с пищей количества натрия и калия, клиренса креатинина и выводимого с мочой альдостерона. С целью изучения всех перечисленных показателей при анализе материала однократного сбора следует использовать определенный консервант альдостерона, например уксусную кислоту. Функцию почек можно также оценить с помощью различных формул, для которых не требуются результаты анализа суточной мочи. Определение метанефринов как в суточной моче, так и в плазме – эффективный тест для подтверждения феохромоцитомы. 
Неинвазивная визуализация
Диагностическую визуализацию для подтверждения стеноза почечных артерий следует назначать при значительной степени вероятности этого заболевания: у молодых пациентов, особенно женщин, у которых клинические проявления свидетельствуют о фиброзно-мышечной дисплазии, а также у пожилых больных с повышенным риском заболевания атеросклеротического происхождения. Для пациентов с ХПН методики, не использующие йодсодержащих контрастных веществ, предпочтительны по сравнению с компьютерно-томографической ангиографией. Проведение артериографии почек не показано при отсутствии результатов неинвазивных методов визуализации, которые указывают на стеноз почечных артерий. Ввиду низкой специфичности абдоминальная компьютерная томография не рекомендуется для скрининга пациентов с адренальной аденомой при отсутствии биохимического подтверждения гормонально-активной опухоли (гиперальдостеронизм, феохромоцитома, синдром Кушинга).

Общие рекомендации по лечению
Как упоминалось выше, резистентная АГ характеризуется мультифакторной этиологией. Ее коррекция подразумевает выявление и изменение тех составляющих образа жизни, которые связаны с резистентностью к терапии; тщательный анализ причин вторичной АГ и назначение адекватного лечения; использование эффективного режима терапии, включающего несколько ЛС (см. рисунок). 
Максимизация приверженности к лечению
Приверженность к терапии ухудшается с увеличением количества назначаемых ЛС, усложнением режима приема ЛС и повышением затрат на лечение. Поэтому режим медикаментозной терапии должен быть максимально упрощен. Например, назначение комбинированных ЛС длительного действия позволит сократить количество принимаемых ЛС и обеспечит возможность однократного приема. Приверженность к лечению можно улучшить, назначая больному визиты к врачу более часто, а также рекомендуя пациенту измерять АД в домашних условиях и делать соответствующие записи в дневнике. Кроме того, важен мультидисциплинарный подход к фармакотерапии АГ и привлечение родственников больного к осуществлению контроля его образа жизни.

Рекомендации по немедикаментозному лечению
Нормализация массы тела
Соответствующих исследований у пациентов с резистентной АГ не проводилось, однако известно, что уменьшение массы тела приводит к снижению АД и часто позволяет сократить количество принимаемых ЛС. Недавно выполненный анализ результатов длительных исследований по изучению влияния уменьшения массы тела показал, что потеря веса на 10 кг ассоциировалась со снижением САД и ДАД в среднем на 6,0 и 4,6 мм рт. ст. соответственно. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований выявил, что наибольшая польза от уменьшения массы тела в снижении АД (по крайней мере ДАД) наблюдается у пациентов, уже получающих антигипертензивную терапию. Таким образом, коррекцию массы тела нужно рекомендовать всем пациентам с резистентной АГ, имеющим избыточный вес или ожирение.
Ограничение употребления соли
В общей популяции пациентов с АГ выявлено, что ограничение потребления соли приводило к снижению САД и ДАД на 5-10 и 2-6 мм рт. ст. соответственно. У афроамериканцев и лиц пожилого возраста отмечена тенденция к более выраженному снижению АД. Влияние уменьшения потребления соли на состояние пациентов с резистентной АГ не изучалось. Однако у больных, у которых отмечалось неконтролируемое АД на фоне приема ИАПФ и гидрохлоротиазида, диета с ограничением потребления соли после 1 мес наблюдения приводила к снижению САД и ДАД на 9 и 8 мм рт. ст. соответственно. Таким образом, всем пациентам следует рекомендовать ограничить употребление соли, по возможности до < 2300 мг натрия в сутки. 
Умеренное потребление алкоголя
С целью улучшения контроля АД употребление алкоголя следует ограничить до 2 порций (приблизительно 30 мл этанола – например, 720 мл пива, 300 мл вина или 900 мл 40% раствора этанола) в сутки у большинства мужчин и 1 порции в сутки – у женщин и лиц с недостаточной массой тела.
Повышение физической активности
В небольшой группе афроамериканцев с тяжелой АГ (САД ≥ 180 мм рт. ст. или ДАД ≥ 110 мм рт. ст. перед лечением; терапия, имевшая целью снижение ДАД на 10 мм рт. ст. и/или до < 95 мм рт. ст. и включавшая до трех антигипертензивных ЛС) после 16 нед занятий аэробикой (3 раза в неделю) наблюдалось достоверное снижение ДАД на 5 мм рт. ст. и недостоверное снижение САД на 7 мм рт. ст. Достигнутый уровень ДАД сохранялся после 32 нед занятий, даже при отмене некоторых антигипертензивных ЛС. Метаанализ исследований, включавших лиц как с нормальным, так и с повышенным АД, показал, что регулярные занятия аэробикой приводят к снижению САД в среднем на 44 мм рт. ст., а ДАД – на 3 мм рт. ст. Исходя из этого, всем пациентам нужно рекомендовать заниматься физическими упражнениями 30 мин в день, желательно ежедневно.
Соблюдение диеты, обогащенной клетчаткой и содержащей небольшое количество жиров
Применение диеты, обогащенной фруктами и овощами, молочными продуктами низкой жирности, калием, магнием и кальцием, а также с низким содержанием насыщенных жиров (например, диета DASH [Dietary Approaches to Stop Hypertension – Диетологический подход к лечению АГ]) приводило к снижению САД и ДАД соответственно на 11,4 и 5,5 мм рт. ст. больше по сравнению с контрольной диетой. Влияние диеты на АД у пациентов с резистентной АГ не изучалось, однако ее польза не вызывает сомнений. 

Устранение причин вторичной АГ
При подтверждении диагноза альдостеронизма, феохромоцитомы или синдрома Кушинга необходимо назначение адекватной терапии, для чего может понадобиться направление к соответствующему специалисту. 
Лечение обструктивного апноэ во сне
Лечение апноэ во сне методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (ППДДП) может улучшать контроль АД, хотя данные соответствующих исследований достаточно неоднозначны. В контролируемом исследовании, включавшем пациентов с нормальным АД и легкой АГ, в результате использования метода ППДДП на протяжении 9 нед (5,5 ч за ночь) средние суточные значения САД и ДАД снижались на 10,3 и 9,5 мм рт. ст. соответственно. В исследовании с участием 11 пациентов с резистентной АГ использование ППДДП на протяжении 2 мес (4,2 ч за ночь) приводило к снижению САД на 14,4 и 9,3 мм рт. ст. в ночное и дневное время соответственно, а также к снижению ДАД на 7,8 мм рт. ст. в ночное время. В других исследованиях применение ППДДП влияло на АД в незначительной степени или вообще было неэффективно. Анализ данных рандомизированных исследований дает основание утверждать, что применение метода ППДДП позволит снизить АД у пациентов с АГ, при этом наибольшая польза от такого лечения будет наблюдаться у больных с тяжелым апноэ во сне и у лиц, уже принимающих антигипертензивные ЛС.
Лечение стеноза почечных артерий
При фиброзно-мышечной дисплазии в большинстве случаев эффективна ангиопластика, применение которой способствует нормализации АД, поэтому она рекомендуется в качестве терапии выбора. Однако следует учитывать, что спустя год после проведения этого вмешательства более чем у 20% пациентов наблюдается рестеноз. Вопрос о необходимости выполнения эндоваскулярной реваскуляризации при атеросклеротическом поражении артерии дискутабелен. Окончательные результаты исследования CORAL (Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesions) должны продемонстрировать, являются ли чрескожное вмешательство со стентированием и медикаментозная терапия более эффективными относительно долгосрочного кардиоваскулярного исхода по сравнению с применением только ЛС у лиц со стенозом почечных артерий. Имеющиеся на сегодня данные не свидетельствуют в пользу медикаментозной терапии по сравнению с реваскуляризацией при стенозе почечных артерий. Проведение реваскуляризации показано больным с плохим контролем АД на фоне адекватной фармакотерапии.

Фармакотерапия
Отмена ЛС, влияющих на АД
У пациентов с резистентной АГ необходимо избегать применения ЛС, оказывающих влияние на контроль АД, особенно НПВС. Поскольку в клинической практике это часто не представляется возможным, больным следует назначать самые низкие эффективные дозы упомянутых ЛС с последующим их титрованием до минимальных терапевтических. При лечении ЛС, влияющими на АД, следует проводить тщательный его мониторинг и по необходимости – коррекцию режима антигипертензивной терапии.
При применении ацетаминофена, так же как и других ненаркотических анальгетиков, возрастает риск развития АГ. Однако при сравнении с ибупрофеном ацетаминофен оказывает меньшее влияние на ухудшение контроля АД у леченных больных. Таким образом, у пациентов с резистентной АГ при выборе НПВС предпочтение нужно отдавать ацетаминофену. Следует, однако, учитывать, что противовоспалительный эффект ацетаминофена незначителен. 
Лечение диуретиками
Наблюдения в специализированных клиниках за больными с резистентной АГ показали, что резистентность к лечению в определенной степени связана с отсутствием или недостаточным объемом терапии диуретиками. Оценивая сердечный выброс, сосудистое сопротивление и внутрисосудистый объем у пациентов с резистентной АГ, исследователи из клиники Майо пришли к выводу, что причиной резистентности к лечению является перегрузка объемом. У таких больных контроля АД удавалось достигнуть в основном с помощью применения повышенных доз диуретиков. Ретроспективный анализ данных пациентов, наблюдаемых в клинике по лечению АГ при Рашском университете, установил, что контроль АД достигался посредством оптимизации медикаментозного режима, который в большинстве случаев модифицировали путем включения диуретика, повышения его дозы или переключения на другой класс мочевыводящих ЛС, основываясь на показателях почечной функции. В одном из исследований было показано, что увеличение диуреза, наблюдаемое при применении фуросемида, значительно снижало АД у 12 пациентов пожилого возраста с АГ, у которых не удавалось достичь контроля АД на фоне терапии несколькими ЛС. 
Результаты вышеописанных исследований указывают, что резистентность к лечению является следствием перегрузки объемом, поэтому для достижения хорошего контроля АД у больных с резистентной АГ необходимо назначение диуретика. В большинстве случаев наиболее эффективным представляется применение тиазидных диуретиков длительного действия. В слепом сравнительном исследовании гидрохлоротиазида (50 мг/сут) и хлорталидона (25 мг/сут) было показано, что применение последнего приводило к более выраженному снижению суточного АД, причем наибольшая разница в уровнях АД между соответствующими группами пациентов наблюдалась ночью. Из этого следует, что при выборе между двумя указанными ЛС с целью назначения пациентам с резистентной АГ предпочтение следует отдавать хлорталидону. По сравнению с гидрохлоротиазидом в случае хлорталидона имеется очень мало комбинированных ЛС в фиксированных дозах, так что при необходимости использования этого ЛС его назначают отдельно. У пациентов с ХПН (клиренс креатинина < 30 мл/мин) для эффективного контроля объема жидкости в организме и АД может возникнуть необходимость в применении петлевых диуретиков. Фуросемид является препаратом относительно короткого действия и должен назначаться не менее двух раз в сутки. В качестве альтернативного ЛС можно использовать петлевой диуретик более длительного действия – торасемид.
Комбинированная терапия
В ходе многочисленных исследований продемонстрирован дополнительный антигипертензивный эффект при использовании комбинации двух ЛС различных классов. Особенно это касается тиазидных диуретиков, которые значительно улучшают контроль АД при их сочетании с ЛС большинства (если не всех) классов. В исследовании Veterans Affairs Single Drug Therapy Cooperative Study пациентам, у которых не удавалось достичь контроля АД (ДАД > 90 мм рт. ст.) на фоне приема одного рандомизированно назначенного антигипертензивного ЛС (тиазидного диуретика, ИАПФ, БАБ, АК, α-адреноблокатора или α-агониста центрального действия), рандомизированно назначали другое ЛС. Если после этого ДАД оставалось плохо контролируемым, применяли комбинированное лечение, добавляя ко второму ЛС первое. Результаты анализа показали, что комбинация препаратов, включавшая тиазидный диуретик, была намного эффективнее таковых без диуретика. 
Что касается оценки применения комбинации трех и более ЛС, то таких исследований проводилось мало. Рекомендации по использованию комбинированного лечения с применением трех и более ЛС основываются на данных эмпирических и/или несистематических наблюдений. Представляется наиболее целесообразной комбинированная терапия с использованием ЛС с разными механизмами действия. Эффективной и хорошо переносимой является комбинация следующих трех ЛС: ИАПФ или БРА, АК и тиазидного диуретика. С целью усовершенствования такой комбинированной терапии можно назначать два препарата, один из которых будет содержать определенную комбинацию ЛС в фиксированных дозах.
Хотя при ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности показаны БАБ, комбинированные α/β-антагонисты могут более эффективно снижать АД ввиду двойного действия таких ЛС. Однако следует отметить, что исследований по сравнению эффективности максимальных доз упомянутых ЛС не проводилось. В ходе недавних исследований показана дополнительная польза касательно снижения АД при использовании антагонистов альдостерона у пациентов с неконтролируемой АГ на фоне терапии несколькими ЛС. Средства центрального действия более эффективны, однако при их применении наблюдается более высокая частота развития побочных реакций. Кроме того, отсутствуют данные относительно влияния подобных ЛС на различные конечные точки. Также очень эффективны сильнодействующие вазодилататоры, такие как гидралазин или миноксидил, особенно в высоких дозах, однако при их использовании часто развиваются побочные реакции. На фоне приема этих ЛС, в особенности миноксидила, наблюдаются рефлекторное повышение частоты сердечных сокращений и задержка жидкости в организме, поэтому в большинстве случаев возникает необходимость в дополнительном назначении БАБ или петлевых диуретиков.
Таким образом, при одновременном назначении трех и более ЛС следует использовать индивидуализированный подход, учитывать эффективность предыдущего лечения, наличие побочных реакций в анамнезе, сопутствующих заболеваний, таких как ХПН или СД, финансовые возможности пациента. Поэтому не представляется возможным составить обобщенные рекомендации по медикаментозной терапии, включающей три и более ЛС.
Трудности в достижении контроля АД обусловили разработку различных алгоритмов лечения с использованием антигипертензивных ЛС в виде монотерапии и в комбинациях. Большинство таких алгоритмов основываются на определении наличия или отсутствия чрезмерного объема жидкости в организме, о котором можно судить по сниженному уровню ренина. Рекомендуется проводить измерение концентрации ренина или приблизительно оценивать его уровень, основываясь на данных о возрасте или этнической принадлежности пациента. Оценка эффективности применения таких алгоритмов не проводилась в больших популяционных исследованиях, поэтому рекомендации носят в основном эмпирический характер. Кроме того, как указывалось выше, у лиц с резистентной АГ практически всегда наблюдается перегрузка объемом, в связи с чем рекомендации по учету статуса жидкости в организме являются не такими уж существенными.
Результаты недавних исследований показали, что ИАПФ и БРА или дигидропиридин и недигидропиридиновый АК более эффективны в снижении АД по сравнению с монотерапией различными ЛС. Но следует отметить, что в этих исследованиях максимальные дозы комбинированных ЛС в основном не использовались. Поэтому не представляется возможным установить, являлся ли дополнительный антигипертензивный эффект следствием назначения комбинированного лечения или определенной дозировки. При использовании комбинированной терапии более приемлемо назначение ЛС разных классов. Так, в одном из недавних исследований было продемонстрировано, что у пациентов, у которых не удавалось достичь контроля АД на фоне терапии БРА, добавление диуретика или АК было более эффективным по сравнению с добавлением ИАПФ.
Лечение блокаторами минералокортикоидных рецепторов
В исследованиях подтверждено значительное дополнительное антигипертензивное действие при добавлении антагонистов минералокортикоидов к схеме с использованием нескольких ЛС. Эти результаты согласуются с данными, свидетельствующими о высокой частоте первичного альдостеронизма среди пациентов с резистентной АГ. В открытом исследовании у 76 пациентов, направленных в специализированную клинику по поводу плохо контролируемой АГ, назначение спиронолактона (12,5-50 мг/сут) приводило к дополнительному снижению АД: САД – приблизительно на 25 мм рт. ст., ДАД – на 12 мм рт. ст. В другом исследовании оценивали результаты лечения пациентов, схема терапии которых включала в среднем четыре ЛС, причем всем больным был назначен диуретик и ИАПФ или БРА. Интересно, что прогноз ответа на лечение не зависел от исходного уровня альдостерона в крови или в суточной моче, активности ренина или соотношения альдостерон/ренин в плазме. При включении в терапию спиронолактона у пациентов, у которых не удавалось контролировать АД с помощью как минимум двух ЛС (в большинстве случаев – ИАПФ или БРА и диуретика), отмечено снижение САД на 24 мм рт. ст., ДАД – на 10 мм рт. ст., причем дополнительный антигипертензивный эффект был одинаково выражен у афроамериканцев и представителей белой расы.
Амилорид блокирует эпителиальные натриевые каналы, являясь, таким образом, непрямым антагонистом альдостерона. В исследовании на 38 пациентах с низкорениновой АГ, у которых не удавалось контролировать АД на фоне приема нескольких ЛС, включая диуретик, замена последнего комбинацией амилорида (2,5 мг/сут) с гидрохлоротиазидом (25 мг/сут) приводила к снижению САД и ДАД на 31 и 15 мм рт. ст. соответственно. Увеличение дозы ЛС в два раза у 26 больных приводило к дополнительному снижению САД и ДАД на 11 и 4 мм рт. ст.
В слепом сравнительном исследовании оценивали эффективность дополнительной терапии, включавшей амилорид (10 мг/сут), спиронолактон (25 мг/сут) или комбинацию этих ЛС, у афроамериканцев, у которых не удавалось снизить АД с помощью двух ЛС – диуретика (тиазидного диуретика – у 92% пациентов и петлевого – у 8%) и АК. В сравнении с плацебо САД и ДАД в среднем снижалось соответственно на 12,2 и 4,8 мм рт. ст. при использовании амилорида; на 7,3 и 3,3 мм рт. ст. – спиронолактона; на 14,1 и 5,1 мм рт. ст. – комбинации этих ЛС. Результаты свидетельствуют, что оба ЛС приводили к снижению АД, хотя амилорид был более эффективным в этом отношении. В отличие от спиронолактона, применение амилорида ассоциировалось со значительно повышенной активностью ренина в плазме. Это наводит на мысль, что последующее титрование дозы спиронолактона может привести к дополнительному снижению АД.
В упомянутых исследованиях показано, что спиронолактон и амилорид имеют хороший профиль безопасности и переносимости. Наиболее частой побочной реакцией на спиронолактон была боль в области молочной железы с возможным ее увеличением, особенно у мужчин. Редко может возникать гиперкалиемия, что требует тщательного мониторинга состояния пациента. Риск гиперкалиемии при использовании спиронолактона повышен у лиц пожилого возраста, больных СД и/или ХПН, а также принимающих ИАПФ, БРА и/или НПВС. Блокада минералокортикоидных рецепторов при лечении резистентной АГ, вероятнее всего, приводит к более эффективному восстановлению диуреза по сравнению с лечением только тиазидными диуретиками. Однако для более точных выводов необходимы дополнительные исследования.
Дозировка
Недавно проведенный перекрестный анализ данных амбулаторного мониторинга АД выявил, что у пациентов, которые хотя бы одно антигипертензивное ЛС принимают перед сном, наблюдается более низкое среднее суточное значение АД и, в частности, более низкое САД и ДАД в ночное время. Эти данные представляются особенно важными, поскольку результаты недавних исследований показали, что АД в ночное время является более точным прогностическим фактором кардиоваскулярного риска по сравнению со значениями в дневное время. Поэтому можно предположить, что прием антигипертензивных ЛС (недиуретиков) два раза в сутки улучшит контроль АД у пациентов с резистентной АГ. Однако такая схема применения может негативно отразиться на приверженности к лечению по причине более неудобного и потенциально более дорогостоящего медикаментозного режима.
Направление к специалисту
В исследованиях по изучению клинических исходов установлено, что направление пациентов с резистентной АГ к специалисту по лечению АГ благоприятно влияет на исход лечения. По результатам ретроспективного анализа данных больных, направленных в специализированную клинику АГ, после одного года наблюдения АД снизилось на 18/9 мм рт. ст., а частота случаев контролируемого АД увеличилась с 18 до 52%. Другой ретроспективный анализ выявил, что АД удалось снизить до < 140/90 мм рт. ст. у 53% пациентов, направленных в Центр АГ при Рашском университете по причине резистентной АГ.
При подозрении или при наличии заболевания, являющегося причиной вторичной АГ, требуется направление к соответствующему специалисту. Направление к специалисту по АГ необходимо в случае, если не удается достичь контроля АД спустя 6 мес лечения.
Контролируемая резистентная АГ
Согласно определению резистентной АГ, пациенты, у которых АД является контролируемым, но которые принимают четыре и более ЛС, считаются резистентными к лечению. У таких больных повышен риск АГ, вызванной потенциально обратимыми нарушениями и/или вторичной АГ, поэтому следует рассмотреть целесообразность проведения диагностических процедур, описанных выше. При решении вопроса об изменении режима лечения в этой ситуации необходимо использовать индивидуализированный подход. Следует учитывать, что первичной целью при изменении режима является поддержание контроля АД при использовании меньшего количества ЛС и/или выбор режима, минимизирующего побочные реакции. В этом отношении важную роль играют предпочтения пациента. 

Статья подготовлена редакцией журнала по материалам «Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research» (D.A. Calhoun, D. Jones, S. Textor et al.). Оригинальный текст документа опубликован в журнале «Hypertension» (2008; 51: 1403-1419)