Фармакологічні критерії застосування b-адреноблокаторів при серцево-судинних захворюваннях

Однією з найгостріших проблем сучасної фармакотерапії кардіологічних захворювань є визначення фармакологічних критеріїв вибору оптимального β-адреноблокатора (АБ). Протягом понад 45 років після впровадження цих препаратів у клінічну практику перелік показань для призначення β-АБ істотно розширився. Сьогодні вони застосовуються при багатьох кардіологічних захворюваннях, зокрема при гострих коронарних синдромах, хронічній ішемічній хворобі серця (ІХС), артеріальній гіпертензії (АГ), аритміях, хронічній серцевій недостатності (ХСН), гіпертрофічній кардіоміопатії, пролапсі мітрального клапана, з метою профілактики раптової серцевої смерті, а також при інших хворобах і синдромах: мігрені, глаукомі, тиреотоксикозі [4]. Втім, до класу β-АБ належать засоби з досить відмінними фармакологічними характеристиками. Селективність, внутрішня симпатоміметична активність (ВСА), розчинність у ліпідах, додаткові фармакологічні властивості зумовлюють відмінності в кардіопротекторній дії, переносимості та безпеці клінічного застосування різноманітних β-АБ. Представники цієї групи препаратів характеризуються значними особливостями не лише фармакодинаміки, а й фармакокінетики [13]. Саме ці фактори можуть визначати відмінності в показаннях для призначення певних β-АБ, а також підстави для їх раціонального вибору в різних клінічних ситуаціях. 
Проблема вибору оптимального β-АБ особливо актуальна при лікуванні АГ та ІХС, коли можливе використання засобів із різними фармакологічними особливостями і бракує переконливих доказів переваг того чи іншого медикаменту або підгрупи препаратів. Для характеристики ролі та сучасних принципів застосування β-АБ потрібно передусім нагадати критерії класифікації цієї групи лікарських засобів, звернути увагу на співвідношення їхніх ефектів і фармакологічних відмінностей.

Фізіологія адренергічної системи
Прогрес у дослідженні симпатоадреналової системи і, зокрема, відкриття β-АБ є одним із найвизначніших досягнень клінічної фармакології минулого століття. Ще в 1930-х роках було виявлено, що найефективніший спосіб посилити скорочення серцевих волокон в умовах in vitro – помістити їх у середовище із катехоламінами, зокрема з ізопротеренолом (нині відомий під назвою ізадрин). Посилення скорочення серцевого м’яза під впливом ізопротеренолу свідчить про те, що функція серця значною мірою залежить від ефектів симпатоадреналової системи [14]. Причому серце виконує функцію не лише м’яза, але й частково – ендокринної залози. Проте чи можна ефекти стимуляції серця адреналіном і норадреналіном однозначно розглядати лише як «позитивні» чи «негативні»? Відповідь на це запитання може бути різною залежно від клінічної ситуації.
У 1940-х роках було встановлено, що властивість катехоламінів стимулювати скоротливу здатність серцевого м’яза визначається їх захопленням і зв’язуванням із протеїнами на поверхні сарколеми – рецепторами. Сполучення циркулюючої молекули та протеїнового рецептора спричиняє активацію у кардіоміоциті електрохімічного ланцюга і скорочення серцевого м’яза [15].
У 1948 р. R.P. Ahlquist відкрив α- і β-адренорецептори (АР), і лише через 10 років у ході експерименту було здійснено їх фармакологічну блокаду. 1962 р. з’явилися перші препарати нової групи β-АБ – пронеталол і пропранолол, які за хімічною структурою нагадували ізопротеренол. Наслідком відкриття підтипів β₁- і β₂-АР (A. Lands et al., 1967) стала розробка концепції селективної β₁-адреноблокади.
У 1970 р. виявили, що взаємодія рецепторів на клітинній мембрані зі скоротливими елементами клітини, що приводить до посилення скоротливості міокарда, не є прямою, а відбувається спочатку через активацію аденілатциклази, а далі – за участю посередника («вторинного месенджера»), з яким біохімічно зв’язаний рецептор, – циклічного аденозинмонофосфату [15]. Пізніше встановили, що скорочення і розслаблення клітин серцевого м’яза контролюються складною системою, яка включає ряд ензимів і неферментних білків і залежить від механізмів вивільнення та зв’язування іонів кальцію [14].
Таким чином, фізіологічна відповідь на введення адренергічного агоніста реалізується через активацію АР на поверхні сарколеми та запуск ланцюгових процесів. І навпаки, ці процеси блокуються адренергічними антагоністами. Існують різні типи АР, які відрізняються один від одного локалізацією та фізіологічними функціями.

Еволюція клінічного застосування β-адреноблокаторів з позицій доказової медицини
Спочатку β-АБ здебільшого призначали при стенокардії та аритміях, проте 1964 р. було вперше повідомлено про їхню антигіпертензивну дію, а дещо пізніше ці універсальні та доступні ліки стали застосовувати при гіпертрофічній кардіоміопатії, пролапсі мітрального клапана, мігренях, глаукомі, тиреотоксикозі. У 1980-х роках β-АБ разом з діуретиками були визнані антигіпертензивними засобами першого вибору, оскільки характеризувалися доброю переносимістю, високою ефективністю, а в багатоцентрових дослідженнях продемонстрували здатність запобігати багатьом ускладненням АГ, передусім мозковим інсультам. Тоді само переконливо доведено ефективність β-АБ у лікуванні та вторинній профілактиці інфаркту міокарда (ІМ) (Norwegian Multicenter Study Group, 1981; A. Hjalmarsson et al., 1981; BHAT, 1982). З позицій доказової медицини β-АБ стали вважати універсальними кардіопротекторними засобами. 
Після низки успішних багатоцентрових досліджень, присвячених тривалому медикаментозному лікуванню АГ, зокрема в осіб літнього віку (SHEP, 1991; STOP-Hypertension, 1991; MRC, 1992; MAPHY, 1991; UKPDS, 1998; STOP-2, 1999), β-АБ стали одними з найпопулярніших антигіпертензивних препаратів першого ряду. У 1990-х роках уперше в кількох великих дослідженнях (MDC, 1993; CIBIS, 1994) доведено можливість використання β-АБ при ХСН. Результати великих рандомізованих досліджень другої половини 1990-х років (US Carvedilol Study Programme, 1996; CIBIS-II, 1998; MERIT-HF, 1999; COPERNICUS, 2000) дозволили розробити стандарти застосування β-АБ у хворих із ХСН [17].
Отже, β-АБ мають доведену ефективність при кардіологічних захворюваннях. Утім, з огляду на відмінності фармакологічної дії β-АБ, їхні ефекти не можна вважати груповими. Крім того, не всі препарати групи β-АБ достатньою мірою вивчені у великих контрольованих дослідженнях. В останніх застосовували тільки пропранолол, метопролол, атенолол, бісопролол, тимолол і карведилол.

Критерії класифікації β-адреноблокаторів
Для характеристики ефектів та відмінностей β-АБ потрібно розглянути взаємодію між АР і препаратом з урахуванням фармакокінетики (вплив організму на метаболізм препарату) і фармакодинаміки (дія препарату на організм). 
Фізіологічними ефектами активації β-АР є зростання частоти і сили серцевих скорочень (β₁), розслаблення гладеньких м’язів бронхів і судин (β₂). АР типу β₁ переважно знаходяться та функціонують у серці, β₂ – в різних тканинах, зокрема у бронхах, частково в нирках і на лімфоцитах [1, 3]. 
Для фармакологічної класифікації β-АБ найважливішими є три ознаки: 1) селективність; 2) ВСА; 3) розчинність у жирах (таблиця). Заслуговують на увагу також вазодилатуючі властивості деяких представників указаної групи лікарських засобів.
Селективність – відмінність фармакологічних ефектів препаратів, спричинена переважною взаємодією з певним типом АР. Наприклад, селективні блокатори β₁-АР (у порядку зростання селективності – атенолол, метопролол, бетаксолол, бісопролол, небіволол) здебільшого впливають на функцію серця. Зменшення серцевого викиду, частоти серцевих скорочень, антиішемічний та антиаритмічний впливи є важливими чинниками реалізації кардіопротекторної дії цих препаратів. Суттєве значення в досягненні тривалого ефекту зниження артеріального тиску (АТ) відіграє зменшення активності реніну й загального периферичного опору судин [3, 13]. 
Неселективні блокатори β₁- і β₂-АР (пропранолол, надолол, соталол, тимолол) мають низку екстракардіальних ефектів. Зокрема, вони можуть викликати скорочення гладеньких м’язів бронхів або судин. З огляду на позасерцеві ефекти неселективних β-АБ, спричинені блокадою β₂-АР, ці препарати призначають при глаукомі, мігрені, тиреотоксикозі. Разом із тим на тлі блокади β₂-АР зростає периферичний опір судин, що може обмежувати антигіпертензивний ефект β-АБ, особливо в гострій фармакологічній пробі та на початку лікування [14]. 
Усі доступні β-АБ блокують β₁-АР за конкурентним механізмом, котрий є основним чинником забезпечення захисту серця від надмірної адренергічної активності. Водночас вони розрізняються за ступенем блокади β₂-АР у позасерцевих тканинах, що істотно впливає на переносимість препаратів та ймовірність появи побічних ефектів. Утім, співвідношення блокади β₁- і β₂-АР значною мірою залежить від дози та концентрації препарату. Навіть високоселективні β-АБ небезпечно призначати пацієнтам із бронхіальною астмою та хронічними обструктивними захворюваннями легень.
Важлива риса оптимального β-АБ – відсутність несприятливого впливу на метаболізм глюкози. Стимуляція β₂-АР призводить до посилення глікогенолізу в печінці та скелетних м’язах, глюконеогенезу, а також вивільнення інсуліну. Тому застосування неселективних β-АБ може супроводжуватися підвищенням рівня глікемії та розвитком інсулінорезистентності. Водночас у разі інсулінзалежного цукрового діабету вживання неселективних β-АБ несе загрозу виникнення прихованої гіпоглікемії, оскільки після введення інсуліну ці лікарські засоби стримують повернення рівня глікемії до нормального. Ще небезпечнішою є здатність цих препаратів викликати парадоксальну гіпертензивну реакцію, що може супроводжуватися рефлекторною брадикардією. Такі зміни стану гемодинаміки асоціюються зі значним підвищенням рівня адреналіну на тлі гіпоглікемії [13]. 
Іншою проблемою, яка може виникати при тривалому застосуванні неселективних β-АБ, є порушення ліпідного обміну, зокрема підвищення концентрації ліпопротеїдів дуже низької щільності та тригліцеридів і зменшення вмісту антиатерогенного холестерину ліпопротеїдів високої щільності. Очевидно, ці зміни виникають унаслідок послаблення ефектів ліпопротеїнліпази, яка в нормі відповідає за метаболізм ендогенних тригліцеридів. Стимуляція незаблокованих β-АР на тлі блокади β₁- і β₂-АР призводить до пригнічення цієї ліпази, тоді як застосування селективних β-АБ дозволяє протидіяти негативним змінам ліпідного обміну. Проте варто наголосити, що сприятливий вплив β-АБ як кардіопротекторних засобів (наприклад, після гострого ІМ) є значно вагомішим, аніж наслідки несприятливого впливу цих препаратів на ліпідний обмін [15].
Окрім блокади β₁-АР, механізм дії деяких представників групи β-АБ включає додаткові фармакологічні властивості, які сприяють посиленню вазодилатації: блокаду α₁-АР (карведилол, буциндолол), стимуляцію утворення NO (небіволол), поєднання блокади α₂-АР і стимуляції β₂-АР (целіпролол). Однак переконливі докази ефективності β-АБ з вазодилатуючими властивостями щодо впливу на виживання пацієнтів отримано лише при застосуванні карведилолу у хворих із ХСН, причому при порівнянні не лише з плацебо, а й з метопрололом [16]. Щоправда, ретроспективний аналіз результатів дослідження СОМЕТ свідчить, що доза метопрололу тартрату була істотно нижчою від цільової, виходячи з останніх рекомендацій щодо лікування ХСН [17].
Внутрішня симпатоміметична активність – притаманна деяким β-АБ (ацебутололу, окспренололу, піндололу; частково – целіпрололу) здатність викликати за певних обставин активацію симпатичного відділу вегетативної нервової системи. Деякі теоретичні переваги β-АБ із ВСА, такі як менший ризик виникнення брадикардії, зниження толерантності до фізичного навантаження, інсулінорезистентності, порушень ліпідного обміну та синдрому відміни, дають змогу призначати ці препарати в особливих клінічних ситуаціях. Наприклад, деякі американські експерти вважають за доцільне застосовувати піндолол у пацієнтів із фібриляцією передсердь на тлі нормальної або дещо зниженої частоти серцевих скорочень. Проте в дослідженнях із вторинної профілактики ІМ і при ХСН теоретичні переваги β-АБ із ВСА не було перетворено на клінічні здобутки. За даними досліджень першої половини 1980-х років, ефективними кардіопротекторними засобами, здатними покращувати прогноз щодо виживання, зменшувати ймовірність нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, виявилися лише препарати без ВСА [22]. Крім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-АБ із ВСА щодо зниження рівня АТ, запобігання стенокардії та порушенням серцевого ритму часто виявляється недостатньою.
Розчинність у ліпідах – ще одна важлива характеристика фізіологічно активних молекул. Ліпідорозчинні β-АБ (пропранолол, метопролол, тимолол) метаболізуються печінкою, здатні проходити через подвійний ліпідний шар клітинної мембрани та гематоенцефалічний бар’єр. Добре відомо, що саме ці препарати виявили найпотужнішу кардіопротекторну дію в дослідженнях із вторинної профілактики ІМ [5]. Існують підстави вважати, що з «центральним» ефектом ліпідорозчинних β-АБ пов’язана також їхня здатність запобігати раптовій серцевій смерті. Разом із тим проникнення препарату в центральну нервову систему дещо підвищує ризик відповідних побічних ефектів – летаргії, депресії, галюцинацій. Натомість водорозчинні β-АБ (атенолол, бетаксолол, надолол, соталол) уникають печінкового метаболізму і виводяться переважно нирками. Вони характеризуються стабільнішою концентрацією в плазмі, поступовим початком і тривалим збереженням фармакологічної дії. Проміжне місце за особливостями метаболізму посідають бісопролол, піндолол, целіпролол. Збалансовані ліпідо- і водорозчинність, поєднання печінкового і ниркового метаболізму можуть визначати певні переваги цих препаратів у пацієнтів із деякими супутніми захворюваннями, особливо з розладами функції печінки або нирок [13].
Важливе значення для вибору оптимального β-АБ і забезпечення високої прихильності хворих до лікування можуть мати фармакокінетичні властивості, які, у свою чергу, визначають тривалість фармакологічної дії та кратність дозування. Втім, тривалість збереження ефекту β-АБ передусім визначається швидкістю зв’язування і дисоціації з β-АР. Незважаючи на активний метаболізм і швидке зниження концентрації препарату, антигіпертензивний ефект β-АБ може зберігатися протягом багатьох годин. Фармакодинамічні ефекти β-АБ прямо не корелюють із такими фармакокінетичними параметрами, як вираженість ефекту «першого проходження» через печінку, час досягнення максимальної концентрації в плазмі, переважний шлях виведення, період напівжиття в плазмі крові, співвідношення Т/Р. Загалом, більш вигідні фармакокінетичні характеристики мають бетаксолол, бісопролол, небіволол, а також пролонговані форми метопрололу, ефективні при застосуванні один раз на добу.
Таким чином, з огляду на забезпечення кардіопротекторної дії, доброї переносимості та прихильності до лікування оптимальний β-АБ має поєднувати низку фармакологічних властивостей: селективність, відсутність ВСА, ліпідорозчинність, тривале збереження фармакологічної дії. У повсякденній клінічній практиці важливими факторами вибору препарату є також співвідношення вартості та ефективності лікування, власний досвід лікаря і пацієнта. Дедалі більше значення надається доказам ефективності, отриманим у контрольованих дослідженнях. 

Клінічна фармакологія бісопрололу
Безперечно, серед сучасних представників групи β-АБ найпопулярнішим у клінічній практиці є бісопролол. Його фармакокінетику характеризують висока біодоступність (90%), тривалий час напіввиведення (10-12 год) і слабке зв’язування з білками плазми (30%). Абсорбція і біодоступність бісопрололу залишаються високими та незмінними в широкому діапазоні доз незалежно від прийому їжі. Лише при тяжкій нирковій недостатності концентрація бісопрололу збільшується приблизно вдвічі. Тривале збереження належної концентрації у крові забезпечує можливість одноразового прийому [12].
За особливостями метаболізму і виведення бісопролол посідає проміжну позицію серед β-АБ. Для β-АБ, які повністю метаболізуються в печінці, характерні значні коливання пікової концентрації в крові. При хворобах, що зменшують печінковий кровоток (застійна ХСН, цироз печінки), порушується печінковий кліренс, збільшується час напіввиведення ліків, і тому потрібно зменшувати дозу. Разом із тим час напіввиведення водорозчинних неметаболізованих препаратів збільшується при нирковій недостатності, що також вимагає корекції дози. Бісопролол поєднує переваги жиророзчинних (висока швидкість абсорбції та досягнення ефекту) і водорозчинних (мінімальний ефект «першого проходження», значний період напіввиведення, тривале збереження фармакологічної дії) β-АБ. Зважаючи на збалансований кліренс (50% препарату видаляється з плазми через утворення неактивних метаболітів у печінці, а 50% – у незміненому вигляді нирками), корекція дози бісопрололу при захворюваннях печінки або нирок не потрібна.
Бісопролол – високоселективний β-АБ без ВСА, препарат із типовими гемодинамічними ефектами β-АБ, для якого не характерні побічні метаболічні ефекти, зумовлені блокадою β₂-АР [2, 3]. Одноразовий прийом бісопрололу в дозі 2,5-10 мг на добу у вигляді монотерапії чи в комбінації з іншими ліками доцільно рекомендувати при ІХС та АГ, а також при інших показаннях для застосування β-АБ. Три великих дослідження із використанням бісопрололу, здійснені протягом останніх 10-15 років, стали одними з найважливіших дороговказів у лікуванні ХСН препаратами групи β-АБ. У пілотному дослідженні CIBIS (1994) було показано ефективність бісопрололу для запобігання декомпенсації кровообігу серед хворих із ХСН [7]. Другим у цій серії стало подвійне сліпе випробування CIBIS-II [8] – перше окреме дослідження, в якому доведено сприятливий вплив β-АБ на виживання пацієнтів із ХСН і систолічною дисфункцією лівого шлуночка. З огляду на отримані в ньому переконливі докази ефективності бісопрололу порівняно з плацебо, бісопролол став одним із β-АБ, рекомендованих Європейським кардіологічним товариством для лікування ХСН [17]. Зрештою, у відкритому дослідженні CIBIS-III було вперше доведено принципову можливість починати лікування ХСН із β-АБ з подальшим додаванням інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту. Причому на етапі монотерапії виявлено тенденцію до зниження ризику раптової серцевої смерті при лікуванні бісопрололом порівняно з еналаприлом [21]. 
У дослідженні TIBBS доведено сприятливий вплив бісопрололу на кількість і тривалість епізодів ішемії міокарда у хворих на ІХС порівняно з ніфедипіном пролонгованої дії [20]. У пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги, які отримували бісопролол, кількість коронарних подій через 1 рік спостереження була достовірно меншою, ніж при лікуванні ніфедипіном.

Метаболічні аспекти раціонального вибору β-адреноблокаторів
Для розуміння фармакологічних відмінностей та оцінки перспектив препаратів групи β-АБ дуже важливими є результати їх застосування у хворих із цукровим діабетом (ЦД) і АГ, а також вплив на ймовірність виникнення нових випадків ЦД. У визначному дослідженні UKPDS [19], що проводилося у Великій Британії серед пацієнтів з АГ і ЦД типу 2, порівнювали ефективність антигіпертензивної терапії, основою якої були атенолол і каптоприл, а також результати лікування залежно від ступеня зниження АТ. У це дослідження включили понад 5000 пацієнтів віком від 25 до 65 років. У двох групах активного лікування призначали атенолол або каптоприл у поєднанні з діуретиком, у третій групі антигіпертензивна терапія була менш активною. Середня тривалість спостереження становила 8,4 року. У групах активного лікування рівень АТ знизився до 144/82 мм рт. ст., у групі менш інтенсивного лікування– до 154/87 мм рт. ст. За різниці досягнутого рівня АТ, що становила 10/5 мм рт. ст., спостерігалося достовірне зменшення кількості випадків інсульту, ХСН, загалом мікро- і макросудинних ускладнень ЦД. У групі активного лікування ймовірність інсульту була нижчою на 44%, коронарних подій – на 21% порівняно з групою менш інтенсивного зниження АТ.
Проте найнесподіваніша знахідка полягала у відсутності відмінностей виходу між групами атенололу і каптоприлу. Найважливішим фактором запобігання судинним ускладненням ЦД був контроль рівня АТ. Попри очікування, терапія β-АБ виявилася не менш ефективною, ніж застосування каптоприлу, для профілактики ушкодження нирок і сітківки. У групі лікування β-АБ порівняно з каптоприлом рідше спостерігали виникнення ХСН і раптової серцевої смерті. За даними ультразвукової доплерографії, препарат із групи β-АБ не погіршував перебіг ураження периферичних судин, причому на фоні застосування атенололу було виконано на 48% менше ампутацій кінцівок. У групах лікування атенололом і каптоприлом спостерігалися однакові зміни альбумінурії та креатинінемії, однаково часто виникала гіпоглікемія [19]. Втім, прихильність до лікування була дещо кращою в групі каптоприлу. Найчастіше пацієнти припиняли прийом атенололу через розвиток бронхоспазму та похолодання кінцівок. З огляду на це варто ще раз нагадати про можливість зниження ризику побічних ефектів при застосуванні більш селективних β-АБ.
У дослідженні САРРР [11] за участю майже 11 000 пацієнтів порівнювали результати тривалого лікування, основою якого були каптоприл або поєднання β-АБ і діуретиків. У більшості випадків для досягнення цільового рівня АТ виявилося необхідним призначення кількох препаратів. Незважаючи на деякі відмінності між клінічними групами на час рандомізації, у підсумку загальні захворюваність і смертність не відрізнялися. Каптоприл дещо зменшував ризик виникнення нових випадків ЦД, на відміну від засобів традиційного лікування, які достовірно збільшували його. Водночас застосування β-АБ і діуретиків дозволяло більшою мірою запобігти мозковим інсультам. 
У масштабному дослідженні LIFE (2002) частота вперше виявленого ЦД при лікуванні атенололом була на 25% вищою, ніж при застосуванні лосартану. Вказані відмінності пов’язували зі зменшенням кровотоку в скелетних м’язах на тлі терапії атенололом і його збільшенням на фоні прийому порівнюваних препаратів [9]. У дослідженні ASCOT-BPLA (2005) ЦД виникав на 32% частіше в групі лікування комбінацією атенолол ± бендрофлуметіазид порівняно з поєднанням амлодипін ± периндоприл [10]. У нещодавно опублікованому великому метааналізі Elliott et al. (2007) відмічено, що діуретики та β-АБ збільшували ймовірність появи нових випадків ЦД порівняно з плацебо, препарати групи антагоністів кальцію виявилися метаболічно нейтральними, а блокатори ренін-ангіотензинової системи істотно знижували частоту нових випадків ЦД. Наголосимо, що переважну більшість досліджень, включених до цього метааналізу, було здійснено із застосуванням пропранололу й атенололу. В усіх згаданих дослідженнях не застосовували сучасні високоселективні β-АБ, значно безпечніші з погляду можливості виникнення нових випадків ЦД.
У рекомендаціях Об’єднаного національного комітету США за 2003 р. [6] β-АБ вперше включено до переліку основних засобів антигіпертензивної терапії при ЦД. Це положення переважно ґрунтується на результатах аналізів підгруп у багатьох дослідженнях, в яких β-АБ покращували перспективи виживання при АГ і ЦД. Водночас у європейських рекомендаціях 2007 р. міститься застереження щодо підвищення ризику виникнення ЦД при поєднанні β-АБ із тіазидними діуретиками [18]. Очевидно, уявлення про негативний метаболічний профіль β-АБ є надто спрощеними та потребують кардинального перегляду. Фармакологічні особливості сучасних β-АБ (передусім щодо селективності) зумовлюють суттєві відмінності впливу різних представників цієї групи препаратів на стан вуглеводного обміну, ризик індукування нових його порушень і, загалом, переносимість терапії. Саме цим фактором визначається пріоритет високоселективних β-АБ, таких як бісопролол, у сучасній фармакотерапії серцево-судинних захворювань.

Література
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум, 1993. – 397 с.
2. Жарінов О.Й., Кітура О.Є. Переносність та клініко-фармакодинамічні ефекти бісопрололу у хворих з хронічною серцевою недостатністю // Укр. кардiол. журнал. – 2004. – № 3. – С. 54-59.
3. Основы кардиологии. Принципы и практика / Под ред. К. Розендорффа. – Львів: Медицина свiту, 2007. – 1037 с.
4. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Либідь, 2002. – 504 с.
5. The BHAT Research Group. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction. I. Mortality results. J Amer Med Assoc 1982; 247: 1707-1714.
6. Сhobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al., and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 3560-3572.
7. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of β-blockade in heart failure. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765-1773.
8. CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 
9. Dahlof B., Devereaux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995-1003.
10. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
11. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-616.
12. Harting J., Becker K.H., Bergmann R. Pharmacodynamic profile of the selective β₁-adrenoceptor antagonist bisoprolol. Arzneimittelforschung 1986; 36: 200-208.
13. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 7th ed. – Baltimore: Williams & Wilkins, 1998. – 444 p.
14. Levick J.R. In introduction to cardiovascular physiology. – London: Butterworth, 1991. – 279 p.
15. Moser M. Beta-blockers in the management of cardiovascular disease. – John Hopkins University School of Medicine CME, 2000. – 15 p.
16. Poole-Wilson P.A., Swedberg K., Cleland J.G.F. et al. for the COMET Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 7-13. 
17. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Europ Heart J 2005; 26: 1115-1140.
18. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Europ Heart J 2007; 28: 1462-1536.
19. UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS). Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Brit Med J 1998; 317: 713-720.
20. Von Arnim T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis. Results of the Total Ischemic Burden Bisoprolol Study (TIBBS) follow-up. J Amer Coll Cardiol 1996; 28: 20-24.
21. Willenheimer R., van Veldhuisen D.J., Silke B. et al. on behalf of the CIBIS III Investigators. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment of chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence. Results of the Randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112: 2426-2435. 
22. Yusuf S., Lessem J., Jha P. et al. Primary and secondary prevention of myocardial infarction and stroke: an update of randomly allocated controlled trials. J Hypertens 1993; 11 (4): 61-73.