Коморбидность бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии

Удельный вес респираторной патологии в структуре хронических болезней человека в 2005 г. составил 7%, причем большинство (до 80%) случаев заболевания приходилось на развивающиеся страны. Поэтому ВОЗ приняла новую программу развития здравоохранения в этом тысячелетии, предполагающую снижение смертности от хронических болезней на 2% в год, что к 2015 г. позволило бы предотвратить 36 млн летальных исходов, из них 28 млн – в развивающихся странах и 3 млн – у лиц старше 70 лет. Бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) занимают значительное место среди причин смерти в мире. Во всех возрастных группах частота ХОБЛ достигает 1% в популяциях, однако ее прирост составляет более 10% среди возрастных групп старше 40 лет. Особенно настораживает неутешительный прогноз: за 1990-2020 гг. перемещение ХОБЛ по смертности с 6-го места на 2-е, по заболеваемости – с 12-го на 5-е [33]. В случае ХОБЛ отсутствует возможность ранней диагностики, а также ограничения смертности пациентов с заболеванием в тяжелой стадии, что увеличивает социальное и экономическое бремя для общества.
Еще более сложной остается проблема ассоциации поражений легких и сердца в кардиореспираторной системе. Эти заболевания оказывают взаимное отягощающее течение влияние, что привлекает внимание к коморбидности «легкие – сердце» и даже предполагает объединяющий «возврат к будущей внутренней медицине» [26]. Среди клинически значимых аспектов сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ выделяют патогенетические взаимосвязи (формирование пульмональной гипертензии), синдром взаимного отягощения, особенности клинического течения (атипичное течение ишемической болезни сердца [ИБС] без стенокардии, т.е. коронарная болезнь остается «в тени»). На 41-й конференции Американской ассоциации сердца обращалось внимание на возрастание риска ИБС среди больных БА: у некурящих астматиков риск развития сердечных заболеваний (и смерти от них) выше на 33% против лиц без БА [46]. В лечении коморбидных состояний особую важность приобретают вопросы безопасного применения лекарственных средств [43].
Для повышения эффективности фармакотерапии необходимо понимание механизмов коморбидности в кардиореспираторной системе. Данная проблема остается нерешенной и может быть представлена отдельными составляющими, каждая из которых требует изучения и подтверждения [32]. Это можно обобщить на примере БА и ХОБЛ.
Механизмы кардиотоксичности при БА охватывают:
1) генетическую предрасположенность;
2) хроническое воспаление и влияние медиаторов аллергии;
3) хроническую гипоксию;
4) фармакологические аспекты (кардиотоксичность β₂-агонистов и глюкокортикостероидов [ГКС]);
5) метаболические нарушения гомеостаза (гипокалиемию, гипокальциемию, гиперлипидемию, гипергликемию, окислительный стресс, интоксикацию).
Следующие иллюстрации при изучении роли этих факторов позволяют прояснить механизмы коморбидности. Так, определяющая роль генетических факторов для БА базируется на вариабельности активности ферментов биотрансформации лекарств и детоксикации в организме. В частности, в развитии БА доказано значение дефицита отдельных аллелей (нулевых вариантов) глутатион-S-трансферазы. Этот фермент высокоспецифичен для детоксикации эпоксидов, гидроксиламинов; некоторые варианты (изоформы GSTM, T, P) имеют пониженную активность, что определяет предрасположенность к БА уже в раннем детстве [3, 5]. В то же время, как фермент 2-й фазы биотрансформации (т.е. конъюгации) лекарственных средств, он определяет переносимость фармакотерапии. К генетическим маркерам БА можно отнести также редкие аллели интерлейкинов (например, IL-4), лимфотоксина a (АС, G/G), 1В генотип ТТ, которые ассоциируются с повышением риска БА в 3-5 раз и более тяжелым течением.
Комплексное воздействие при конъюгации ксенобиотиков оказывает также N-ацетилтрансфераза. Путем переноса ацетоацила с ацетилкоэнзима А на субстраты она нейтрализует более 100 лекарств (гидралазин, прокаинамид, сульфаниламиды, кофеин, амринон, изониазид и др.), а также осуществляет полиморфное ацетилирование ариламинов, аминосодержащих эндо- и экзогенных субстратов (гистамин, серотонин, лейкотриены, канцерогены), определяя их токсичность и переносимость [20]. Ариламин-N-ацетилтрансфераза имеет две формы – NAT1 и NАТ2. Ген NАT2 локализован в локусе 8p21.3-23.1 [29], его бимодальный полиморфизм определяется комбинацией 8 точечных мутаций, причем 5 мутаций ведут к замене аминокислот в ферменте и уменьшению ацетиляторной способности (медленный ацетиляторный фенотип) при гомозиготном расположении аллелей. Для медленных фенотипов характерны аллели ^*5А, ^*5В, ^*5С, ^*6А, ^*6В, ^*7В и ^*14, при этом предполагается, что аллели группы ^*5 снижают синтез протеина в печени, ^*6А – продуцируют нестойкий фермент [1, 11]. Медленный генотип NАТ2 (NАТ2^*5/^*5 и NАТ2^*4/^*4) отвечает за предрасположенность к атопии при БА и раннюю манифестацию заболевания [6].
По нашим данным, накопление медленного NAT2 фенотипа в популяции больных БА ассоциировалось с началом заболевания чаще на фоне хронического бронхита или острой респираторной вирусной инфекции, усугублением тяжести БА, увеличением количества триггеров (преобладание химической и лекарственной аллергии), наследственной предрасположенностью к болезням легких, ИБС и артериальной гипертензии (АГ), низкой самооценкой здоровья пациентами, уменьшением ацетилирования сульфаниламидов, синдромом эндогенной интоксикации (особенно у курящих астматиков), наличием маркеров кардиотоксичности (определенным уровнем тропонина І и креатинкиназы МВ в крови). Следовательно, медленный фенотип NAT2 отражает ограниченные возможности саногенеза [17, 19].
В развитии ХОБЛ отмечена роль цитохрома Р₄₅₀ в 1-й фазе биотрансформации. Маркером риска является его аллель 2А6^*1А (локус 19q12-19q13.2), которая связана с недостаточным окислением никотина, и, наоборот, маркером устойчивости – аллель 2А6^*4В [2]. При ХОБЛ с сопутствующей ИБС генетическими маркерами более тяжелого течения установлены варианты гаптоглобина Нр2-2, а также группа крови В(III), Rh(-) [42].
Итак, уже на раннем этапе формирования коморбидности генетические аспекты могут определять как характер течения болезни, так и результативность или безопасность фармакотерапии.
Существенный и важный вклад в коморбидность принадлежит развитию хронического воспаления и влиянию различных медиаторов, что позволяет считать системное воспаление одним из причинных путей, связующим звеном ХОБЛ и сердечной патологии [26, 32]. При БА на этапе формирования аллергического ответа включаются дендритные клетки как главные инициаторы каскада событий, являющиеся ключевым связующим фактором внешней среды и аллергии [40]. Располагаясь плотной сетью под базальной мембраной респираторного эпителия в трахеобронхиальном дереве, эта гетерогенная популяция клеток улавливает и поглощает аллергены из просвета дыхательных путей, мигрирует по крово- и лимфотоку и в комплексе с молекулами гистосовместимости представляет аллергены Т-лимфоцитам; вследствие этого происходит активация «наивных» Т-лимфоцитов и их дифференциация в Th1 и Th2. Таким образом запускается и пролонгируется хроническое аллергическое воспаление дыхательных путей. При БА количество дендритных клеток в слизистой оболочке бронхов увеличено, число их рецепторов к иммуноглобулину E и уровень синтеза IL-1, IL-6, IL-10 повышены. Дендритные клетки продуцируют хемокины CCL17 и CCL22, тем самым привлекая Th2 и обусловливая развитие аллергических реакций (в норме CCL10 привлекает Th1) [40]. Именно переключение иммунного ответа на тип Тh2 определяет синтез специфического профиля цитокинов при БА: если Th1 продуцируют интерферон (IFN) γ и IL-2 как защитные механизмы, то Th2 – цитокины, являющиеся медиаторами аллергии (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 и IL-13) [38].
Клеточные медиаторы воспаления и аллергии формируют «порочные круги», закрепляя каскады взаимодействия между ними на уровне главных клеток воспаления при БА. Так, эозинофилы продуцируют цитокины IL-1b, IL-3, IL-5, IL-6, фактор некроза опухоли (TNF) a, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), трансформирующий фактор роста b; медиаторы воспаления (лейкотриен C4, фактор активации тромбоцитов [PAF]); активные формы кислорода (супероксидрадикал, HOBr, NO); «агрессивные» белки (в т.ч. главный белок эозинофилов, который увеличивается в количестве при обострении БА и обнаруживается в образцах мокроты при астматическом статусе), а также эозинофильный катионный белок, нейротоксин эозинофилов и другие медиаторы [30].
Тучные клетки продуцируют и накапливают в гранулах гистамин, триптазу, гепарин, синтезируют заново LT C4, простагландин D2, PAF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, TNF-α, GM-CSF, RANTES, макрофагальный хемотактический белок (MCP) 1, MCP-3, MCP-4, эотаксин, фактор стволовых клеток, простой фактор роста фибробластов, фактор роста нервов. В свою очередь, IL-8 рекрутирует нейтрофилы, МСР-1 привлекает моноциты, а IFN-γ-индуцированный белок IP-10 способствует миграции лимфоцитов [30]. Среди белков острой фазы С-реактивный белок (СРБ) как обязательный компонент воспаления также увеличивает продукцию цитокинов, активирует комплемент, захват липопротеинов низкой плотности макрофагами, способствует адгезии лейкоцитов к васкулярному эндотелию и усиливает экспрессию молекул адгезии и хемотаксинов, стимулирует синтез IL-6 и эндотелина-1. Следует отметить, что СРБ ассоциируется с избыточной массой тела [21]. Этот белок можно считать независимым предиктором кардиоваскулярной смертности.
Продемонстрирована непосредственная взаимосвязь воспалительных механизмов с ремоделированием миокарда: концентрация TNF-α коррелирует с толщиной стенки правого желудочка сердца (r = +0,41), его диастолическим размером (r = +0,57) и систолической функцией желудочков (r = от -0,31 до -0,42) [10]. Уровни СРБ, средних молекул крови коррелируют с частотой экстрасистол, гипертрофией правого желудочка, вариабельностью ритма сердца и увеличением симпатического тонуса при ХОБЛ, даже без коморбидной ИБС.
Хроническая гипоксия, развивающаяся при БА и ХОБЛ, как стрессовый фактор утяжеляет течение, усиливает режимы функционирования всех основных систем и органов, в первую очередь миокарда. Системную гипоксию можно считать основным фактором, обусловливающим нарушение функций сердца при БА и ХОБЛ. Гипоксия реализует свое негативное влияние и через ряд опосредованных звеньев патогенеза. Она индуцирует синтез провоспалительных медиаторов, а также растворимых рецепторов TNF (sTNFR) 55 и 75 [36]. Кроме того, она выступает мощным стимулом активации синтеза тромбоксана А2 – индуктора тромбоцитов, что в сочетании с повышением показателей гематокрита вызывает микроциркуляторные нарушения в миокарде, способствует развитию коронароспазма, дистрофии миокарда, сердечной недостаточности, которые при ХОБЛ часто протекают бессимптомно. При коморбидной патологии (БА + ИБС/АГ) у 90,6% пациентов отмечаются разнообразные нарушения ритма (тахикардия, экстрасистолия), у 8,9% – удлинение интервала QT свыше 460 мс [9].
Примечательно, что бронхиальная обструкция и гипоксия уже в первые годы жизни могут определять судьбу человека: степень развития легких в детском и пубертатном возрасте модифицирует риск ИБС. Поэтому объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) при спирометрии является биомаркером будущего кардиоваскулярного риска, олицетворяет кумулятивное действие раннего воспаления на рост и развитие организма, уровень популяционного здоровья. Уменьшение ОФВ1 на 10% при ХОБЛ увеличивает прирост всех смертей на 14%, кардиоваскулярных смертей – на 28%, нефатальных коронарных событий – на 20% [44]. Очевидно, что «содружественные» звенья патогенеза определяют коморбидность «легкие – сердце» в очень тесной взаимосвязи.
Возникает принципиальный вопрос: устраняет ли адекватная фармакотерапия эти влияния, защищает ли от них в достаточной мере? Увы, оказывается, что, частично устраняя их действие через антивоспалительные и бронхорасширяющие эффекты, она добавляет новые, усугубляющие кардиотоксичность механизмы.
Препаратами первого выбора считаются β₂-агонисты как короткого (SABA), так и пролонгированного (LABA) действия. Однако их кардиотоксичность продемонстрирована в ряде экспериментов: синтез АТФ митохондриями кардиомиоцитов снижается в результате действия фенотерола и тербуталина (на 50%), при этом увеличивается пероксидация фосфолипидов [41]; сальбутамол у крыс увеличивает массу сердца вследствие воспаления и гипертрофии, вызывает фокальные некрозы и фиброз миокарда [31]. Кардиотоксичность изопротеренола с необратимым повреждением миоцитов детерминируется уменьшением цитоплазматического фермента α-гидроксибутиратдегидрогеназы и стимуляцией образования активных форм кислорода. Отмечено также отрицательное влияние лекарственных средств данной группы на центральную нервную систему, печень, тимус [18]. Селективность агонистов к β₂-адренорецепторам проявляется только в терапевтических концентрациях. В высоких дозах они активно стимулируют β₁-адренорецепторы сердца, обусловливая тахикардию, которая приобретает гемодинамически невыгодный, патологический характер, а у коморбидных пациентов (БА + ИБС) – депрессию сегмента ST с частотой до 1/3 всех случаев [12]. Одновременно передозировка β₂-агонистов наряду с повышенным выбросом катехоламинов при приступе БА усугубляет гипоксию миокарда вследствие значительного увеличения потребления кислорода миокардом. β₂-индуцированная легочная вазодилатация, в т.ч. и в отделах легких с низким соотношением вентиляция/перфузия, ухудшает данный показатель и приводит к нарастанию гипоксемии [45]. Вместе с тем аналогичная стимуляция β₂-агонистами рецепторов в скелетных мышцах увеличивает потребление ими кислорода, вызывает усугубление гипоксемии и усталость дыхательной мускулатуры.
Очередным негативным фактором применения β₂-агонистов является гипокалиемия в связи с их прямым влиянием на миокард и скелетную мускулатуру. Калий перемещается в основном в скелетные мышцы [49]; среднее снижение его концентрации в сыворотке крови не превышает 0,25-0,4 ммоль/л при ингаляционном или внутривенном введении β₂-агонистов [47, 48], причем фенотерол вызывает большее снижение сывороточного калия по сравнению с сальбутамолом [50].
Существенно, что гипокалиемический эффект тербуталина, так же как уменьшение амплитуды зубца Т, депрессия ST, более выражены у женщин (особенно через 1 ч после ингаляции) и сохраняются до 3 ч. У лиц женского пола наблюдаются более выраженные системные ответы на β₂-агонисты, что связано с большей чувствительностью β₂-рецепторов на уровне аденилатциклазы [34]. Потенцировать гипокалиемию и аритмогенез может комплексное лечение диуретиками, теофиллинами, системными ГКС, однако уровни гипокалиемии недостаточно контролируются при терапии БА.
Механизмы недавно установленного достоверного повышения смертности на фоне приема LABA при БА остаются неясными, но для защиты против обострения воспаления рекомендуется одновременное назначение ингаляционных ГКС [13, 23]. Согласно рекомендациям Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (GINA) за 2006 г., комбинированное применение ГКС и ингаляционных LABA наиболее эффективно и сегодня является терапией выбора. Однако при этом существует риск усугубляющего влияния на уровни электролитов крови и тканей со стороны ГКС вследствие задержки натрия, а также выведения калия и кальция из организма.
Гипокальциемия обычно развивается при снижении кальция до уровней ниже 7 мг/дл и проявляется удлинением интервалов QT, ST, инверсией зубца T на электрокардиограмме, иногда – развитием внутрисердечных блокад. Весьма опасны для сердца теофиллины, их низкий терапевтический индекс допускает даже при незначительной передозировке возможность развития аритмий, возбуждения, тремора и коронарной недостаточности по механизму действия «злокачественного коронаролитика», особенно в возрасте старше 60 лет.
Доказано потенцирующее действие ГКС и β₂-агонистов: гормоны стимулируют транскрипцию гена β₂-рецепторов (предварительно нарушенное длительным приемом β₂-агонистов) буквально за несколько часов. Это особенно важно для β₂-адренорецепторов тучных клеток и нейтрофилов, на которых они экспрессированы в малом количестве. В то же время β₂-агонисты могут усиливать эффекты ГКС через транслокацию их рецепторов в ядро миоцитов гладких мышц, что особенно выражено при действии LABA [23]. Эффективность такого сочетания доказана в ряде исследований для комбинаций сальметерол/флутиказон и формотерол/будесонид (CONCEPT Trial, 2005; ЕХЕL, 2006 и др.). Однако это же взаимодействие предполагает суммацию кардиотоксичности из-за метаболических нарушений в миокарде.
Перечисленными аспектами коморбидности не ограничивается весь ряд механизмов взаимодействия. Необходимо также уделять внимание нарушениям метаболического гомеостаза во всем организме при заболеваниях легких. Прежде всего это касается изменений липидного обмена, так как хронический бронхолегочный процесс формирует вторичные дислипидемии [15]. Последние выявляются у каждого второго больного независимо от диагноза, причем наиболее часто – IIb тип гиперлипидемии у женщин с избыточной массой тела, дефицитом токоферола на фоне наследственной предрасположенности к болезням обмена. При этом изменяется соотношение насыщенных и ненасыщенных фосфолипидов крови с преобладанием насыщенных фракций и наблюдается корреляция с клеточными провоспалительными реакциями в крови [15].
Дислипопротеинемия прямо коррелирует с маркерами эндогенной интоксикации через изменения синтеза апобелков липопротеинов в условиях гепатопульмональной недостаточности и модификации гормональной регуляции липидного гомеостаза.
При ХОБЛ суммация фармакологических влияний ГКС и β₂-агонистов приводит к уменьшению липолиза и приросту жировой ткани, что не может не отражаться на функциях миокарда. При гипоксии и БА ответ на длительное применение β₂-агонистов сопровождается десенситизацией β-рецепторов симпатической нервной системы, меньшим выходом неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК) плазмы по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует об ослаблении андреналининдуцированного липолиза и сниженной чувствительности β-рецепторов [35]. Даже двухнедельное введение сальбутамола не повышает уровни НЭЖК по сравнению с контролем, а число β-рецепторов на лимфоцитах и содержание циклического аденозинмонофосфата в них редуцированы из-за приема тербуталина на 50%, однако могут восстанавливаться вследствие приема ГКС за несколько часов [35, 37]. Более того, у каждого третьего больного БА могут иметь место гипергликемия и инсулинорезистентность, повышение уровней мочевой, щавелевой кислот и креатинина в крови.
Очевидно, что при рассмотрении ХОБЛ как системного заболевания организма для профилактики поражения сердечно-сосудистой системы ее состояние должно оцениваться всеми доступными методами (анамнез, инструментальное и биохимическое обследование). Применение стандартов терапии в соответствии с нынешними консенсусами не учитывает возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при наличии коморбидностии, хотя реальная ситуация требует внимания к этой проблеме у каждого второго-третьего пациента с поражением органов дыхания. Следовательно, целенаправленное выявление коморбидности позволило бы своевременно рекомендовать фармакологическую защиту миокарда для продления качественной жизни больных.

Список литературы находится в редакции