Опыт лечения вирусных гепатитов В и С у детей, прошедших курс терапии онкологических заболеваний

¹Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца
²Институт онкологии АМН Украины

Проблема вирусных гепатитов (ВГ) у онкогематологических больных чрезвычайно актуальна. ВГ занимают особое место среди инфекций, сопутствующих онкогематологическим заболеваниям (ОГЗ). Общая инфицированность вирусами гепатитов В и С детей, перенесших ОГЗ, достигает 75%. Из них 25-30% вызваны вирусом гепатита В, 35-45% – вирусом гепатита С. Нередко имеет место сочетанное инфицирование вирусами гепатитов В и С [6].
Высокий уровень инфицирования вирусами гепатитов у больных с ОГЗ обусловлен:
• проведением частых парентеральных вмешательств и массивной трансфузионной нагрузкой;
• иммуносупрессией, связанной с полихимиотерапией (ПХТ);
• токсическим, медикаментозным поражением печени.
Показано, что риск инфицирования больных вирусами гепатитов при ОГЗ прямо пропорционален числу единиц получаемой крови и ее препаратов [13, 14]. Наряду с последними ВГ могут передаваться при введении контаминированного иммуноглобулина [5].
Сегодня проблема ВГ у детей с ОГЗ особо остро стоит в Украине и других странах СНГ. В США и государствах Западной Европы в начале 90-х годов ХХ ст. в результате законодательного введения тестирования всех переливаемых доз крови с применением тестов 2-го и 3-го поколений, использования рекомбинантных, термически инактивированных факторов свертывания крови, применения физико-химических методов инактивации вируса при производстве иммуноглобулина удалось достичь полного искоренения случаев посттрансфузионного ВГ. Благодаря высокой чувствительности применяемых тестов риск посттрансфузионного ВГ в этих странах не отличается от такового у лиц контрольной группы [5].
В настоящее время для лечения хронического ВГ В у детей рекомендованы препараты интерферона (ИФН) a и ламивудин [15]. В США Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) рекомендует для терапии хронического ВГ С у детей в возрасте от 3 до 17 лет применять ИФН-α-2b в комбинации с рибавирином. Детям до 3 лет лечение хронического ВГ С противопоказано [10]. 
Стандарты лечения ВГ у детей с ОГЗ отсутствуют. При этом имеет место целый ряд трудностей и ограничений. У детей, перенесших ОГЗ, нарушены почти все предпосылки (предикторы) благоприятного ответа на противовирусную терапию. Так, у них имеют место низкая активность трансаминаз, сопровождающаяся высокой виремией, состояние иммуносупрессии, повреждение печени гепатотоксическими медикаментозными средствами, нередко поздняя диагностика в связи с бессимптомным течением заболевания. По этим причинам эффективность терапии ВГ у детей с ОГЗ в несколько раз ниже, чем у детей без них [8]. 
При ВГ В у детей без ОГЗ устойчивый вирусологический ответ (УВО) получен в 40-80% случаев [1, 2, 16]. При комбинированной терапии ВГ С у детей без ОГЗ в стадии ремиссии УВО был достигнут в 38% случаев при 1-м генотипе и в 82% – при 2-м и 3-м генотипах [12]. 
У детей с ВГ В на фоне ОГЗ УВО при моноинтерферонотерапии был получен в 17,1% случаев, при ВГ С – ни в одном [9]. S. Ansari et al. (2006) при лечении ВГ С препаратами ИФН у детей с ОГЗ отмечали УВО в 26% случаев, А.Р. Рейзис (2002) – в 24,5%. При комбинированной терапии ВГ С с помощью ИФН и рибавирина у детей с ОГЗ в стадии ремиссии УВО был достигнут в 67% случаев [8, 11, 12]. 
Однако, несмотря на относительно невысокий процент УВО при ВГ у детей с ОГЗ в большинстве исследований, терапия ИФН у этой категории больных целесообразна, поскольку она приводит к улучшению биохимических показателей крови, исчезновению маркеров вирусной репликации, снижает вероятность развития такого тяжелого осложнения ВГ, как цирроз печени [3].

Под нашим наблюдением находились 107 детей с ВГ, страдающих различными онкологическими заболеваниями (ОЗ) и прошедших курс рентгенотерапии (РТ) и ПХТ, а также 44 ребенка, получивших только оперативное лечение по поводу ОЗ. 
Из исследования исключались пациенты, имевшие лейкопению (< 2,0х10⁹/л), анемию (гемоглобин < 100 г/л), тромбоцитопению (< 150х10⁹/л) или декомпенсированное заболевание печени. Также исключались больные с умеренной или тяжелой депрессией, психическими заболеваниями, судорогами, почечной недостаточностью, аутоиммунным гепатитом.
Перед началом терапии ВГ все дети находились в стадии комплексной ремиссии по ОЗ. Длительность ремиссии составляла от 6 мес до 3 лет. Данные относительно нозологии ОЗ у детей с ВГ представлены в таблице 1.
Возраст детей составлял от 3 до 15 лет. Среди них были 71 девочка и 82 мальчика. У 107 (70,9%) пациентов диагностирован ВГ В, у 44 (29,1%) – ВГ С. Дети с ВГ С имели следующие генотипы вируса: 1а – 11 человек (25%), 1b – 13 (29,5%), 3а – 20 (45,5%). Из них 31 ребенок с ВГ В и 13 детей с ВГ С прошли только оперативное лечение ОЗ без применения ПХТ и РТ.
При ВГ В 88 детей получали препараты рекомбинантного ИФН-α-2а и -2b в комбинации с ламивудином, 19 детей – монотерапию ламивудином. Доза ИФН-α при ВГ В составляла 5-6 млн МЕ/м² 3 раза в неделю, ламивудина – 3 мг/кг массы тела 1 раз в день, но не более 100 мг в сутки. Курс терапии длился 6-12 мес.
При ВГ С 14 детей получали монотерапию препаратами рекомбинантного ИФН-α-2а и -2b по 3 млн МЕ/м² 3 раза в неделю, 30 детей – комбинированную терапию ИФН-α и препаратами рибавирина в дозе 15 мг/кг массы тела в день в 2 приема. Курс лечения составлял 6-12 мес.
Оценка эффективности противовирусной терапии ВГ В и С у детей с ОЗ приведена в таблицах 2-4.
Как видно из таблицы 2, лечение ВГ В у детей с ОЗ только ламивудином было неэффективным. Ни в одном случае не удалось достичь УВО. 
Монотерапия ИФН ВГ С у детей с ОЗ также оказалась безуспешной. Ни в одном случае при всех генотипах вируса не удалось получить УВО. Более эффективной является терапия 3-го генотипа по сравнению с 1-м, что согласуется с данными, полученными при лечении ХГ С у детей без ОЗ [8]. Однако приведенные результаты требуют дальнейшего изучения в связи с недостаточным количеством больных, входящих в группы наблюдения.
Нами была проанализирована эффективность противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ в зависимости от сроков ее начала после окончания курса ПХТ и РТ. В литературе имеются данные о том, что у детей с ВГ без ОЗ наибольший эффект противовирусной терапии отмечается при длительности заболевания не более 3 лет [7]. Данные собственных исследований представлены в таблице 5.
Из таблицы 5 следует, что существует прямая корреляционная зависимость между эффективностью противовирусной терапии ВГ С у детей с ОЗ и сроками окончания ПХТ и РТ, что, по-видимому, связано с восстановлением морфофункционального состояния печени и ликвидацией иммуносупрессии. 
В ходе исследования изучали сравнительную эффективность противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ, получивших только оперативное лечение, и детей, прошедших курс комбинированной терапии с применением ПХТ и РТ (табл. 6-7).
Исходя из представленных в таблицах 6 и 7 данных, можно заключить, что применение ПХТ и РТ существенно влияет на эффективность лечения ВГ у детей с ОЗ. Частота УВО в группах сравнения была достоверно выше – в 4,3 раза при ВГ В и в 4,1 раза при ВГ С у детей с ОЗ, не получавших иммуносупрессивную терапию.
Из литературных источников известно, что повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) перед началом противовирусной терапии гепатита является предиктором эффективности лечения [10]. Мы также изучали влияние этого показателя на результативность терапии хронического ВГ у детей с ОЗ. Дети, получавшие монотерапию ВГ В ламивудином, не вошли в это исследование. Полученные данные отражены в таблице 8.
Из таблицы 8 видно, что превышение уровня АЛТ более чем в 1,5 раза перед началом противовирусной терапии ВГ является предиктором ее эффективности. Так, если у детей с исходным уровнем АЛТ < 1,5 норм, прошедших курс ПХТ и РТ, УВО был достигнут в 8,3% случаев, то у детей, получавших ПХТ и РТ при исходном уровне АЛТ > 1,5 норм, – в 28,6%, а у детей с ОЗ и повышенным уровнем АЛТ, не получавших ПХТ и РТ, – в 56,5%. Кроме эффективности терапии ВГ у детей с ОЗ особое внимание нами уделено изучению ее безопасности. В таблице 9 приведена характеристика побочных эффектов интерферонотерапии ВГ у детей с ОЗ.
У 5,3% детей были зарегистрированы аллергические реакции на ламивудин в виде высыпаний на коже. 
Частота побочных эффектов при проведении противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ не превышала таковую у детей без ОЗ, а их выраженность была легкой и средней степени тяжести, что не требовало отмены лечения.

Выводы
1. Монотерапия ВГ В ламивудином и монотерапия ВГ С простыми препаратами ИФН у детей с ОЗ неэффективна.
2. Эффективность комбинированной терапии ВГ С у детей с ОЗ, вызванного 3-м генотипом вируса, превосходит аналогичный показатель при терапии ВГ С, обусловленного 1-м генотипом вируса.
3. Наиболее оптимальный срок начала противовирусной терапии ВГ у детей с ОЗ – 36 мес после окончания ПХТ и РТ.
4. Проведение ПХТ и РТ существенно влияет на эффективность лечения ВГ у детей с ОЗ.
5. Повышение уровня АЛТ более чем в 1,5 раза от нормы является предиктором эффективности терапии ВГ у детей с ОЗ.

Литература
1. Агаева С.Г. Влияние противовирусной терапии на течение хронического гепатита В у детей // Детские инфекции. – 2004. – № 1. – С. 33- 35.
2. Березенко В.С. Клініко-патогенетичні особливості фіброгенезу печінки при хронічних гепатитах у дітей та шляхи його медикаментозної корекції: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. – К., 2007. – 37 с.
3. Желудкова О.Г., Бухны А.Ф., Финогенова Н.А. и др. Диагностика и лечение хронического гепатита у детей, больных злокачественными новообразованиями // Педиатрия. – 1996. – № 4. – С. 42-45.
4. Зайцев И.А., Заплотная А.А. Хронический гепатит В в вопросах и ответах. – К., 2006. – 112 с.
5. Маер К.П. Гепатит и последствия гепатита. – Москва: ГЭОТАР, 1999. – 423 с.
6. Рейзис А.Р., Нурмухамедова Е.А. Клиническая онкогематология. – Москва: ГЭОТАР, 2001. – С. 539-553.
7. Рейзис А.Р. Противовирусное лечение хронического гепатита С у детей и подростков // Медицинская кафедра. – 2002. – № 2. – С. 30-36.
8. Рейзис А.Р. Принципы интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей с онкогематологическими заболеваниями // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2002. – № 1. – С. 48-50.
9. Россина А.Л., Смирнов А.В., Моисеенко Е.И. и др. Лечение хронических гепатитов В и С у детей с онкогематологическими заболеваниями рекомбинантным интерфероном a2b // Детские инфекции. – 2003. – № 1. – С. 27-28.
10. Strader D.B. et al. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C. Hepatology 2004; 39: 1147-1171.
11. Ansari S., Vossogh P., Bateni F., Tabarroki A. Treating children with chronic hepatitis C after malignancy / 24th European Society for Paediatric Infectious Diseases – ESPID. – Basel, 2006. – P. 247.
12. Christensson B., Wiebe T., Akeson A., Widell A. Interferon-alfa and ribavirin treatment of hepatitis C in children with malignancy in remission. Clin Infect Dis 2000; 30: 585-586.
13. Jonas M.M., Zilleruelo G.E., LaRue S.I. et al. Hepatitis C in a pediatric dialysis population. Pediatrics 1992; 89: 707-709.
14. Kfalifa A.S., Mitchell G.M., Warts D.M. et al. Prevalence of hepatitis C viral antibody in transfused and non-transfused Egyptian children. Am J Trop Med Hyg 1993; 49: 316-321.
15. Lok A.S.F., McMahon B.J. AASLD Practice Guidelines on Chronic Hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507-539.
16. Moraru E., Antonesei L., Sacaci P. et al. Chronic hepatitis B in children – long-term surveillance and evolutive pathways. J Hepatology 2007; 46 (1): S 259.