Медикаментозная терапия у женщин с гипертонической болезнью в период беременности

Гипертоническая болезнь (ГБ) нередко наблюдается у беременных женщин [6, 17]. Вынашивание беременности при этой патологии сопровождается большим числом осложнений, высокими являются показатели детской перинатальной заболеваемости и смертности. Наиболее часто на фоне ГБ имеют место сочетанная преэклампсия, невынашивание беременности (преждевременные роды), внутриутробная гипоксия плода и задержка его роста. Сочетанная преэклампсия – наиболее характерное осложнение у беременных с ГБ, зачастую возникающее рано, протекающее в тяжелой форме и плохо поддающееся терапии; представляет большую опасность для здоровья и жизни матери и оказывает крайне негативное воздействие на организм ребенка [5, 9, 13, 23, 24, 26]. Вместе с тем, как показывают наши наблюдения, своевременное проведение адекватных лечебно-профилактических мероприятий позволяет существенно улучшить исходы беременности у этой категории больных [7, 8].
В настоящей публикации изложена концепция медикаментозной терапии беременных с ГБ, разработанная нами на основании многолетнего клинического опыта, а также результатов изучения особенностей патогенеза заболевания в период беременности. Представлены также современные литературные данные, посвященные этому вопросу.
Цель терапии больных с ГБ в период беременности – сохранить здоровье матери, а также обеспечить нормальное развитие плода и рождение здорового ребенка. В значительной мере она достигается за счет предотвращения возникновения преэклампсии, особенно ранних и тяжелых ее форм.
Лечебно-профилактические мероприятия у беременных с ГБ включают:
• охранительный режим (максимальное ограничение стрессогенных ситуаций в быту и на работе; правильную организацию режима труда и отдыха; исключение физических, умственных и психоэмоциональных перегрузок; достаточный, полноценный сон);
• рациональное питание с высоким содержанием белка, магния, калия, кальция, витаминов, липотропных веществ; значительного ограничения поваренной соли не требуется; в период беременности не проводится также борьба с избыточной массой тела;
• антигипертензивную терапию и применение лекарственных средств, восполняющих объем циркулирующей крови и улучшающих микроциркуляцию;
• использование препаратов, устраняющих дефицит магния, и других профилактических средств. 
В странах Запада распространено мнение, согласно которому постоянная антигипертензивная терапия у беременных с ГБ не предупреждает развитие преэклампсии [23]. С этим нельзя не согласиться, если задачей лечения является нормализация или значительное снижение повышенного артериального давления (АД).
В исследованиях, проведенных нами [4], была впервые показана важная роль изменений центральной гемодинамики, обусловливающих повышение АД, в возникновении сочетанной преэклампсии и нарушений состояния плода у беременных с ГБ. С учетом этого для снижения частоты случаев преэклампсии, особенно тяжелой, а также улучшения исходов беременности для ребенка нами была разработана схема антигипертензивной терапии, направленной не столько на коррекцию АД, сколько на нормализацию параметров центральной гемодинамики – основного фактора патогенеза у больных с артериальной гипертензией (АГ).
Как известно, АД – показатель интегральный, определяемый в основном двумя величинами – минутным объемом крови (МО) и общим периферическим сосудистым сопротивлением (ОПСС): АД = k · МО · ОПСС, где k – коэффициент перерасчета.
Как показали результаты наших наблюдений, с увеличением срока беременности у пациенток с ГБ имеет место снижение МО, в отличие от здоровых женщин, у которых МО возрастает, что обеспечивает кровоснабжение третьего, маточно-плацентарно-плодового круга кровообращения. Повышение АД у больных ГБ во II половине беременности в подавляющем большинстве случаев обусловлено увеличением ОПСС, на фоне чего МО остается таким же, как и у здоровых женщин, или даже ниже. Чем больше АД и тяжелее исходные проявления заболевания, тем ОПСС выше, а МО ниже. При значительном снижении МО на фоне высокого ОПСС ухудшается кровоснабжение матки, нарушается микроциркуляция в маточно-плацентарном комплексе, возникает гипоксия плаценты, что ведет к развитию преэклампсии, внутриутробной гипоксии и задержке роста плода. 
Ввиду этого для предупреждения осложнений беременности у больных ГБ необходима не столько коррекция АД, сколько нормализация параметров центральной гемодинамики – уменьшение ОПСС и обеспечение нормального для беременных МО; это влечет за собой и снижение или нормализацию АД.
С учетом сказанного наиболее оптимальным представляется назначение антигипертензивных препаратов под контролем показателей центрального кровообращения в динамике беременности и лечения у каждой больной, что и применяется нами в клинической практике.
Поскольку в широкой клинической практике гемодинамические исследования выполняются редко, то у беременных с ГБ, нуждающихся в длительной антигипертензивной терапии, по меньшей мере необходимо использовать препараты, однозначно оказывающие вазодилатирующее действие, то есть снижающие ОПСС. 
По нашим наблюдениям, у беременных с мягкой АГ (повышение АД до (140-159)/(90-99) мм рт. ст.) в подавляющем большинстве случаев параметры гемодинамики нарушены незначительно. Следовательно, и проведения собственно антигипертензивной терапии у них не требуется. Другие исследователи [24] также не рекомендуют назначать антигипертензивные препараты таким больным. Проведение антигипертензивной терапии у беременных с мягкой АГ не показано и согласно клиническому протоколу по акушерству и гинекологии, утвержденному соответствующим приказом МЗ Украины [2]. Вместе с тем в нашей стране многие врачи склонны применять антигипертензивные средства и у этой категории беременных, что является не только необоснованным, но и в ряде случаев опасным, так как гемодинамические эффекты при этом не контролируются.
Исходя из нашего опыта, при мягкой АГ у беременных можно использовать Магне-В₆, седативные средства природного происхождения (препараты валерианы, пустырника, сушеницы); при неудовлетворительном самочувствии в связи с повышенным АД – непродолжительно папаверин и дибазол. 
У беременных с умеренной АГ (повышение АД до (160-179)/(100-109) мм рт. ст.) и особенно с тяжелой АГ (повышение АД до 180/110 мм рт. ст. и выше) гемодинамические нарушения выраженные; данные группы больных нуждаются в проведении антигипертензивной терапии с использованием вазодилатирующих препаратов. Принимая во внимание то, что ни одно из собственно антигипертензивных средств не является абсолютно безопасным для плода, в I триместре беременности (когда будущий ребенок наиболее уязвим) антигипертензивную терапию следует назначать только женщинам с тяжелой АГ. У больных с умеренной АГ антигипертензивное лечение целесообразно начинать после 10-12-й недели беременности.
В тех случаях (как правило, у больных с тяжелой АГ), когда на фоне антигипертензивной терапии происходит снижение АД и ОПСС, но нормализации МО не наблюдается, а также при очень низком начальном уровне МО (< 4 л/мин) мы дополнительно используем средства, увеличивающие объем циркулирующей крови и улучшающие микроциркуляцию (реосорбилакт в сочетании с гепарином, соединения крахмала), назначая их курсами по 3-7 дней под контролем МО.
Как и при любой другой патологии, у беременных с ГБ необходимо использовать медикаменты, не оказывающие тератогенного, эмбрио- и фетотоксического действия.
Анализируя возможности применения собственно антигипертензивных препаратов у беременных, можно заключить, что относительно безопасными являются агонисты α₂-адренорецепторов центрального действия (метилдофа (допегит) и клонидин (клофелин)), а также кальциевый блокатор дигидропиридинового ряда нифедипин (коринфар).
Метилдофа (допегит) – препарат первого выбора для проведения антигипертензивной терапии у беременных [18, 23]. При необходимости он может быть использован у больных в I триместре беременности. Метилдофа оказывает медленный (наступает в период от нескольких часов до 3 сут), но продолжительный (наблюдается в течение 24-48 ч после прекращения приема) гипотензивный эффект. Назначается обычно 2-3 раза в день в суточной дозе 500-1500 мг.
При неэффективности метилдофы или необходимости быстрого снижения АД в нашей клинике применяется клонидин (клофелин). Последний, в отличие от метилдофы, действует быстро (через 30-60 мин), однако непродолжительно (в течение 4-8 ч). Как правило, клонидин назначаем 4 раза в день через каждые 6 ч в суточной дозе 0,15-0,6 мг. Следует помнить, что при резком прекращении приема препарата может наблюдаться синдром отмены.
Как свидетельствуют наши наблюдения, гемодинамическое действие и метилдофы, и клонидина у различных лиц может быть двояким: у одних снижение АД происходит за счет уменьшения ОПСС (положительное гемодинамическое действие), у других – за счет уменьшения МО (отрицательное гемодинамическое действие). С учетом этого при необходимости длительного использования упомянутых препаратов, особенно с относительно ранних сроков беременности, важно контролировать их влияние на показатели кровообращения [4].
При отрицательном гемодинамическом эффекте метилдофы или клонидина, недостаточном снижении АД под влиянием одного из этих препаратов, невозможности осуществления гемодинамического контроля, а также у лиц с тяжелой АГ лечение целесообразно проводить двумя препаратами – метилдофой или клонидином и нифедипином.
Антигипертензивное действие нифедипина обусловлено периферической вазодилатацией. Препарат увеличивает МО и улучшает кровоснабжение органов и тканей, в том числе почек; положительно влияет на состояние свертывающей системы крови (тормозит агрегацию тромбоцитов). Назначаем нифедипин (коринфар) по 10 мг 3-4 раза в день каждые 6-8 ч или коринфар-ретард по 20 мг 2 раза в день через 12 ч.
Вплоть до недавнего времени продолжалась дискуссия о возможности применения нифедипина у беременных. Она была связана, с одной стороны, с имевшимся положительным клиническим опытом использования данного лекарственного средства у этой категории больных и, с другой, – наличием беременности в числе противопоказаний к его применению, что значилось в инструкциях некоторых фирм-производителей. По нашему мнению, эти указания означали лишь то, что производители препарата не проводили масштабных испытаний безопасности нифедипина у беременных женщин и не считали возможным брать на себя ответственность за какие-либо, даже весьма маловероятные, негативные эффекты препарата у таких пациенток.
В настоящее время сама жизнь определила возможность применения нифедипина для лечения АГ у беременных. 
Только в акушерской клинике Института педиатрии, акушерства и гинекологии препарат с успехом применяют около 20 лет. Его эффективность, безопасность использования у беременных и преимущества по сравнению с такими антигипертензивными средствами, как лабеталол, гидралазин, празозин и даже метилдофа, были продемонстрированы в ряде оригинальных исследований [10, 11, 15, 21, 27].
Преимущества использования нифедипина у беременных по сравнению с гидралазином были доказаны в метаанализе, проведенном L.A. Magee et al., включившем 21 исследование с участием 839 беременных женщин [19]. В нем было показано, что гидралазин чаще, чем нифедипин или лабеталол, приводит к тяжелой гипотензии, олигурии, отслойке плаценты, необходимости проведения операции кесарева сечения у матери; чаще вызывает у плода нарушение сердечной деятельности; определяет более низкую оценку состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й минуте.
В научных изданиях последних лет нередко указывалось, что нифедипин не рекомендуется использовать у беременных одновременно с сульфатом магния из-за опасности чрезмерной гипотензии, угнетения нервно-мышечной функции, дистресса плода. Результаты исследований L.A. Magee и P. vоn Dadelszen, опубликованные в 2005 г. [20], показали, что совместное применение нифедипина и сульфата магния не повышает риск возникновения упомянутых тяжелых побочных действий. При одновременном назначении этих препаратов частота осложнений была такой же или даже более низкой, чем при применении одного сульфата магния или использовании последнего в сочетании с другими антигипертензивными средствами. Наш многолетний клинический опыт подтверждает эти данные.
Согласно официальным документам, нифедипин рекомендован для лечения АГ у беременных Европейским обществом кардиологов в 2003 г. [14], Европейским обществом кардиологов и Европейским обществом специалистов по АГ в 2007 г. [17], а также клиническим протоколом по акушерству и гинекологии, утвержденным приказом МЗ Украины [2].
К числу относительно безопасных препаратов для длительного лечения АГ у беременных можно было бы отнести периферический вазодилататор гидралазин (апрессин), а также α- и β-адреноблокатор лабеталол. Однако в настоящее время гидралазин в Украине не зарегистрирован. К тому же, как было показано выше, предпочтительнее использовать у беременных нифедипин, а не гидралазин. Лабеталол для перорального приема в нашей стране зарегистрирован не был.
Безусловно, относительно безопасных препаратов для длительного лечения АГ у беременных очень мало. Бывают случаи, когда с их помощью не удается достигнуть желаемого эффекта либо они не могут применяться вследствие плохой переносимости (в частности, нифедипин, хотя и редко, может вызывать сильную головную боль, связанную с вазодилатацией). В таких ситуациях могут использоваться препараты, об отрицательном действии которых на плод не сообщалось, однако и достаточного опыта их безопасного применения при беременности не накоплено. К таковым относятся кальциевые блокаторы дигидропиридинового ряда (амлодипин и лацидипин), α-адреноблокаторы (празозин и доксазозин), новые β-адреноблокаторы с α-блокирующим действием. При их назначении необходимо особенно тщательно следить за состоянием плода и организма женщины, в том числе проводить гемодинамический контроль.
Среди указанных антигипертензивных средств наиболее перспективным для лечения АГ у беременных представляется амлодипин. Исходя из нашего относительно небольшого опыта его применения, можно сделать вывод, что это высокоэффективный, хорошо переносимый препарат, отрицательного влияния которого на состояние плода и новорожденного отмечено не было. Назначается в сочетании с метилдофой или клонидином, а также самостоятельно в дозе 5 мг 1-2 раза в день или 10 мг 1 раз в день.
Согласно общепринятому мнению, в период беременности противопоказаны ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов, резерпин и диуретики.
Как было показано в эксперименте и подтверждено клиническими наблюдениями [16, 22, 25], ИАПФ (прежде всего каптоприл и эналаприл) при использовании во II-III триместрах беременности могут вызывать значительные нарушения состояния ребенка вплоть до его анте- или постнатальной гибели. Это связано с повреждающим действием данных препаратов на почки плода, вследствие чего возникают олигурия, олигогидрамнион, контрактуры и деформация лицевого черепа у плода, почечная недостаточность у плода или новорожденного. Риск отрицательного воздействия ИАПФ при их применении в ранние сроки беременности считался таким же, как и у других антигипертензивных средств. Однако в масштабном исследовании W.O. Cooper et al., результаты которого были опубликованы в июне 2006 г. [12], установлено, что у детей, матери которых получали ИАПФ в I триместре беременности, различные аномалии наблюдались в 3 раза чаще, пороки развития сердечно-сосудистой системы – почти в 4 раза чаще, а пороки развития центральной нервной системы – в 4 раза чаще, чем у детей, матери которых не принимали антигипертензивных средств на протяжении всего периода беременности. Прием других антигипертензивных препаратов в I триместре беременности не приводил к увеличению числа врожденных аномалий. Авторами сделаны выводы, что воздействие ИАПФ на организм ребенка в I триместре беременности является небезопасным и применения препаратов этой группы в ранние сроки беременности следует избегать.
Ввиду схожести механизмов действия ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина предполагается, что и последние могут негативно воздействовать на организм плода и новорожденного.
Препараты резерпина в настоящее время редко используются как в клинике внутренних болезней, так и в акушерской практике. Ранее был описан так называемый резерпиновый симптомокомплекс у новорожденного (заторможенность, брадикардия, заложенность носа, нарушение акта сосания) при приеме их матерью, особенно в поздние сроки беременности и в высоких дозах [3].
Мочегонные лекарственные средства широко использовались в предыдущие десятилетия для лечения у беременных преэклампсии и устранения периферических отеков. При этом отмечали различные нарушения обмена у новорожденных, хотя, как правило, клинически мало значимые. В настоящее время применять диуретики для лечения преэклампсии считается нецелесообразным из-за уменьшения и без того низкого объема циркулирующей крови и ухудшения тем самым маточно-плацентарно-плодового кровотока, что способствует прогрессированию преэклампсии и возникновению нарушений состояния плода [1, 14, 21]. По тем же соображениям необоснованно использование препаратов данной группы и в качестве длительной антигипертензивной терапии у больных ГБ.
β-Адреноблокаторы без α-блокирующего действия (пропранолол, атенолол, метопролол и др.) не оказывают тератогенного действия, однако, по нашему мнению, длительно применять их у беременных с ГБ не следует. В первую очередь это связано с тем, что их антигипертензивное действие обусловлено снижением ударного объема, частоты сердечных сокращений и соответственно МО. При этом ОПСС рано или поздно начинает повышаться. Тем самым вызываются либо усугубляются ранее существовавшие гемодинамические расстройства, ведущие к изменению маточно-плацентарного кровотока, развитию преэклампсии и нарушений состояния плода.
В литературе также описана задержка внутриутробного роста плода при применении во время беременности β-адреноблокаторов без α-блокирующего действия (особенно атенолола) [21, 23]. Под влиянием препаратов этой группы отмечается повышение сократительной способности матки и вероятности возникновения угрозы невынашивания беременности. Указывается на опасность нарушения постнатальной адаптации ребенка при приеме беременной β-адреноблокаторов незадолго до родов. Ввиду этого в большинстве инструкций по применению препаратов данной группы рекомендуется отмена β-адреноблокаторов перед родами (за 3 сут – 3 нед), что на практике осуществить бывает весьма непросто.
Ранее β-адреноблокаторы достаточно широко использовались для лечения хронической АГ у беременных. Однако в последние годы к их применению прибегают реже [18] или вообще от него отказываются [17, 26].
С учетом выявленных нарушений обмена простаноидов у беременных с ГБ [4] для профилактики развития преэклампсии и нарушений состояния плода мы назначали ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (100 мг 1 раз в день). У женщин с тяжелой АГ (II и III стадией ГБ), а также при наличии преэклампсии и невынашивания предыдущей беременности лечение ацетилсалициловой кислотой начинали с 14-й недели гестации, у больных с мягкой и умеренной АГ и I стадией ГБ – с 28-й недели. Терапия проводилась постоянно, до наступления родов.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества специалистов по АГ за 2007 г. отмечается, что применение для снижения частоты преэклампсии препаратов кальция (2 г в сутки), рыбьего жира, малых доз аспирина не имеет успеха. Вместе с тем профилактическое использование низких доз ацетилсалициловой кислоты рекомендуется у женщин с наличием в анамнезе ранней (до 28 нед) преэклампсии. 
Как показывают наши наблюдения, значительного улучшения исхода беременности для матери и плода у больных ГБ удается достичь в результате устранения дефицита магния [8].
Нами было установлено, что у подавляющего большинства женщин с ГБ уже со II триместра беременности наблюдается выраженная гипомагниемия. Значительный недостаток магния присущ больным с умеренной и тяжелой АГ, имеет место при явлениях преэклампсии, угрозе невынашивания беременности, внутриутробной задержке роста плода независимо от тяжести заболевания. Примечательно, что выраженный магниевый дефицит возникает гораздо раньше, чем клинические проявления преэклампсии. В результате нормализации содержания магния в организме с относительно ранних сроков беременности и дальнейшего поддержания его на достаточном уровне на протяжении всего периода беременности с помощью пероральных магнийсодержащих препаратов (Магне-В₆) удается существенно снизить риск развития осложнений беременности у пациенток с ГБ. Значительно уменьшается число случаев преэклампсии (особенно тяжелой и ранней), нарушений состояния плода (в том числе внутриутробной задержки роста) и преждевременных родов. Реже приходится прибегать к родоразрешению путем операции кесарева сечения. Дети рождаются с большей массой тела, имеют более высокие показатели по шкале Апгар, у них реже наблюдаются асфиксия, гипотрофия и другая патология [8]. Следует также отметить, что под влиянием препарата Магне-В₆ у беременных с ГБ отмечается улучшение психоэмоционального состояния: уменьшаются либо исчезают нервно-психическое напряжение, раздражительность, подавленность, чувство тревоги; восстанавливается сон. У женщин с незначительным повышением АД наступает его нормализация.
В целях устранения недостатка магния у беременных с ГБ мы используем магнийсодержащий препарат для перорального приема – Магне-В₆. Последний рекомендован для восполнения магниевого дефицита у беременных. Он отличается высокой эффективностью благодаря комбинации магния и лактата, а также добавления пиридоксина, способствующего всасыванию магния из кишечника и фиксации его в клетках. Магне-В₆ в нашей клинике назначается по 2 таблетки или 10 мл питьевого раствора (содержимое одной ампулы) трижды в день. Именно такая доза (соответствующая 300 мг ионизированного магния) обеспечивает нормальный показатель магниемии у подавляющего большинства пациенток. Терапию Магне-В₆ начинаем с 12-14-й недели гестации и продолжаем в течение всей беременности. Профилактический прием препарата мы рекомендуем всем беременным с ГБ. 
Наш десятилетний опыт применения Магне-В₆ свидетельствует об очень хорошей переносимости данного препарата. Даже длительный его прием не приводит к развитию каких-либо тяжелых побочных эффектов. Не наблюдается увеличения продолжительности родов, более частого возникновения слабости родовой деятельности у больных ГБ.
Разработанная нами схема медикаментозной терапии больных ГБ в разные сроки беременности с учетом тяжести заболевания представлена в таблице.

Список литературы находится в редакции