Макролиды представляют собой хорошо известный класс антибактериальных средств, проявляющих активность в основном против грамположительных кокков и атипичных патогенов. Однако в последние годы появляется все больше доказательств того, что макролиды обладают не только антибактериальными свойствами. Впервые такое предположение было выдвинуто на основании результатов исследований по лечению диффузного панбронхиолита (ДПБ). ДПБ – хроническое заболевание, характеризующееся воспалительной инфильтрацией бронхов и сопровождающееся развитием хронической дыхательной недостаточности и легочного сердца. Внедрение макролидов в клиническую практику для лечения этого заболевания способствовало значительному продлению жизни пациентов и снижению смертности. Известно, что дыхательные пути больных ДПБ колонизированы Pseudomonas aeruginosa, активное размножение которой отвечает за периоды обострения заболевания. Поскольку макролиды не проявляют антибактериальную активность против этого патогена, была выдвинута гипотеза, что положительный эффект данного класса препаратов при ДПБ обусловлен их противовоспалительными свойствами. Это предположение подтверждено результатами последующих исследований, согласно которым включение макролидов в терапию пневмококковой инфекции значительно снижало показатели смертности. На сегодня имеются данные, свидетельствующие об эффективности макролидов в лечении хронических болезней дыхательных путей, в частности бронхиальной астмы (БА), муковисцидоза, ДПБ, хронического заболевания легких (ХОЗЛ) и облитерирующего бронхиолита.

Механизмы противовоспалительного действия макролидов
Противовоспалительная активность макролидов реализуется путем их воздействия как на Pseudomonas aeruginosa, так и на клетки эпителия бронхов и иммунной системы (рисунок).
Pseudomonas aeruginosa имеют фимбрии типа IV, которые позволяют бактериям прикрепляться друг к другу и связываться с дисахаридами клеток дыхательных путей, формируя таким образом биопленку. Образование биопленки и продукция факторов вирулентности бактериями регулируются таким феноменом, как «чувство кворума», который находится под контролем ряда генов. К ним, в частности, относятся гены, кодирующие активаторы транскрипции (lasR и rhlR) и синтазы, ответственные за синтез таких аутоиндукторов, как 3-оксо-С₁₂-гомосерина лактон и С4-гомосерина лактон (lasI и rhlI).
Макролиды способны ингибировать некоторые из упомянутых генов. Например, в одном из исследований показано, что азитромицин в дозе 2 мкг/мл ингибировал транскрипцию lasI на 80% и rhlI – на 50%, вследствие чего продукция 3-оксо-С₁₂-гомосерина лактона и С₄-гомосерина лактона снижалась соответственно на 94 и 72%. Азитромицин замедляет синтез бактериальных фимбрий и, как следствие, угнетает образование биопленки. Помимо этого, под влиянием азитромицина P. aeruginosa становится более подвержена воздействию Н₂О₂ (фагоцитозу). Также продемонстрировано, что применение комбинации кларитромицина и левофлоксацина или высоких доз (до 100 мг/кг) кларитромицина существенно уменьшало количество бактерий в нижних отделах респираторного тракта.
Влияя на эпителиальные клетки дыхательных путей, макролиды снижают в них интенсивность синтеза провоспалительных цитокинов в ответ на бактериальные стимулы и уменьшают продукцию слизи. Также показано, что азитромицин положительно влияет на образование плотных контактов между эпителиальными клетками, регуляция которых, как правило, нарушена при ДПБ и муковисцидозе. Предполагается, что механизм действия макролидов включает перенос белков клаудина-1 и клаудина-4, а также окклудина в межклеточное пространство.
Макролиды оказывают влияние и на клетки иммунной системы. Посредством ингибирования факторов транскрипции NF-kB и AP-1 макролиды блокируют синтез провоспалительных цитокинов в моноцитах, о чем свидетельствуют результаты исследований in vitro. Помимо этого, сравнительный анализ эффективности лечения кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней) или амоксициллином (1 г 3 раза в сутки, 7 дней) у пациентов с внебольничными пневмониями (в каждой группе n = 23) показал, что в группе кларитромицина (но не в группе амоксициллина) наблюдались существенные изменения концентрации цитокинов по сравнению с исходной. Так, выявлено снижение уровня интерлейкина (IL)-6 (провоспалительного) и повышение – IL-10 (противовоспалительного), а также интерферона-γ.
Азитромицин и кларитромицин способны угнетать выделение супероксидов из тучных клеток, а также повышать интенсивность фагоцитоза апоптических нейтрофилов и эпителиальных клеток дыхательных путей альвеолярными макрофагами. Результаты недавно проведенных исследований предполагают, что макролиды могут также влиять на презентацию антигенов и регуляцию функции Т-лимфоцитов. В экспериментах на мышах BALB/c показано, что азитромицин и кларитромицин (но не мидекамицин) способствуют экспрессии CD80 на дендритных клетках и тем самым увеличивают антигенпрезентирующую способность этих клеток. При культивировании дендритных клеток с Т-лимфоцитами той же мышиной линии и стимуляции культуры липополисахаридом было продемонстрировано, что кларитромицин ингибирует синтез IL-6, а азитромицин стимулирует выработку IL-10. В других исследованиях показано, что кларитромицин подавляет продукцию IL-4 Т-хелперами, что приводит к увеличению соотношения Th1/Th2 и стимуляции клеточного звена иммунного ответа.

Роль макролидов в лечении хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей
Такая фармакокинетическая характеристика макролидов, как проникновение в бронхоальвеолярную жидкость и альвеолярные макрофаги, является основным фактором, определяющим способность этих веществ проявлять иммуномодулирующие свойства при хронических заболеваниях нижних дыхательных путей. Концентрация кларитромицина в бронхоальвеолярной жидкости после однократного перорального приема препарата в дозе 500 мг колеблется в пределах 15-72 мкг/мл. Внутриклеточная концентрация кларитромицина в альвеолярных макрофагах почти в 100 раз выше, чем в сыворотке крови. Сходные показатели концентрации в альвеолярных макрофагах после однократного перорального приема препарата характерны и для азитромицина. В то же время концентрация азитромицина в бронхоальвеолярной жидкости не превышает 1 мг/мл.

Бронхиальная астма
БА – хроническое воспаление дыхательных путей, которое характеризуется их гиперреактивностью и проявляется рецидивирующими эпизодами свистящих хрипов. Эффективность терапии макролидами при БА связывают как с антибактериальными, так и с противовоспалительными их свойствами. Макролиды уменьшают инфильтрацию дыхательных путей эозинофилами и снижают продукцию эотаксина и RANTES этими клетками. Следует отметить, что у многих пациентов с БА выявляются инфекции Chlamydia pneumonia и Mycoplasma pneumoniae, против которых макролиды обладают антимикробной активностью.
С целью изучения влияния макролидов на течение БА было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, которые включали небольшое количество пациентов. У трех больных применение кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 12 мес приводило к снижению потребности в преднизолоне. Назначение кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 нед у 21 пациента с БА, требующей применения глюкокортикостероидов, приводило к увеличению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) и уменьшению выраженности симптомов ночного диспноэ. В исследовании, включавшем 52 больных БА, такая же схема терапии кларитромицином оказывала положительный эффект только у пациентов, у которых результаты полимеразной цепной реакции свидетельствовали о наличии Chlamydia или Mycoplasma. Показано также, что применение кларитромицина снижает гиперреактивность дыхательных путей у лиц с БА.
С целью изучения влияния азитромицина на течение БА 16 детей были рандомизированы на получение плацебо или 10 мг/кг азитромицина внутрь 3 раза в неделю на протяжении 8 нед. После завершения курса лечения у пациентов, получавших азитромицин, снижались показатели гиперреактивности дыхательных путей, а также уменьшалось количество нейтрофилов в мокроте. В группе плацебо таких изменений не отмечено.
В наибольшем рандомизированном исследовании по изучению влияния макролидов на течение БА 278 пациентов с обострениями БА получали телитромицин 800 мг раз в день или плацебо на протяжении 10 дней. Применение телитромицина приводило в более быстрому устранению симптомов и значительному увеличению ОФВ₁ по сравнению с исходным. Однако этот эффект исчезал через 1 мес после завершения терапии. В большинстве случаев польза от лечения была достигнута у пациентов с серологическими признаками острой инфекции M. pneumoniae или C. pneumoniae, что указывает на антибактериальный механизм влияния телитромицина на течение БА.

Муковисцидоз
Муковисцидоз – это хроническое наследственное заболевание, обусловленное мутацией белка хлорного канала (трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза). Эта мутация приводит к изменению состава электролитов во внеклеточном пространстве эпителия и таким образом создает благоприятные условия для хронической колонизации P. aeruginosa слизи дыхательных путей.
В нескольких нерандомизированных исследованиях продемонстрировано, что длительное применение азитромицина приводит к увеличению ОФВ₁ и улучшению функции легких. Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, опубликованные после 2002 г., представлены в таблице. Как показывают приведенные данные, эффект азитромицина заключался в увеличении ОФВ₁, а также в снижении риска бактериальных осложнений и потребности в использовании антимикробных средств.
Антибактериальная активность азитромицина подтверджена результатами исследований in vitro. Азитромицин в концентрации ниже минимальной подавляющей уменьшал интенсивность прилипания клеток P. aeruginosa, выделенных из мокроты пациентов с муковисцидозом, к муцину.
Представляют интерес результаты, показавшие клиническую эффективность азитромицина у пациентов, дыхательные пути которых не колонизированы P. aeruginosa. Эти данные свидетельствуют, что противовоспалительный эффект азитромицина при муковисцидозе заключается не только во влиянии на патоген. Сегодня наиболее вероятным механизмом противовоспалительного действия макролидов считают их влияние на продукцию цитокинов эпителиальными клетками дыхательных путей. Эта гипотеза подтверждается данными клинических исследований. Так, в одном открытом исследовании 27 пациентам с муковисцидозом был назначен кларитромицин в дозе 250 мг через день. По результатам наблюдения на 3, 6 и 12-й месяцы после проведения терапии в мокроте пациентов выявлялась сниженная концентрация фактора некроза опухоли (TNF)-α, IL-4, IL-8 и повышенная – интерферона-γ по сравнению с исходной. Применение кларитромицина также ассоциировалось с усилением клеточного звена иммунного ответа. Кроме того, в культуре эпителиальных клеток с фенотипом муковисцидоза было показано, что азитромицин посредством ингибирования NF-kB и AP-1 приводит к угнетению транскрипции генов TNF-αa, IL-8, но не IL-6.

Облитерирующий бронхиолит
Облитерирующий бронхиолит – заболевание, характеризующееся непроходимостью бронхиол и являющееся наиболее частой причиной смерти у пациентов, которым была проведена трансплантация легкого.
В одном исследовании 14 пациентам, перенесшим трансплантацию легкого, назначали азитромицин внутрь в дозе 250 мг 3 раза в неделю на протяжении 3 мес на фоне традиционной иммуносупрессорной терапии. У всех испытуемых отмечено уменьшение количества нейтрофилов и снижение концентрации мРНК IL-8 в бронхоальвеолярной жидкости. Кроме того, у 6 пациентов зарегистрировано значительное увеличение ОФВ₁.
В другом исследовании изучали влияние кларитромицина на состояние 6 пациентов с криптогенной пневмонией, у 3 из которых в анамнезе были также злокачественные новообразования. Препарат назначали в дозе 250-500 мг 2 раза в сутки на протяжении периода от 10 дней до 6 нед. У 5 больных отмечено существенное уменьшение выраженности симптомов и улучшение показателей рентгенографического исследования.

ХОЗЛ и бронхоэктазы
ХОЗЛ характеризуется не полностью обратимым прогрессирующим ограничением проходимости дыхательных путей. При ХОЗЛ наблюдаются инфильтрация дыхательных путей нейтрофилами и повышенная секреция слизи.
Экспериментально доказано, что применение макролидов снижает накопление нейтрофилов в дыхательных путях и выработку муцина. В двойном слепом исследовании 27 пациентов с ХОЗЛ были рандомизированы в соотношении 2:1 на прием азитромицина в дозе 500 мг ежедневно на протяжении 3 дней или прием плацебо. В группе азитромицина наблюдались значительные изменения концентрации провоспалительных цитокинов, индекса дегрануляции нейтрофилов и показателей оксидативного взрыва. В частности, в сыворотке крови отмечено снижение концентрации IL-8, а также лактоферрина и β₂-микроглобулина нейтрофилов. Причем эти эффекты наблюдались даже спустя 15 дней по окончании лечения. В проспективном двойном слепом исследовании 30 пациентов с ХОЗЛ были рандомизированы на получение плацебо (n = 15) или кларитромицина перорально в дозе 500 мг (n = 15) 2 раза в сутки на протяжении 15 дней. В группе кларитромицина выявлено снижение концентрации TNF-α и IL-8, однако улучшения результатов дыхательных тестов не отмечено.
Влияние кларитромицина изучали у детей с брохоэктазами, которых рандомизировали на получение плацебо или препарата в дозе 15 мг/кг на протяжении 3 мес. Дети с муковисцидозом и первичными иммунодефицитными состояниями были исключены из исследования. В отличие от группы плацебо, у пациентов, получавших кларитромицин, по завершении лечения зафиксировано уменьшение количества нейтрофилов и снижение концентрации IL-8 в бронхоальвеолярной жидкости. В группе кларитромицина отмечено также недостоверное уменьшение количества выделяемой мокроты и отсутствие изменений показателя ОФВ₁.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о том, что наряду с антибактериальной активностью макролиды обладают выраженными противовоспалительными свойствами. Следует отметить, что роль макролидов в подавлении воспаления у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями нижних дыхательных путей изучена недостаточно. Для получения результатов, на основании которых можно было бы разработать рекомендации для клинической практики, необходимо проведение рандомизированных исследований, включающих большое количество пациентов.

Статья подготовлена редакцией журнала на основе материалов E.J. Giamarellos-Bourboulis «Macrolides beyond the conventional antimicrobials: a class of potent immunomodulator» (Int J Antimicrob Agents 2008; 31 (1): 12-20)