Побочное действие лекарственных средств в гериатрической клинике

Высокая частота побочных реакций (ПР) при применении лекарственных средств (ЛС) у больных старших возрастных групп определяет их значимость в клинической практике. Так, по данным эпидемиологических исследований, в США частота развития ПР ЛС в молодом возрасте составляет в среднем 10,2%, в 7-м десятилетии жизни она достигает 18,9%, в 8-м – 20,2%, в 9-м – 24% [1]. Наивысший уровень летальности, связанной с приемом ЛС, регистрируется в возрасте 80-89 лет [2].

Неблагоприятные ПР ЛС многообразны, что определяет наличие множества классификаций, распределяющих их в зависимости от механизмов, характера, частоты проявления и пр. Наиболее широко используется в клинике разделение ПР по степени тяжести (легкая, средняя, тяжелая), обратимости и возможности предупреждения [3].
Частота ПР существенно различается в зависимости от исследуемой популяции и порядка подачи сведений. Даже в хорошо организованных и контролируемых клинических испытаниях она достаточно высока. Так, согласно результатам метаанализа 39 исследований, проводившихся в лечебных учреждениях США в 1966-1996 гг. (30-летний период), серьезные ПР регистрировались в 6,7% случаев, в том числе фатальные – в 0,32% [4]. Практически аналогичные значения частоты ПР (6,5%) установлены в исследовании с участием 18 820 пациентов, выполненном в госпиталях Великобритании: в 28% случаев ПР рассматривались как необратимые, в 63,9% – как возможно и определенно обратимые [5].
В проведенных в Бостоне проспективных исследованиях, включавших 1202 амбулаторных пациентов старшего возраста, в 25% случаев зафиксировано развитие ПР, из которых 13% оценены как тяжелые, 11% – как такие, которые могут быть предупреждены. В пожилом возрасте случаи ПР регистрируются с частотой 50,1 на 1000 человек в год. В наблюдении, выполненном во многопрофильных амбулаториях с участием 30 000 человек в возрасте старше 65 лет, из всех зарегистрированных ПР 38% были квалифицированы как серьезные или фатальные, а 42,2% – как несерьезные, которые можно было предупредить [6].
Характер ПР. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проведенных на 28 411 пациентах в 81 больнице Италии, показали, что ПР являются частой причиной госпитализации пациентов старческого возраста. Среди ПР превалируют желудочно-кишечные нарушения (19%), нарушения метаболизма (9,4%) и геморрагические осложнения (8,9%) [7]. Практически аналогичные результаты о характере преобладающих ПР были получены при наблюдении за амбулаторными больными: в структуре ПР нарушения со стороны органов пищеварения составляли 21,1%, электролитные расстройства и/или нарушения со стороны почек – 16,7%, геморрагии – 12,7% [8]. Среди ЛС, которые наиболее часто вызывают ПР, лидирующее положение занимали нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – 27%, аспирин и антиагреганты – 22%, диуретики и дигоксин – 14% [9].

В нашей стране, согласно данным Фармакологического центра МЗ Украины, ПР были зарегистрированы при использовании антибактериальных ЛС для системного применения у 25,9% больных, кровезаменителей и перфузионных растворов – у 6,2%, противовоспалительных и противоревматических ЛС – у 5,5%, кардиологических ЛС – у 4,8%, анальгетиков – у 4,6% [12]. В структуре ПР, вызванных кардиологическими ЛС, 13,3% случаев приходится на антигипертензивные ЛС; из них 38% вызваны назначением ИАПФ, 26,9% – периферических вазодилататоров, 19,6% – антагонистов кальция (АК), 11,9% – БАБ, 4,0% – мочегонных ЛС. Подавляющее количество случаев ПР относилось к несерьезным ожидаемым (93,9%). Проявление аллергии наблюдалось у 37,5% больных, сердечно-сосудистые расстройства – у 22,1%, нарушения функции органов дыхания – у 18,5%. Следует отметить, что основную группу пациентов, у которых регистрировались ПР, составляли лица в возрасте 46-72 лет [12].
К причинам высокой частоты ПР в пожилом возрасте относят, прежде всего, полиморбидность (коморбидность) (т.е. наличие множественной патологии) и обусловленную ею полипрагмазию (т.е. одновременное назначение нескольких ЛС). Существенная роль принадлежит также возрастным изменениям органов и систем организма, определяющим фармакокинетику и фармакодинамику ЛС. Важным фактором, обусловливающим развитие ПР в пожилом возрасте, является несоблюдение правил назначения и приема ЛС.
Полиморбидность (коморбидность) – характерная особенность заболеваемости людей старших возрастных групп. По данным литературы [13-16], у больных в возрасте старше 60 лет регистрируются 5 и более заболеваний, причем их количество прогрессивно увеличивается с возрастом.

Результаты ретроспективного анализа 6190 историй болезни пациентов пожилого и старческого возраста, находившихся в больничных учреждениях в различных регионах Украины, также засвидетельствовали рост уровня полиморбидности в диапазоне 60-80 лет – от 3,33 ± 0,23 до 5,00 ± 0,32 заболевания на одного больного (р < 0,05) [16].

В ходе исследования SOFIA, в которое были включены 5500 амбулаторных пациентов старшего возраста, находившихся под наблюдением врачей общей практики, установлено, что 91,6% пациентов одновременно употребляли ЛС разных фармакологических групп (в среднем 3 ЛС на человека), причем уровень потребления ЛС был выше у женщин по сравнению с мужчинами и увеличивался с возрастом. К числу наиболее часто употребляемых больными пожилого и старческого возраста относятся ЛС для лечения кардиоваскулярной патологии (прежде всего ИАПФ [32,4%] и АК [22,6%], аспирин в низких дозах в качестве антиагрегантной терапии [20,6%]), ЛС для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта (19,7%), нервной системы (17,2%), опорно-двигательного аппарата (НПВС, 15,4%) [17].
Анализ адекватности лекарственной терапии больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией, находившихся в стационарах Украины, выявил высокий уровень полипрагмазии, прогрессивно увеличивающийся с возрастом. Так, число применяемых ЛС в возрастных диапазонах 60-69, 70-79 и старше 80 лет составило соответственно 5,53 ± 0,28; 5,94 ± 0,96 и 6,30 ± 0,29 [16]. В целом можно утверждать, что коморбидность и полипрагмазия являются основными факторами развития ПР у больных старших возрастных групп.
Возраст сам по себе выступает важным фактором, обусловливающим высокую частоту возникновения осложнений и ПР при медикаментозной терапии вследствие нарушения фармакокинетики ЛС. Так, в силу возрастных изменений пищеварительной системы нарушается всасывание пероральных ЛС (НПВС, салицилатов, барбитуратов, нитратов, фуранов, антикоагулянтов). В связи с более длительным пребыванием в желудке они оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку и приводят к развитию диспепсических явлений, нарушению целостности слизистой оболочки желудка вплоть до появления желудочного кровотечения [17, 18].
Уменьшение содержания жидкости в организме, возрастная гипоальбуминемия сокращают объем распределения ЛС, что приводит к повышению их концентрации в плазме крови [19, 20]. В особенности это касается тех ЛС, которые легко связываются с белками плазмы крови (АК, пропранолол, БАБ, некоторые ИАПФ) [18, 21, 22].
Снижение в процессе старения активности систем, осуществляющих биотрансформацию ЛС, прежде всего микросомальных ферментов печени [22], способствует более длительному поддержанию в тканях стареющего организма высоких концентраций ЛС, которые активно метаболизируются в печени, – нейротропных ЛС, БАБ, сердечных гликозидов, НПВС и антикоагулянтов [23, 24]. Снижение с возрастом функции почек в значительной степени определяет замедление почечной элиминации ЛС [25].
Наряду с изменениями фармакокинетики при старении изменяется фармакодинамика различных групп ЛС, что обусловлено изменением количества фармакорецепторов, их чувствительности к ЛС, а также содержания метаболитов, активности ферментов, интенсивности реакций внутренней среды организма, состояния регуляторных систем [18, 26, 27]. Так, снижение барорецепторной функции каротидного синуса в пожилом возрасте ведет к повышению частоты постуральных реакций при приеме нитратов, антигипертензивных ЛС [21]. Вследствие возрастных изменений водно-электролитного обмена возрастает риск ПР при диуретикотерапии [17]. Уменьшение с возрастом количества β-адренорецепторов в тканях, неоднозначные изменения их чувствительности к стимулирующим и тормозящим влияниям диктуют необходимость соблюдения осторожности при назначении БАБ таким пациентам. Это касается доз ЛС, их титрования, контроля эффективности и безопасности [21].
Важным фактором развития ПР у больных пожилого возраста являются ошибки при выборе и назначении ЛС, которые в определенной степени зависят от недостаточной квалификации медицинского персонала [28]. К ним прежде всего относится назначение ЛС, не показанных для данной возрастной группы. Passareli et аl. [19] с помощью логистической регрессионной модели установили, что существенным фактором развития ПР у больных пожилого возраста наряду с уровнем коморбидности является количество ЛС, не показанных для данной возрастной группы. Авторы считают, что более рациональное использование ЛС позволило бы уменьшить количество ПР у больных старших возрастных групп. Такого же мнения придерживаются и другие авторы [19, 20], которые по результатам прямого проспективного наблюдения доказали, что большинство ПР зависят от дозы, неправильного назначения ЛС, способа их введения и особенностей взаимодействия.
Так, анализ структуры ПР, которые можно было бы предупредить, у амбулаторных больных пожилого возраста в США показал, что ошибки в диагностике составили 24%, в выборе ЛС – 27%; взаимодействие ЛС вызывало ПР в 13,3% случаев, неадекватное информирование пациента относительно назначения ЛС – в 18% [29]. В странах Европы частота случаев неадекватного назначения ЛС больным пожилого возраста составляет 19,8% [30], а в Италии она достигает 25% [31]. В России в системе лечебно-профилактических учреждений больным старших возрастных групп непоказанные ЛС назначали в 36% случаев, противопоказанные – в 2,5%, в то время как 31% пациентов вообще не получали необходимые ЛС [32].
По результатам прямого проспективного наблюдения установлено, что развитие большинства ПР зависит от дозы, адекватности назначения ЛС, способа введения и особенностей взаимодействия [33, 34]. Следовательно, профессиональный уровень медицинского персонала, осуществляющего назначение и введение ЛС, в значительной мере определяет число ПР у больных старшего возраста.
Среди факторов, влияющих на риск развития ПР у больных преклонного возраста, немаловажное значение имеет выполнение рекомендаций врача относительно приема ЛС. При обследовании 24% пациентов в возрасте старше 60 лет обнаружено, что с увеличением возраста больных и числа когнитивных расстройств возрастает риск развития ПР ЛС [35].

Среди мероприятий по профилактике ПР ЛС значительное место занимает выявление пациентов высокого риска по показателям уровня коморбидности и тяжести патологического процесса. К числу факторов риска относятся и некоторые группы ЛС в силу ряда присущих им характеристик: эпидемиологических (высокая частота использования в популяциях), фармакологических (метаболизм и элиминация) и клинических (ограничения, накладываемые характером патологии и сужающие область применения ЛС).
В США был разработан перечень, изначально включавший 28 отдельных ЛС или их классов, которые потенциально противопоказаны больным старческого возраста [36]. В него вошли такие ЛС, как резерпин, персантин, фенилбутазон, тиоридазин, амфетамин, циметидин, этакриновая кислота, нифедипин короткого действия. Назначение ряда ЛС ограничивалось при наличии сопутствующих заболеваний, например: метаклопрамида – при болезни Паркинсона; барбитуратов – при когнитивных расстройствах; пропранолола – при обструктивных заболеваниях органов дыхания и сахарном диабете. В 2002 г. этот перечень был обновлен в соответствии с номенклатурой ЛС. В частности, в него были внесены индометацин, амитриптиллин, кеторолак, дизопирамид. Всего перечень содержит 48 отдельных ЛС и их классов, не рекомендуемых для назначения больным старших возрастных групп, а также 20 ЛС, противопоказанных при определенной сопутствующей патологии [37].
При выборе ЛС для рационального лечения больных старшего возраста следует отдавать предпочтение тем ЛС, эффективность и безопасность которых подтверждены в рандомизированных клинических исследованиях, что позволит повысить эффективность лекарственной терапии и снизить риск возникновения ПР [5, 21, 38-41].
Для снижения вероятности развития ПР при лечении больных пожилого и старческого возраста рекомендуется использовать средства метаболической терапии (гериатрические ЛС), способствующие нормализации обменных процессов и функций стареющего организма, повышающие эффективность других ЛС и уменьшающие ПР при их приеме. Большой опыт накоплен по применению с этой целью таких препаратов, как Декамевит, Квадевит [25, 26].

Несомненно, важное значение приобретает использование ЛС с наилучшим профилем эффективность/безопасность. Так, ЛС метаболического действия триметазидин, рекомендованный Европейским обществом кардиологов для лечения стабильной стенокардии, нашел широкое применение в гериатрии именно в силу этого обстоятельства [42].
С целью предупреждения ПР у пациентов старших возрастных групп необходимо соблюдать правила рационального использования ЛС [21, 25, 26].
Увеличение токсичности по мере повышения дозы было продемонстрировано в отношении широкого спектра ЛС, таких как дигоксин, НПВС, диуретики, ИАПФ, АК и другие антигипертензивные ЛС, бензодиазепины, антидепрессанты, антипсихотические средства [41].
Для профилактики ПР необходимо проводить мониторинг и стратификацию пациентов по уровню такого фактора риска развития ПР, как состояние органов и систем, осуществляющих превращение ЛС, прежде всего печени и почек.

Существенный вклад в развитие ПР ЛС в популяциях людей старших возрастных групп вносят такие факторы, как недостаточная квалификация медицинского персонала, а также использование ЛС, которые не показаны в конкретной клинической ситуации или назначены без учета сопутствующей терапии. Поэтому важную роль в предупреждении ПР играет внедрение образовательных программ для врачей общей практики, семейных врачей и медицинских сестер по актуальным вопросам лечения больных пожилого возраста.
Соблюдение правил рационального назначения ЛС и понимание возрастных особенностей их действия являются основными предпосылками предупреждения осложнений лекарственной терапии в гериатрической практике.

Список литературы находится в редакции