Фармакотерапия нестероидными противовоспалительными средствами при повышенной температуре тела и лихорадке

Лихорадка представляет собой типовую неспецифическую терморегуляторную приспособительную реакцию организма, возникающую в результате возбуждения центра терморегуляции избытком пирогенов (термостабильных высокомолекулярных веществ, образуемых микро- и макроорганизмами).
Повышенной принято считать температуру тела > 37 °С. В зависимости от степени пиретической реакции различают субфебрильное повышение температуры тела (до 38 °С), умеренную лихорадку (повышение температуры тела в пределах 38-39 °С), высокую лихорадку (39-41 °С) и чрезвычайную, гиперпиретическую лихорадку (повышение температуры тела > 41 °С).
По типу температурной кривой выделяются следующие типы лихорадки:
• постоянная – суточные колебания температуры тела не превышают 1 °С (типичная для тифов);
• послабляющая – суточные колебания > 1 °С (при вирусных и бактериальных инфекциях);
• неправильная, или атипичная, – высокая или умеренно высокая температура тела, суточные колебания различны и незакономерны (наиболее частый вид лихорадки при любых инфекциях);
• изнуряющая – сочетание послабляющей и неправильной лихорадки, с суточными колебаниями температуры тела > 2-3 °С;
• перемежающая – в течение суток кратковременные периоды высокой температуры сочетаются с периодами апирексии (при гнойных инфекциях, туберкулезе, ревматизме); обычно утром температура тела нормальная, но к вечеру отмечается ее значительное повышение; при ревматоидном артрите, субсепсисе Висслера–Фанкони наблюдается обратное соотношение (инверсивный тип лихорадки);
• возвратная – характерно чередование лихорадочных приступов (2-7 дней) с периодами апирексии (1-2 дня) (при малярии, возвратном тифе, периодической болезни, диффузных заболеваниях соединительной ткани и другой иммунопатологии);
• «подводная лихорадка» – термин, предложенный в начале ХХ века выдающимся отечественным педиатром проф. А.А. Киселем, который подразумевал под ним дневные колебания температуры тела (от нормальной до субфебрильной и наоборот). В то время это
состояние нередко расценивалось как проявление туберкулезной интоксикации.
В детском возрасте при одинаковом уровне гипертермии лихорадка может протекать по-разному. Целесообразно различать у детей «белую» и «розовую» лихорадку.
Если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки. При этом самочувствие ребенка относительно нормальное, кожа розовая и умеренно гиперемированная, влажная и теплая («розовая» лихорадка). Отсутствие потоотделения у ребенка с розовыми кожными покровами и лихорадкой должно настораживать в отношении возможного наличия выраженного обезвоживания из-за диареи, рвоты и тахипноэ.
В случае «белой» лихорадки при повышенной температуре тела теплоотдача неадекватна из-за нарушения периферического кровообращения. Течение такой лихорадки прогностически неблагоприятно. Ведущим патогенетическим звеном «белой» лихорадки является чрезмерная гиперкатехоламинемия, что приводит к появлению клинических признаков централизации кровообращения. При этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони, тахикардия, повышение систолического артериального давления, увеличение разницы между подмышечной и ректальной температурой (≥ 1 °С).
При лихорадке у ребенка врач решает основные вопросы: когда, зачем, как снижать температуру. Умеренное повышение температуры тела при инфекционных заболеваниях способствует мобилизации защитных сил организма, активизирует иммунную систему. В то же время чрезвычайное повышение температуры значительно ухудшает общее самочувствие, способствует развитию в организме больного ряда неблагоприятных сдвигов: повышению тонуса симпатической нервной системы, тахикардии, усилению возбудимости дыхательного центра. На этом фоне возрастает потребность органов в кислороде, интенсифицируется основной обмен, происходит задержка в организме натрия и хлоридов с развитием отеков, сужаются сосуды кожи (бледность внешних покровов) и внутренних органов, возникает спазм прекапиллярных сфинктеров. Нарушается нормальный ток крови, происходит централизация кровообращения, что в конечном итоге приводит к гипоксии органов и тканей. Гипоксия миокарда, например, влечет за собой ослабление его сократительной способности, гипоксия мозга приводит к его отеку, нарушению сознания, судорогам. Особенно выражена ответная реакция внутренних органов и систем на повышение температуры тела у детей.
Указанные причины нередко обусловливают необходимость назначения жаропонижающих лекарственных средств (ЛС) в качестве симптоматического лечения.
Симптом повышения температуры тела очень «многолик» и может встречаться при многих заболеваниях различных органов и иметь в своей основе инфекционную, неинфекционную, а также психогенную природу. Если у взрослых лихорадочная реакция в первую очередь отмечается при инфекционных процессах (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции), то у детей гипертермия довольно часто не имеет инфекционного характера (перегревание, психоэмоциональный стресс, аллергические реакции, прорезывание зубов и др.). В отличие от взрослых, дети, особенно раннего возраста, значительно чаще реагируют повышением температуры на любые неспецифические раздражители.
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), лихорадка может быть опасной для детей с острыми респираторными инфекциями в следующих случаях:
1) при наличии тяжелого легочного или сердечно-сосудистого заболевания, умственной отсталости, течение которых может ухудшиться при лихорадке;
2) при очень высокой температуре тела (> 41 °С), которая может привести к поражению центральной нервной системы (ЦНС);
3) у детей до 5 лет, особенно между 6 мес и 3 годами жизни, когда существует риск развития фебрильных судорог. Следует отметить, что дети первых двух лет жизни переносят лихорадку хуже, чем дети более старшего возраста.
Во всех случаях повышенная температура является сигналом неблагополучия в организме. Поэтому при обращении пациента (или его родителей) с жалобами на повышение температуры тела следует обязательно расспросить его (их) о наличии других симптомов.
На первом месте среди заболеваний, сопровождаемых лихорадкой, стоят острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). В этом случае повышению температуры тела предшествует переохлаждение, а лихорадка сопровождается другими характерными жалобами, свидетельствующими о патологическом процессе в бронхолегочной системе и носоглотке (ринит, боль в горле, кашель, одышка, боль в грудной клетке при дыхании). При субфебрильной температуре тела, сопровождающейся указанными жалобами в течение 2-3 дней от начала заболевания, еще возможно самолечение с помощью безрецептурных препаратов. В остальных случаях необходимо обязательно обращаться к врачу.
Любой на первый взгляд незначительный симптом может быть началом серьезного или признаком обострения хронического заболевания. Возникновение «угрожающих» симптомов (повышение температуры тела  > 39 °С, сильные боли, одышка, расстройство сознания, судороги; продолжительная температура > 38 °С у больного с симптомами ОРВИ; температура > 37,5 °С, сохраняющаяся более 2 нед) позволяет заподозрить у пациента серьезное заболевание, требующее обязательного направления к врачу.
Особую угрозу повышенная температура тела представляет в случае, если она сопровождается спазмом сосудов кожи, нарушающим отдачу тепла (злокачественная гипертермия). При этом температура тела > 40,0 °С; кожа пестрая, «мраморная»; конечности, несмотря на жар, холодные на ощупь.
Если повышение температуры тела не сопровождается выраженным нарушением общего состояния, при ОРВИ следует снижать температуру ≥ 38 °С. Стремление при ОРВИ нормализовать любую температуру тела неоправданно, так как это снижает выработку иммунитета к данному возбудителю. В подобной ситуации целесообразны меры по лечению таких симптомов, как насморк, боль в горле, кашель.
Следует особо подчеркнуть, что безрецептурные жаропонижающие препараты в силу своего механизма действия не снижают незначительно повышенную температуру тела – 37,2-37,3 °С.

Особенности антипиретической фармакотерапии у детей
Назначение жаропонижающих ЛС принципиально необходимо у детей с ОРВИ:
1. Ранее здоровым детям – при температуре тела > 39 °С, и/или мышечной ломоте, и/или головной боли.
2. Детям первых трех лет жизни с фебрильными судорогами в анамнезе – при температуре тела > 38,0-38,5 °С.
3. Детям первых трех месяцев жизни – при температуре тела > 38,0 °С.
Раннее назначение антипиретиков показано также детям:
– с наследственными аномалиями обмена веществ;
– с судорогами в анамнезе;
– при наличии признаков недостаточности кровообращения II ст. и выше;
– при дыхательной недостаточности II ст. и выше;
– при дегидратации;
– при дыхательной лихорадке;
– при тимомегалии II ст. и выше;
– при «белой» гипертермии.
Необходимо учитывать аргументы против обязательного назначения жаропонижающих ЛС при любом подъеме температуры тела:
• лихорадка может служить единственным диагностическим индикатором заболевания;
• жаропонижающая терапия затушевывает клиническую картину заболевания, обеспечивая чувство ложной безопасности;
• лихорадочная реакция – защитная, усиливающая иммунный ответ;
• жаропонижающая терапия несет в себе определенный риск, включающий побочные эффекты ЛС.
Можно начинать с немедикаментозных методов снижения температуры. Назначение дополнительного количества жидкости необходимо любому лихорадящему ребенку для профилактики обезвоживания, легко наступающего у детей в связи с учащением дыхания и усилением потоотделения и приводящего к сгущению крови. Детям старше 1 года дополнительную жидкость дают в виде ягодных и фруктовых морсов, отваров, соков. Диетические ограничения определяются характером заболевания, преморбидным фоном.
Физические методы охлаждения увеличивают отдачу тепла с поверхности тела. Обычно применяют обтирание губкой, смоченной водой или 40-50% спиртом, с обдуванием туловища в течение 5 мин каждые полчаса (4-5 раз). Физические методы наружного охлаждения особенно эффективны при нейрогенной лихорадке у детей, однако не используются при наличии признаков нарушения микроциркуляции («белая» лихорадка).
Скорость снижения температуры тела должна составлять 1-1,5 °С за 30-60 мин.
Длительность применения жаропонижающих ЛС – не более 3 сут, анальгетиков – до 5 сут. У детей из групп риска следует начинать с медикаментозной терапии жаропонижающими ЛС. Хотя многие ЛС обладают антипиретическим действием, только четыре из имеющихся в продаже оптимальны для лечения лихорадки у детей: парацетамол, ибупрофен, напроксен и ацетилсалициловая кислота (аспирин).
При фармакотерапии жаропонижающими ЛС следует учитывать особенности их применения:
• Эти ЛС целесообразнее вводить в виде перорального раствора или в ректальных суппозиториях.
• Следует избегать курсового приема жаропонижающих ЛС: помимо опасности передозировки, это может затруднить диагностику бактериальной инфекции, которая требует своевременной антимикробной терапии. Повторную дозу жаропонижающего ЛС следует применять только после нового повышения температуры тела до указанного выше уровня.
• При температуре тела > 38 °С, сохраняющейся в течение 3 дней, вероятно бактериальное заражение, что требует повторного обращения к врачу.
• Одновременное назначение антибиотика и жаропонижающего ЛС затрудняет оценку эффективности антибиотика, поскольку ее основным критерием является снижение температуры тела; исключения составляют случаи судорог или нарушения теплоотдачи.

Общие рекомендации для пациентов
1. Соблюдение постельного режима.
2. Регулярное проветривание помещения для поддержания «температуры комфорта».
3. В период подъема температуры тела, когда больной ощущает озноб, необходимо согревание. Рекомендуется лечь под одеяло.
4. На высоте подъема температуры тела охлаждение приносит субъективное ощущение облегчения состояния, поэтому можно раскрыться и/или обтереться водой комнатной температуры.
5. Снижение температуры тела направлено на улучшение общего самочувствия больного и не влияет на причину заболевания.
6. Целесообразно снижать только температуру > 38,5-39 °С.
7. Жаропонижающие ЛС не следует принимать регулярно с целью профилактики нового подъема температуры тела.
8. Повторную дозу жаропонижающего ЛС необходимо принимать только в случае нового подъема температуры тела.
9. Длительность самостоятельного применения жаропонижающего ЛС (без консультации с врачом) не должна превышать 2 дня.
10. Прием жаропонижающих ЛС целесообразно сочетать с применением ЛС для симптоматического лечения кашля, насморка, боли в горле.
11. Не следует самостоятельно применять жаропонижающие ЛС при одновременном приеме антибиотиков (так как эти ЛС могут маскировать отсутствие эффекта антибактериальной терапии).
12. При повышенной температуре тела необходимо употреблять много жидкости (3-4 л в день).
13. В этот период следует увеличить потребление богатой витаминами пищи, исключить из рациона жиры.
14. Для снятия мышечных или головных болей при простудных заболеваниях применяются те же ЛС, что и для снижения температуры тела.

Советы для родителей
1. Снижение повышенной температуры тела у детей необходимо начинать с физических методов охлаждения (обтирание водой комнатной температуры, проветривание помещения). Этого часто бывает достаточно для достижения цели.
2. Жаропонижающие ЛС следует использовать только в случае повышения температуры тела до указанных выше значений и при появлении озноба и/или дрожи.
3. Наиболее надежными и безопасными жаропонижающими ЛС для детей являются парацетамол и ибупрофен в детских лекарственных формах.
4. Следует подчеркнуть, что надежными ЛС при соответствующих показаниях для детей являются также ибупрофен, напроксен, ацетилсалициловая кислота (Е.Н. Сибильева и др., 2005). Знание фармакологических свойств этих ЛС, соотношения приносимой пользы и риска обеспечивает их рациональное применение.

Безрецептурные препараты, применяемые при высокой температуре тела
В таблице 1 представлена характеристика основных действующих веществ, входящих в состав безрецептурных жаропонижающих препаратов.

Парацетамол
Парацетамол в большей мере угнетает церебральный синтез простагландинов, чем периферический, и потому не обладает (или обладает в минимальной степени) антитромбоцитарным эффектом, не вызывает и не усиливает кровоточивость. Минимальный периферический эффект парацетамола создает еще одно его преимущество перед другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС): парацетамол не уменьшает диурез, что особенно важно для лихорадящих детей раннего возраста со склонностью к отеку мозга, токсикозам, судорогам. Он обладает антипиретическим и анальгезирующим эффектами, но практически лишен противовоспалительного действия.
Обычная жаропонижающая и болеутоляющая доза парацетамола составляет 10-15 мг/кг, ее можно назначать 3-4 раза в день. Суточная доза парацетамола не должна превышать 60 мг/кг.
Токсичность парацетамола у детей проявляется при его концентрации в крови свыше 150 мкг/мл, при заболеваниях печени. Прием активаторов печеночных оксидаз (а у взрослых – алкоголя) также повышает токсичность парацетамола. При этом в первые часы после приема парацетамола появляются тошнота, рвота, бледность, повышенное потоотделение. С конца 1-го – начала 2-го дня клинические симптомы исчезают, но начинается повышение уровня трансаминаз в крови. С 3-го дня развиваются желтуха, коагулопатия, энцефалопатия, тремор, гипогликемия, острая почечная недостаточность, поражение миокарда, возрастают уровни трансаминаз и билирубина. При длительном применении этого ЛС описаны случаи нефротоксичности (канальцевый некроз), кардиотоксичности (инфаркты, ишемия), панкреатитов.
Если из-за передозировки или кумуляции возникли повреждения печени, почек и у ребенка появились тошнота, рвота, диарея, олигурия, гематурия, желтуха, гипогликемия, ему следует немедленно дать внутрь ацетилцистеин в дозе 140 мг/кг и далее по 70 мг/кг каждые 4 ч (всего 17 доз).
Советы по рациональному применению парацетамола для родителей:
1) снижать температуру тела только по показаниям;
2) не вводить жаропонижающее ЛС повторно с целью предотвращения нового подъема температуры; повторный прием возможен после того, как температура тела ребенка вновь приблизится к прежнему уровню;
3) использовать рекомендуемую разовую дозу парацетамола (10-15 мг/кг), ни в коем случае не превышать суточную дозу (60 мг/кг);
4) не применять парацетамол без консультации с врачом более 3 дней из-за опасности «проглядеть» бактериальную инфекцию и опоздать с назначением антибактериальных ЛС;
5) при развитии гипертермии со спазмом кожных сосудов (холодные, бледные кисти и стопы, мраморность кожи) после введения жаропонижающего ЛС следует энергично растереть кожу ребенка до ее покраснения и срочно вызвать врача.

Ибупрофен
Обычная разовая доза ибупрофена (5 мг/кг массы тела) может быть повышена при выраженной лихорадке (до 10 мг/кг).
Ибупрофен является одним из лучших истинных НПВС (т.е. ЛС, обладающих жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным действием) по переносимости.
Суточная доза не должна превышать 25-30 мг/кг. При острой передозировке минимальная токсическая доза – приблизительно 100 мг/кг. Симптомы зависят от дозы (тошнота, боль в животе, спутанность сознания, летаргия, головная боль, зрительные нарушения, метаболический ацидоз). Из редких побочных эффектов необходимо назвать гастропатии с тошнотой и рвотой, энтеропатии с диареей или запором, кровотечения, олигурию, тахикардию.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
Жаропонижающая доза аспирина – 10 мг/кг. Принимать можно максимум 3 раза в сутки (перерыв между приемами – от 3 до 6 ч).
Токсические эффекты салицилатов сопровождаются нарушением кислотно-щелочного равновесия – метаболическим ацидозом и респираторным алкалозом:
• метаболический ацидоз возникает за счет угнетения цикла Кребса с накоплением молочной кислоты и повышения содержания в организме кетоновых тел вследствие липолиза;
• респираторный алкалоз – результат токсического действия салицилатов на ЦНС;
• алкалоз – ранняя стадия отравления аспирином; ацидоз – поздняя;
• развиваются дегидратация, гипертермия, гипервентиляция, гипо- или гипернатриемия, гипергликемия;
• при поражении ЦНС отмечаются звон в ушах, дезориентация, галлюцинации, раздражительность, заторможенность, судороги, кома, редко – отек мозга;
• поражение желудка – гастрит, кровотечения;
• нарушения гемостаза – нарушение образования протромбина в печени, тромбоцитопения, повышение фибринолиза, неуправляемое кровотечение;
• у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможен гемолиз;
• отек легких – при нарушении секреции антидиуретического гормона, при острой почечной недостаточности;
• бронхоспазм – при подавлении образования простагландинов класса Е.
Аспирин у детей, болеющих ОРВИ и ветряной оспой, способен вызвать синдром Рея. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применять аспирин в качестве жаропонижающего средства у детей до 12 лет. В Украине его назначение при ОРВИ разрешено с 15-летнего возраста.
Для симптоматического лечения лихорадки, наряду с традиционными лекарственными формами в виде таблеток, разработаны различные усовершенствованные лекарственные формы, как твердые, так и жидкие (табл. 2).
В связи с тем, что на сегодняшний день оптимальным жаропонижающим ЛС для детей ранних возрастных групп большинством педиатров мира признан парацетамол (А.П. Викторов, 2008), приводим сведения о специальных детских фармацевтических формах этого ЛС (табл. 3).
В настоящее время фармацевтическая промышленность предлагает пациентам значительное количество комбинированных безрецептурных препаратов для лечения простуды. Их характерные особенности определяются составом и фармакологическими свойствами отдельных компонентов. Ниже мы приводим лишь некоторые сравнительные данные, посвященные безопасному медицинскому применению жаропонижающих ЛС (табл. 4).
НПВС, применение которых у детей ограничено или неэффективно:
• ацетилсалициловая кислота (назначается при непереносимости других НПВС);
• метамизол натрия (до 12 лет);
• индометацин (до 14 лет);
• диклофенак (до 12 лет);
• напроксен (до 2 лет).
НПВС, запрещенные к применению во время беременности:
• ацетилсалициловая кислота;
• метамизол натрия;
• индометацин;
• ибупрофен;
• напроксен;
• мефенамовая кислота.

Фармацевтическая опека при применении жаропонижающих ЛС
• Жаропонижающие ЛС применяются только при температуре тела ³ 38 °С. Незначительно повышенную температуру (£ 37,5 °С) эти ЛС не снижают.
• Препараты парацетамола высокой степени очистки можно назначать детям, лицам пожилого возраста, беременным.
• Высокая степень очистки позволяет увеличить разовую дозу парацетамола до 1 г, суточную – до 4 г.
• Парацетамол высокой степени очистки можно применять пациентам, относящимся к группам высокого риска развития патологии ЖКТ, с бронхиальной астмой и непереносимостью ацетилсалициловой кислоты, с патологией почек.
• Препараты, содержащие метамизол натрия, подавляют защитные силы организма (иммунной системы), что может привести к бактериальным осложнениям при их применении как жаропонижающих ЛС во время ОРВИ. Кроме того, они могут вызывать изменения состава крови (цитопению и агранулоцитоз).
• При неэффективности жаропонижающего действия парацетамола у детей следует применять ибупрофен.
• Все жаропонижающие ЛС с особой осторожностью следует назначать больным с бронхиальной астмой, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, склонностью к кровотечениям, заболеваниями печени, нарушениями функции почек.
• Ацетилсалициловая кислота может снижать агрегацию тромбоцитов и свертываемость крови, способствовать развитию кровотечений (геморрагического синдрома).
• Выведение жаропонижающих ЛС из организма существенно увеличивается при щелочной реакции мочи, что приводит к снижению эффективности ЛС и уменьшению срока их действия. Ощелачивают мочу молочно-растительной диетой, щелочными минеральными водами, цитратами, гидрокарбонатом и лактатом натрия. Подкисляют мочу мясная диета, аскорбиновая кислота, хлорид кальция, хлорид аммония.
• Для ацетилсалициловой кислоты характерно ульцерогенное (повреждающее слизистую  оболочку желудка) действие.
• Препараты ацетилсалициловой кислоты не назначают больным с пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагическими диатезами, бронхиальной астмой.
• Ацетилсалициловая кислота снижает диуретический эффект петлевых диуретиков (фуросемида, этакриновой кислоты).
• Мефенамовую кислоту следует с особой осторожностью сочетать с антикоагулянтами, сульфаниламидами, пероральными сахароснижающими ЛС, так как возможно усиление их эффекта и возникновение соответствующих побочных реакций.
• Препараты ибупрофена следует с осторожностью сочетать с антикоагулянтами, антигипертензивными ЛС, тиазидными диуретиками.
• При использовании ибупрофена возможно головокружение, в связи с чем его не рекомендуется применять водителям и лицам других профессий, требующих повышенной концентрации внимания.
• Во время беременности (в любом триместре) запрещается использовать препараты ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, мефенамовой кислоты.
• Препараты ацетилсалициловой кислоты не рекомендуется применять у детей, особенно в раннем возрасте.
• Все жаропонижающие ЛС, особенно препараты ацетилсалициловой кислоты, не следует сочетать с алкоголем (резко возрастает опасность ульцерогенного действия и желудочного кровотечения).