Диагностика и лечение больных миастенией

Миастения – аутоиммунное заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных (поперечно-полосатых) мышц. Остальные расстройства нервно-мышечной передачи принято объединять понятием «миастенические синдромы». К ним относят синдром Ламберта–Итона, миопатии, нервно-мышечные нарушения в результате воздействия лекарственных средств (ЛС) или яда змей (бунгаротоксинов), варианты течения рассеянного склероза, стволового энцефалита или болезни Томсена.
Впервые клиническое описание миастении было дано английским врачом T. Willis в 1672 г. В дальнейшем W. Erb (1879) и S. Goldflam (1893) представили более детальную характеристику ее клинических проявлений. F. Jolly (1895) открыл миастеническую реакцию и дал заболеванию название myasthenia gravis pseudoparalytica.  Связь миастении с тимомой и гиперплазией вилочковой железы была впервые установлена C. Weigert (1901) и E.F. Buzzard (1905). E. Sauerbruch (1911) провел первую тимэктомию, а A. Blalock (1936, 1944)  доказал ее эффективность. Антихолинэстеразные ЛС (физостигмин, неостигмин) начали применяться после публикации работы M. Walker (1934). В 1973 г. была детально описана дисфункция ацетилхолиновых рецепторов (АХР). Позднее, в 1977 г., были выявлены антитела к АХР в плазме крови и на концевой пластинке – нервно-мышечном синапсе. В 1970 г. продемонстрирована эффективность лечения миастении преднизолоном. Постепенно арсенал лечения этой патологии расширялся: азатиоприн стали применять с 1968 г., плазмаферез – с 1976 г., внутривенное введение иммуноглобулинов – с 1989 г.

Передача мембранного потенциала действия от нервного окончания к мышце происходит в нервно-мышечном  синапсе. Электрический импульс приводит к высвобождению в синаптическую щель кванта ацетилхолина, который содержится в везикулах нервных окончаний. На постсинаптической мембране ацетилхолины взаимодействуют с АХР, в результате чего последовательно происходит открытие катионных каналов рецепторов, генерирование потенциала концевой пластинки и потенциала действия, высвобождение кальция в саркоплазму, взаимодействие актина и миозина, мышечное сокращение. При миастении количество АХР значительно снижено, а расстояние между нервным окончанием и постсинаптической мембраной увеличено.
В основе заболевания лежит аутоиммунный процесс, направленный против двигательной концевой пластинки. Титр антител в сыворотке крови не коррелирует с тяжестью клинических проявлений, так как антитела очень гетерогенны и поражают АХР в различной степени в зависимости от их локализации и индивидуальных особенностей.
Диагноз «миастения», как правило, ставится с большим опозданием. Причина тому – многообразие и нестандартность симптоматики, а также недостаточная ознакомленность врачей общего профиля с клиникой данного заболевания. Пациенты обращаются к различным непрофильным специалистам, подолгу оставаясь без диагноза и целенаправленного лечения.
Потеря времени и отсутствие специального лечения приводят к прогрессированию миастении и часто к необратимым последствиям. Вместе с тем раннее выявление заболевания (до 1 года от его начала) при грамотно проводимой терапии гарантирует выздоровление в 70% случаев.

Основные симптомы миастении – мышечная слабость и патологическая мышечная утомляемость. Их выраженность возрастает во второй половине дня. Чаще всего первыми симптомами являются глазодвигательные нарушения (птоз, диплопия). Причем вначале может поражаться один глаз и лишь затем – второй. Далее поражаются мышцы лица, наблюдается выраженная амимия, губы полностью не смыкаются, речь гнусавая, нарушены акты жевания и глотания пищи. Удержание головы затруднено, челюсть пациенту зачастую приходится поддерживать руками, конечности ослаблены, но мышцы, как правило, не атрофичны (в неосложненных случаях). Последний симптом имеет дифференциально-диагностическое значение. Так, его наличие свидетельствует в пользу мышечной дистрофии или миопатии. 
У детей  первые симптомы миастении никогда не возникают до шестимесячного возраста, у 75% из них симптоматика появляется после 10 лет. Чаще дебют заболевания наблюдается у мальчиков в препубертатном возрасте, при этом отмечаются лишь глазные симптомы и отсутствуют антитела к АХР. У детей с глазной формой миастении могут выявляться слабость лицевой мускулатуры и легкая утомляемость в конечностях. Однако расстройства речи и глотания, дыхательные нарушения у них отсутствуют. Глазная форма миастении имеет прогрессирующее или ремиттирующее течение. При ремиттирующем течении обострения варьируют по тяжести и продолжаются от нескольких недель до нескольких лет. Длительные ремиссии отмечаются у 20% больных. Спонтанные ремиссии более характерны при дебюте миастении в препубертатный период, нежели в постпубертатный.
У детей с генерализованной формой заболевания распространенная мышечная слабость может обнаруживаться через 1 год после появления глазных симптомов. Зачастую наблюдаются нарушения речи и глотания, трудности при жевании и утомляемость в конечностях. Для генерализованной формы миастении спонтанные ремиссии не характерны. Дети, имеющие данную форму миастении, имеют высокий риск развития аутоиммунных заболеваний, особенно тиреоидита и коллагенозов.
В 15-30% случаев миастения сочетается с тимомами (опухолями вилочковой железы). Среди тимом чаще всего встречаются высокодифференцированные карциномы и кортикальная тимома. Эти тимомы зачастую протекают бессимптомно. На фоне поражения возвратного, гортанного и диафрагмального нервов возникают кашель и гнусавость голоса. У детей тимома наблюдается менее чем в 5% случаев.
В 4-5% случаев миастения сочетается с симптомами ревматоидного артрита, в 8-10% – с заболеваниями щитовидной железы, а также с другой аутоиммунной патологией (начальной стадией рассеянного склероза, системной красной волчанкой, полимиозитом, болезнью Шегрена) (табл. ).
При физической нагрузке пациенты отмечают быструю утомляемость и слабость мышц. В покое мышечная сила может восстанавливаться в течение нескольких минут. Подобная симптоматика может наблюдаться либо в вечернее время, либо на протяжении суток. При миастении в процесс в первую очередь вовлекаются мышцы, поднимающие веки, верхняя прямая глазодвигательная мышца, мышцы мягкого неба, а также шеи. Вследствие этого наблюдаются птоз, двоение, гнусавость голоса, нарушение глотания, затруднение при удержании головы. Мышцы могут поражаться относительно симметрично, но чаще наблюдается асимметрия. Вовлечение в процесс глазных мышц проявляется в виде одно- или, чаще, двустороннего птоза, асимметричного поражения мышц, отвечающих за конвергенцию и вертикальные движения глаз. Для обнаружения скрытого птоза проводят пробу Симпсона, которая заключается в том, что пациент повторно форсированно закрывает и открывает глаза либо долго смотрит вверх.
В связи со слабостью мимической мускулатуры наблюдается маскообразность лица, при этом рот остается открытым, а попытка улыбнуться вызывает гримасу, так как углы рта не поднимаются.
При параличе мягкого неба голос становится гнусавым, речь – неразборчивой и смазанной. Слабость мышц гортани и глотки вызывает поперхивание пищей и слюной, во время приема пищи и питья эти явления усиливаются.
Одышка, нарастающая в покое и при физической нагрузке, является следствием слабости дыхательных мышц. Слабость мышц конечностей более выражена в проксимальных отделах, чем в дистальных. Примерно у 10% больных постепенно формируется мышечная атрофия. При определении неврологического статуса сухожильные рефлексы обычно остаются сохранными, однако при сильном ослаблении соответствующей мышцы они снижаются.

Дополнительные методы диагностики миастении
1. Антихолинэстеразная (тензилоновая) проба: в течение 10 с внутривенно вводят 10 мг (1 мл 1% раствора) эдрофония хлорида (Тензилона). Положительный эффект в виде уменьшения выраженности симптомов миастении появляется через 30 с и сохраняется около 3 мин. Данную пробу можно проводить амбулаторно или в стационаре – непосредственно у постели больного. Если у пациента отмечался выраженный птоз, он исчезает практически мгновенно, в течение 1-2 мин. При бульбарной симптоматике или ограничении подвижности глаз эффект может быть не столь заметным. Во время проведения данной пробы следует держать наготове антидот – атропина сульфат (при необходимости его вводят в дозе 0,5-1 мг внутривенно, иногда требуется повторное введение) и мешок Амбу. При введении вместо Тензилона препарата Прозерин возможно возникновение гиперсаливации, слезотечения, мышечных фасцикуляций, диареи, кишечной колики, тошноты, недержания мочи и кала. Слабоположительный результат описанной пробы также возможен при боковом амиотрофическом склерозе и поражении глазодвигательного нерва.
2. Электромиографическое исследование, для которого характерно прогрессирующее снижение амплитуды М-ответа (более чем на 10-15%) при ритмической стимуляции нерва с частотой 2-3 Гц. Данные изменения наблюдаются более чем у 85% больных с генерализованной и у 10% – с глазной формой миастении. У пациентов с легкими проявлениями миастении снижение амплитуды регистрируется при низкочастотной стимуляции (2-5 Гц) и отсутствует при высокочастотной (50 Гц). Электромиография одиночных мышечных волокон дает более надежный результат и выявляет неодновременность возбуждения, что обнаруживается у 99% больных миастенией.
3. Определение антител к АХР выполняют с помощью радиоиммунологического исследования, принцип которого заключается в количественном определении анти-АХР-аутоантител в сыворотке крови больных, что позволяет подтвердить диагноз миастении с вероятностью до 80-90%. На сегодня подобное исследование крови проводится в Германии (г. Гамбург) и в Киеве (лаборатории «Евролаб»).
4. Обзорная рентгенография органов грудной полости.
5. Компьютерная томография (КТ) органов грудной полости (переднего средостения) для исключения тимомы, которую обнаруживают в среднем у 10-15% больных. У остальных пациентов может регистрироваться гиперплазия или атрофия вилочковой железы. В норме после 40 лет вилочковая железа не визуализируется.
6. Определение аутоантител к поперечно-полосатым мышцам.
7. Видеоторакоскопическая операция, которая используется для уточнения наличия и распространенности опухолевого процесса; биопсия тканей, в т. ч. пункционная. Эти методы уже стали стандартными в диагностике миастении.
8. Определение аутоантител к структурам щитовидной железы.
9. Определение антинуклеарных аутоантител.
10. Выявление ревматоидного фактора в крови.
11. Определение содержания в крови витамина В12 и глюкозы.
12. Спирография.

Лечение миастении и миастенических синдромов
1. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные ЛС):
• неостигмина метилсульфат (Прозерин) (0,05% 1-2 мл): вводят  в течение суток, через каждые 4-5 часов, а в промежутках при наличии гиперсаливации добавляют 0,1% атропина сульфат. Введение прозерина может привести к холинергическому кризу, основными проявлениями которого являются повышенная саливация, гиперемия лица, возбужденное состояние;
• пиридостигмина бромид (Калимин) (таб. 60 мг) – имеет более продолжительное действие (5-6 ч) в сравнении с прозерином;
• дистигмина бромид (Убретид) (в форме инъекций и таблеток);
• амбенония хлорид (Оксазил);
• ипидакрин (Нейромидин).
2. Иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) и цитостатиками (азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил).
3. Экстракорпоральная иммунокоррекция (плазмаферез, гемосорбция).
4. Тимэктомия: дает эффект в 70% случаев, особенно у лиц молодого и детского возраста.
5. Рентгенологическое облучение: показано лицам пожилого возраста при наличии тимомы и противопоказаний к проведению тимэктомии.
6. Иммунокоррекция: человеческий гамма-глобулин (вводят внутривенно в дозе 0,4 г/кг массы тела в течение около 5 дней), эхинацея, имунофан, иммунофилин.
Возникновение миастенических кризов чаще всего связано с инфекционным процессом (при гриппе, пневмонии и под.). При нарушении дыхания больных переводят на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ), с периодической переинтубацией (до 50 дней) и последующей трахеостомией. Больные, находящиеся на ИВЛ, получают минимальные дозы антихолинэстеразных ЛС.
После операции тимэктомии пациентов в течение года переводят на II и III группы инвалидности, а детей до 18 лет – на инвалидность с детства. Многие пациенты, среди которых преобладают лица молодого возраста, нуждаются в профессиональной реабилитации. Одним из ее важнейших звеньев является рациональное трудоустройство. Полная сохранность интеллекта и трудовая мотивация позволяют таким людям выполнять различные виды умственного труда, административно-хозяйственную работу, исключающую длительную ходьбу и разъезды. Женщинам не возбраняется выходить замуж, рожать детей, которые появляются на свет, как правило, здоровыми.
Хирурги Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика более 40 лет занимаются лечением миастении на базе Киевской областной клинической больницы – проведением операций по удалению патологически измененного тимуса (тимэктомия). Специалистами накоплен значительный опыт в диагностике и лечении миастении, поэтому помощь оказывается каждому нуждающемуся. Консультирование пациентов проводится ежедневно, даже без предварительного направления врача. Следует отметить, что лечение больных миастенией всегда должно проводиться в специализированных центрах. 
 
Клинические примеры ведения пациентов с миастенией