Органические нитраты в лечении стенокардии

Органические нитраты применяют для лечения различных форм ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе стабильной, вазоспастической, нестабильной и постинфарктной стенокардии [1-5]. Наличие синдрома стенокардии остается основным показанием для включения нитратов в схему лечения больных. Эффективность нитропрепаратов, в первую очередь нитроглицерина (НГ), в купировании болевых ощущений является своеобразным критерием, подтверждающим диагноз стенокардии.
В настоящее время в клинической практике нашли применение три препарата из группы органических нитратов – тринитрат глицерина (НГ), изосорбида динитрат (ИДН) и изосорбида мононитрат (ИМН). Все эти лекарственные средства имеют общий механизм действия и относятся к эндотелий-независимым вазодилататорам. Их антиангинальный эффект реализуется за счет снижения потребности миокарда в кислороде и улучшения миокардиальной перфузии. Нитраты действуют путем высвобождения оксида азота (NO) – вещества, которое является аналогом эндотелий-зависимого фактора релаксации. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозин монофосфат (цГМФ), обладающий свойством расслаблять гладкомышечные клетки сосудистой стенки [6].
Вазодилатация, основной гемодинамический эффект нитратов, имеет дозозависимый характер. При назначении низких доз препараты вызывают расширение преимущественно венозных сосудов [6-8]. Это приводит к депонированию крови в венозном русле и снижению преднагрузки на сердце (перегрузки объемом). Уменьшение притока крови к сердцу, за счет указанного механизма, ведет к снижению давления в камерах сердца, в частности, конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, и снижению систолического напряжения его стенок. Вследствие этого потребность миокарда в кислороде снижается, а его перфузия улучшается, особенно в субэндокардиальных областях, что играет важную роль при ишемии у больных с ИБС. При использовании высоких доз препараты этой группы влияют преимущественно на крупные артерии и артериолы с диаметром просвета более 100 мкм (постнагрузка) [8, 9]. Нитраты, включая НГ, способны предотвращать и купировать ангиоспазм коронарных артерий, что подтверждается данными ангиографических исследований. Кроме того, препараты способствуют перераспределению коронарного кровотока в ишемизированные участки миокарда, что связано с избирательным расширением крупных коронарных сосудов и является важнейшим фактором оптимизации миокардиального кровотока в зонах ишемии. Нитраты улучшают коллатеральный кровоток; снижают артериальное давление (АД) и рефлекторно повышают частоту сердечных сокращений [6, 7, 8, 10].
Кроме того, препараты уменьшают давление заклинивания в легочных капиллярах, легочное венозное давление и давление в правом предсердии, что способствует устранению симптоматики (одышки) в условиях острой левожелудочковой недостаточности, при инфаркте миокарда (ИМ) с отеком легких [11, 12, 13].
Благодаря высвобождению NO и активации гуанилатциклазы, нитраты оказывают некоторое антитромбоцитарное действие, уменьшая агрегацию и адгезию тромбоцитов у части больных [6, 14]. Кроме того, исследования свидетельствуют, что эндогенный оксид азота устраняет последствия ишемии миокарда, а назначение фармакологических средств-донаторов NO ускоряет этот процесс. С NO связывают также такие важнейшие физиологические функции как регуляция сосудистого тонуса, апоптоз, влияние на адгезию лейкоцитов и пролиферацию гладкомышечных элементов. Существуют доказательства антиатеросклеротических свойств нитратов, в частности, ИМН в экспериментальных работах улучшал эндотелиальную функцию, уменьшал повреждения интимы сосудов и препятствовал оксидации липопротеинов низкой плотности.
Несмотря на универсальность действия органических нитратов, препараты этой группы существенно различаются по своим фармакологическим свойствам. Наиболее значимые различия нитратов касаются таких важнейших показателей фармакокинетики, как биодоступность (% действующего вещества, попадающего в системный кровоток и оказывающего терапевтический эффект) и период полувыведения, отражающий продолжительность действия лекарственного средства. Так, НГ, липофильное вещество, характеризуется быстрым развитием фармакологического эффекта, очень коротким (до 7 минут) периодом полувыведения и широким диапазоном индивидуальной биодоступности при абсорбции из желудочно-кишечного тракта, поэтому препарат используют в виде сублингвальных таблеток. Сублингвальный прием НГ обеспечивает прямое попадание активного ингредиента в системное кровообращение, благодаря чему препарат в очень незначительной степени подвергается деградации в системе печеночных нитратредуктаз и имеет почти 100% биодоступность. НГ обнаруживается в крови уже через 15 секунд после приема. Максимальная концентрация препарата в плазме регистрируется в течение 2-3 минут, что определяет быстрое наступление терапевтического эффекта. Гидрофильный ИМН при пероральном применении имеет длительный период действия и стабильную высокую (до 90-100%) биодоступность. Фармакологические особенности лекарственных средств определяют показания к их применению.

Препарат применяют для лечения стабильной, вазоспастической, нестабильной, постинфарктной стенокардии. Количество НГ, которое требуется для устранения болевых приступов в течение определенного промежутка времени, например, в течение суток или недели, может использоваться для оценки тяжести клинического состояния пациента. Этот же показатель считается простым и надежным критерием эффективности антиангинальной терапии с использованием других лекарственных средств. Назначение НГ может быть полезным и в качестве профилактической меры, если препарат принимать непосредственно перед нагрузками, которые обычно вызывают приступы стенокардии [1-5]. НГ также может использоваться для купирования проявлений острой левожелудочковой недостаточности [11, 12]. Изосорбида динитрат и мононитрат, учитывая более медленное начало и более длительный период действия, применяют для профилактики приступов стенокардии.
Следует отметить, что до настоящего времени влияние нитратов на долговременный прогноз больных с ИБС в масштабных контролируемых клинических исследованиях в достаточной степени не изучалось и остается недоказанным. Поэтому применение нитратов у больных без синдрома стенокардии считается нецелесообразным. По этой же причине нет оснований назначать препарат больным с подозрением на ИБС или факторами риска ее развития.
Вместе с тем, эти препараты, и особенно НГ, в связи с высокой антиангинальной активностью остаются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств для лечения стенокардии.
Нитраты эффективны у большинства пациентов с ИБС. Только 10% больных стенокардией не чувствительны к терапии нитратами [15, 16]. По данным Euro Heart Survey за 2006 год [17] кардиологи назначают различные лекарственные формы нитратов 59% пациентов со стабильной стенокардией. По результатам исследования EPPI II (Etude de prescription postinfarctus), после выписки из стационара нитраты принимают почти половина больных, перенесших ИМ [18]. Высокую антиангинальную активность НГ подтверждают результаты исследования «Randomized Trial Comparing Intravenous Nitroglycerin and Heparin for Treatment of Unstable Angina Secondary to Restenosis after Coronary Artery Angioplasty» [19]. В этом исследовании сравнивали эффективность внутривенного введения НГ, гепарина и плацебо у 200 пациентов с нестабильной стенокардией, развившейся в результате рестеноза в течение 2-х месяцев после коронарной ангиопластики. В качестве базовой терапии пациенты получали аспирин, блокаторы β-адренорецепторов, антагонисты кальция. Наиболее эффективной у этих больных оказалась схема лечения, включающая НГ. Во всяком случае, повторные ангинозные боли регистрировались у 75% пациентов, которые получали гепарин или плацебо и только у 42,6% и 41,7% больных, которым вводили НГ или НГ + гепарин соответственно (р < 0,003). Рефрактерная стенокардия, требовавшая ангиографического вмешательства, наблюдалась у 22,9% и 29,2% больных, получавших плацебо и гепарин, и только у 4,3% пациентов, леченных НГ. Дополнительное назначение гепарина не оказывало значительного влияния на результаты терапии. Т.е. несмотря на то, что повышение склонности к тромбообразованию рассматривают как основной патофизиологический механизм развития нестабильной стенокардии, наиболее эффективным для купирования болевого синдрома у таких сложных больных оказался НГ. Выраженный антиангинальный эффект НГ демонстрировал у больных с рефрактерным болевым синдромом при нестабильной [20] и спонтанной стенокардии [21].
Эффективное воздействие на симптомы ИБС оказывали нитраты в исследовании GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) [22]. В нем приняли участие 18 895 пациентов с острым ИМ, поступившие в стационар в течение первых 24 часов после начала заболевания. Все они планово получали нитроглицерин внутривенно в течение первых 24 часов, а затем трансдермальную лекарственную форму НГ или ИМН 50 мг/сут в течение 6 нед. По результатам исследования назначение нитратов оказывало достоверный антиангинальный эффект. Совместное назначение нитратов и лизиноприла в рамках указанного исследования сопровождалось улучшением прогноза больных как краткосрочного (6-недельного), так и более долговременного (6-месячного) [22, 23].
В масштабном исследовании ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival), включившем 58 050 больных с острым ИМ, изучали влияние на прогноз ИМН и плацебо. Препарат назначали в дозе 60 мг/день. Терапию начинали в течение первых 8 часов после развития инфаркта. Антитромбоцитарные препараты в качестве базовой терапии получали 94% больных. Тромболизис был проведен 70% пациентов. Назначение исследуемого препарата в течение 5-ти недель сопровождалось достоверно высоким антиангинальным эффектом и положительной, хотя и недостоверной, тенденцией в отношении уровня смертности больных – 7,34% против 7,54% на фоне приема плацебо [24].
Терапевтическая эффективность ИМН подтверждается рядом клинических исследований. N. Kostik и H. Hermann [25, 26] изучали действие ИМН у больных со стабильной стенокардией. В течение 4 недель лечения препарат уменьшал суммарное количество приступов стенокардии на 86 и 61% соответственно. В исследованиях H. Krepp [27], M. Ahmadinejad et al. [28], W. Heepe и U. Gathmann-Lewik [29], период наблюдения в которых был более длительным (до 12 месяцев), на фоне приема ИМН (50 мг в сутки) снижалась на 92%, 94%, 76% соответственно суммарная частота приступов стенокардии. Прием нитратов повышал толерантность к физической нагрузке. По данным T. von Arnim et al. [30] препарат уменьшал не только количество приступов стенокардии, но и частоту развития бессимптомных эпизодов ишемии при проведении суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру. У 20 больных после недельной терапии ИМН суммарное количество болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда снизилось на 68%.
В целом, терапевтическая эффективность органических нитратов соответствует эффективности других групп антиангинальных препаратов, блокаторов β-адренорецепторов и антагонистов кальция [31, 32]. Назначение нитратов в составе комбинированной терапии с другими антиангинальными средствами по данным M. Bassan et al. [31, 33] повышает их антиангинальную и антиишемическую эффективность.
Терапия нитратами, в целом, хорошо переносится. Наиболее частой побочной реакцией, связанной с приемом нитропрепаратов, является головная боль. Этот же симптом – наиболее распространенная причина отмены нитратов. Однако у части пациентов головная боль носит транзиторный характер и со временем исчезает несмотря на продолжение терапии, при этом антиангинальный эффект сохраняется. Назначение нитратов может вызывать артериальную гипотензию, редко – пресинкопальные и синкопальные состояния; постоянный прием больших доз препаратов может привести к развитию метгемоглобинемии. Среди факторов, способствующих развитию побочных эффектов, следует отметить склонность к артериальной гипотензии и ортостатическим реакциям, пожилой возраст, повышенное внутричерепное давление. Риск гипотензии повышается при дегидратации организма, например, после форсированной диуретической терапии, при ограничениях приема жидкости, патологических состояниях, сопровождающихся рвотой и диареей, а также после употребления алкоголя. Учитывая фармакокинетические свойства нитропрепаратов, наиболее высокий риск гипотензивных реакций связан с приемом НГ, особенно при использовании в течение короткого промежутка времени нескольких таблеток, а также у лиц, применяющих препарат впервые. Для предупреждения подобных нежелательных реакций целесообразно рекомендовать принимать НГ в положении сидя, при необходимости использования нескольких таблеток интервал между ними не должен быть менее 5 минут. Назначение нитратов больным с выраженной анемией и патологией печени увеличивает риск развития метгемоглобинемии. Нитраты могут повышать давление спинномозговой жидкости, поэтому их применение не рекомендуется, а в случае необходимости требует особой осторожности у пациентов после геморрагического инсульта и черепно-мозговых травм. Нитраты способны повышать внутриглазное давление, поэтому препараты противопоказаны при закрытоугольной форме глаукомы. У больных с выраженными нарушениями функции почек замедляется элиминация нитропрепаратов, что требует коррекции дозирования.
Избыточное снижение АД возможно при одновременном назначении нитратов с лекарственными средствами, способными оказывать синергическое гипотензивное и вазодилатирующее действие. Принципиальное значение имеет взаимодействие органических нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5, в частности с лекарственными средствами, которые в настоящее время применяют для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил, варденафил) [6, 7]. Использование подобной комбинации может вызвать развитие неконтролируемой артериальной гипотензии. В основе подобных реакций лежит фармакологическое взаимодействие препаратов, связанное с влиянием на общий субстрат – цГМФ. Действие нитратов реализуется за счет синтеза цГМФ. Фермент фосфодиэстераза обеспечивает его распад. Блокада фермента указанными лекарственными препаратами в случае одновременного приема нитратов способствует выраженной и стойкой вазодилатации, что может привести к значительному падению АД, развитию синкопальных состояний. Во избежание подобных серьезных реакций использование силденафила возможно только при условии как минимум 24-часового перерыва после приема нитратов, включая нитроглицерин. Для более длительнодействующего тадалафила этот интервал должен быть продлен до 48 часов. Снижение АД с появлением соответствующей клинической симптоматики, включая ортостатические реакции, возможно при одновременном приеме нитратов и других вазодилататоров, антиадренергических препаратов, опиоидных аналгетиков, барбитуратов, трициклических антидепрессантов.
Регулярный прием, особенно больших доз препаратов, может привести к развитию толерантности к нитратам, что сопровождается снижением клинической эффективности лекарственного средства [34]. Сведения о том, что терапевтическое действие нитратов со временем может уменьшаться, появились еще в конце ХIХ века. Механизм этого явления до конца не выяснен. Существующие гипотезы объясняют развитие толерантности снижением концентрации сульфгидрильных радикалов (SH-), активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, повышением внутрисосудистого объема в связи с нарушением трансваскулярного градиента Старлинга, образованием свободных радикалов с повышением деградации оксида азота. Риск возникновение толерантности к нитратам в значительной степени варьирует у разных пациентов. Например, постоянный прием обычных таблеток изосорбида динитрата по 10-20 мг 4 раза в день в течение 1 месяца сопровождается полной потерей антиангинальной активности у 10-15% больных. У 60-70% пациентов эффективность препарата значительно снижается, а у 10-15% оставшихся больных действие лекарства остается стабильным.

Для преодоления этого феномена наиболее рациональным представляется режим назначения препаратов с обязательным «безнитратным» периодом в течение суток. Рекомендованная длительность такого перерыва в приеме нитратов составляет от 8 до 12 часов в сутки [35]. Кроме того, обсуждается возможность предотвращения толерантности к нитратам за счет одновременного назначения таких лекарственных средств, как гидралазин, ингибитор АПФ каптоприл, фолиевая кислота, витамин С и некоторые другие.
В заключение следует отметить, что в течение более 100 лет органические нитраты остаются важной составляющей фармакотерапии ишемической болезни сердца, поскольку препараты характеризуются высокой антиангинальной эффективностью, устраняют симптомы заболевания и позволяют существенно повысить качество жизни пациентов со стенокардией. Синдром стенокардии является основным показанием для включения органических нитратов в схему лечения больных ИБС. Органические нитраты показаны при различных формах ИБС как для купирования, так и для профилактики ангинозных приступов, включая стабильную, нестабильную вазоспастическую, постинфарктную стенокардию.

Список литературы находится в редакции