Аналіз ситуації щодо безпеки медичного застосування бета-адреноблокаторів в Україні

Попри доведену здатність блокаторів β-адренорецепторів (β-адреноблокаторів [БАБ]) знижувати смертність та частоту серцево-судинних подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ), гострим та перенесеним раніше інфарктом міокарда (ІМ), хронічною серцевою недостатністю (СН) (рівень доказовості 1А), стенокардією напруження, тахіаритміями (рівні доказовості 1В та 1С) [1, 12], їх використання в популяції кардіологічних хворих залишається недостатнім. Так, у дослідженні GISSI-Prevenzione (2002, n = 2836) тільки 44% пацієнтів приймали БАБ у перші 3 міс після перенесеного ІМ із подальшим зниженням зазначеного показника [8]. При хронічній систолічній СН у європейських країнах цей показник коливається від 9 до 49% [5]. Окрім того, у рутинній клінічній практиці цільові дози лікарських засобів (ЛЗ) часто не досягаються. Зокрема, за даними проведеного в Україні анкетування, БАБ приймали 84% амбулаторних пацієнтів з ішемічною хворобою серця, однак частоти серцевих скорочень у спокої ≤ 60 уд/хв досягли тільки 5% із них, а у 40% вона перевищувала 80 уд/хв, що не свідчило про позитивний прогноз [7].
Однією з причин такої ситуації є широке коло можливих побічних реакцій (ПР), особливо в разі неселективної блокади β₁- і β₂-адренорецепторів (АР) (табл. 1). Проте небезпека розвитку ПР перебільшується вітчизняними лікарями: ризик брадисистолії та гіпотензії – принаймні у 1,5 разу, бронхоспазму – удвічі, погіршення периферичного кровообігу – у 10 разів [5]. Задля кращої переносимості створено БАБ із вибірковим впливом на β₁-АР, однак β₁-селективність знижується при застосуванні високих (цільових) доз цих ЛЗ [1, 8]. Завдяки вазодилататорним властивостям небіволол і карведилол значно рідше викликають кардіальні (брадиаритмії, посилення СН) та екстракардіальні (бронхоспазм, переміжна кульгавість, погіршення вуглеводного та ліпідного обміну тощо) ПР. Переконливо доведено позитивний вплив цих ЛЗ на прогноз у пацієнтів, на відміну від ЛЗ із внутрішньою симпатоміметичною активністю, що не продемонстрували адекватного ступеня β-адреноблокади [1, 8]. Особливо корисні вазодилататорні БАБ для пацієнтів із факторами ризику ПР – хронічною СН, метаболічним синдромом, цукровим діабетом, хворобами периферичних артерій, у літньому віці [1, 11, 12].
Утім, неселективний пропранолол у терапевтичній дозі (180-240 мг/добу) добре толерували 90% хворих після перенесеного ІМ без вираженої СН (дослідження ВНАТ, n = 3837) [8]. За наявності систолічної СН (фракція викиду лівого шлуночка < 35-40%) 85% пацієнтів у дослідженнях MERIT-HF, CIBIS II (n = 5500) добре переносили метопролол CR/XL або бісопролол, тоді як при тяжкій хронічній СН із серцевим викидом < 25% карведилол відміняли достовірно рідше за плацебо (20 проти 25%) через меншу кількість випадків декомпенсації СН (дослідження COPERNICUS, n = 2290) [8, 11].
Отже, представники БАБ неоднорідні за ступенем кардіопротективного ефекту та за профілем безпеки, оскільки мають різні фармакологічні властивості (табл. 2) [1, 8]. Важлива також тривалість дії ЛЗ: атенолол у разі його вживання 1 раз на добу не забезпечував контролю артеріального тиску у вранішні години наступного дня, поступаючись за впливом на прогноз у хворих з АГ інгібіторам ангіотензинперетворювального ферменту та антагоністам кальцію (АК) тривалішої дії [10].

Аналіз випадків ПР БАБ в Україні

За даними Державного фармакологічного центру МОЗ України, 18% від загалу ПР ЛЗ викликано засобами, що впливають на серцево-судинну систему, серед яких 5 місце посіли препарати групи БАБ (рис. 1) [4].
Методом описової статистики проаналізовано 303 повідомлення про ПР БАБ, отримані з лікувально-профілактичних закладів 25 регіонів України протягом 1996-2007 рр. У 60% випадків ПР зафіксовано в пацієнтів середнього віку (40-64 роки), у 35% – літнього (65 років і старше), у 5% – молодого (16-39 років). Серед пацієнтів було 42% чоловіків і 58% жінок.
Середня кількість показань до призначення БАБ для одного пацієнта становила 1,3, серед них переважали життєво важливі: АГ (у 75% хворих) та різні форми ішемічної хвороби серця – стенокардія напруження, постінфарктний кардіосклероз, гострий ІМ, хронічна СН тощо (49%). Тільки 7% пацієнтів мали інші показання, зокрема неішемічну СН.
Структуру системних уражень та їх розподіл за серйозністю при виникненні ПР БАБ порівняно з ПР усіх груп ЛЗ представлено в таблиці 3.
Превалювали ПР з боку серцево-судинної системи, насамперед брадиаритмії та серцеві блокади, артеріальна гіпотензія та інші загальні порушення, а також екстракардіальні (судинні) ПР. У 4% випадків зафіксовано прояви, які з огляду на очікувану клінічну дію БАБ розцінено як парадоксальні (тахікардія, АГ, біль у грудях, синдром відміни). Подальші місця посіли алергічні та алергоподібні реакції (27,1%, найчастіше – з боку шкіри), а також порушення з боку центральної та периферичної нервової системи та органів чуття (17,5%). Значно поступалися їм ураження органів дихання (10,9%, насамперед бронхообструкція) та шлунково-кишкового тракту (9,9%).
Відрізнялася від загальної структура найбільш клінічно значущих ПР БАБ, що потребували медикаментозної корекції, госпіталізації або її подовження (табл. 4); серед них переважали алергічні та алергоподібні реакції, зокрема набряк Квінке й анафілактичний шок. Подібними між собою кількісно були ураження дихальної системи (бронхоспазм із нападами ядухи) та серцево-судинної системи (найчастіше – брадиаритмії та серцеві блокади, колаптоїдні стани) (див. табл. 3, 4).
Відзначався високий ступінь достовірності повідомлень про ПР БАБ (імовірний причинно-наслідковий зв’язок – у 65% випадків, визначений – у 26%, можливий – у 10%). У 99,1% випадків зареєстровано передбачувані ПР (у тому числі у 13% – серйозні), у 0,3% – серйозні непередбачувані. У 0,6% випадків повідомлялося про відсутність ефекту від ЛЗ.
У 93% випадків розвитку ПР підозрюваний ЛЗ відміняли, у 5% – знижували дозу, у 2% – терапію продовжували без змін. Повністю минали прояви ПР у 99,3% пацієнтів, у решти наставало видужання з наслідками. Не було смертельних випадків, пов’язаних із застосуванням БАБ.
Для медикаментозної корекції проявів ПР, якої потребували 19% пацієнтів (2 додаткових ЛЗ у середньому в кожному випадку; у 8% – ≥ 3 ЛЗ), найчастіше застосовували антигістамінні ЛЗ та глюкокортикостероїди (відповідно у 63 та 46% хворих), а також атропін та ентеросорбенти (по 14%), еуфілін (9%) і симпатоміметики з різними способом уведення та механізмом дії (7%). При цьому 8% пацієнтів потребували госпіталізації або її подовження через розвиток ПР.
Виробником близько третини підозрюваних препаратів була Україна, випереджаючи Німеччину (21%), Індію (20%) та Угорщину (10%) (рис. 2). В 11% випадків фігурували брендові (оригінальні) препарати, у 89% – генеричні.
Серед підозрюваних ЛЗ переважали метопролол (33%) та атенолол (30%, здебільшого у фіксованій комбінації з діуретиком та/або АК). Частки бісопрололу (11%), карведилолу (9%), бетаксололу (8%) та пропранололу (8%) були подібними (табл. 5).

Обговорення результатів

Отже, за частотою розвитку ПР БАБ значно поступалися не тільки групам серцево-судинних ЛЗ (за класифікацією АТС) з доведеною можливістю зменшення кількості серцево-судинних подій і зниження рівня смертності (С09 [засоби, що впливають на ренін-ангіотензинову систему] і С08 [АК]), але й ЛЗ із нижчим рівнем доказовості (С04 [периферичні вазодилататори] та С01 [кардіологічні ЛЗ]). До останньої групи належать метаболічні ЛЗ, три з яких увійшли до першої двадцятки серцево-судинних ЛЗ за частотою розвитку ПР [4]. Через належність комбінованих антигіпертензивних ЛЗ із діуретиками (С03) до іншої фармакологічної групи кількість ПР згаданої групи ЛЗ могла бути заниженою. Більшість показань для застосування БАБ відповідали високому рівню доказовості – 1А.
У структурі системних уражень очікувано превалювали ПР з боку серцево-судинної системи на тлі невеликої частки «парадоксальних» проявів, зокрема синдрому відміни у 0,3% випадків, що не відповідає літературним даним (15-50% випадків – у разі раптового припинення вживання) і може свідчити про недооцінку ризику описаного стану [6, 9]. Друге місце посіли алергічні та алергоподібні реакції, що відповідає вітчизняній тенденції подавати інформацію здебільшого про «очевидні» ПР із недостатньою увагою до більш специфічних, рідкісних, а також до відстрочених небажаних проявів [3, 6], проте частка таких уражень була у 2,2 разу меншою порівняно зі структурою ПР ЛЗ усіх груп. У виникненні алергоподібних (дозозалежних) ПР можуть відігравати роль допоміжні речовини препарату, зважаючи на значну кількість генеричних (89%) та комбінованих (20%) ЛЗ серед підозрюваних. Порушення з боку центральної і периферичної нервової системи та органів чуття (17,5%) розвиваються внаслідок проникнення БАБ через гематоенцефалічний бар’єр та погіршення периферичного артеріального кровообігу. Той факт, що прояви ПР із боку органів дихання (10,9%, насамперед бронхообструкція) посіли лише 4 місце, пояснюється застосуванням переважно β₁-селективних ЛЗ (див. табл. 1).
Між тим саме алергічні реакції переважали серед випадків розвитку серйозних ПР над ураженнями дихальної та серцево-судинної систем (див. табл. 4). Схожою була картина щодо найбільш клінічно значущих ПР БАБ, які потребували медикаментозної корекції, а також госпіталізації або її подовження, що може вказувати на проблему якості деяких генеричних препаратів та допоміжних речовин таблетки.
Переважна частина повідомлень про ПР БАБ мали високий ступінь достовірності (причинно-наслідковий зв’язок розцінено як визначений або ймовірний у 90% випадків). Показники серйозності та передбачуваності ПР повністю відповідали таким для ЛЗ усіх груп, як і способи корекції проявів ПР. Видужання без наслідків, що наставало недостовірно частіше, ніж у загальній популяції, та відсутність смертельних випадків при розвитку ПР БАБ свідчать про цілком прийнятний рівень безпеки ЛЗ цієї групи, особливо з огляду на життєву важливість БАБ для більшості кардіологічних хворих.
Необхідність зміни терапії у 98% пацієнтів указує, з-поміж іншого, на факт подання повідомлень насамперед про більш значущі ПР. Для медикаментозної корекції проявів ПР головним чином використовували антигістамінні ЛЗ та глюкокортикоїдні гормони, що відповідає структурі системних уражень у таких випадках (алергічні реакції). При застосуванні з цією метою трьох або більше ЛЗ одночасно (у 8% пацієнтів) могли виникати небажані лікарські взаємодії [3, 6].
За кількістю ПР вітчизняні препарати випереджали ЛЗ виробництва Німеччини, Індії, Угорщини та ін., що зумовлено структурою призначень БАБ в Україні. Переважання генеричних препаратів (89%) відображує ситуацію на вітчизняному ринку ліків загалом (оригінальні препарати пропранололу, атенололу, карведилолу та соталолу в нашій країні не зареєстровані), що утруднює порівняння безпеки брендів та генериків.
Серед представників БАБ за кількістю ПР лідирували метопролол (33%) та атенолол (30%, у тому числі фіксовані комбінації), що традиційно широко використовуються в нашій країні завдяки їх селективності, тривалості дії (прийом 1-2 рази на добу) та невисокій вартості. Бісопролол (11%), карведилол (9%), бетаксолол (8%) практично не відрізнялися від «еталонного» пропранололу (8%), котрий застосовується дедалі рідше внаслідок його неселективності та необхідності прийому 4-6 разів на добу.
Якщо фіксовані комбінації атенололу (з тіазидовим діуретиком та/або АК, у тому числі ніфедипіном короткої дії) були підозрюваними ЛЗ у 20% випадків від загальної кількості ПР БАБ, то їхня частка серед серйозних ПР, що потребували медикаментозної корекції та госпіталізації, була достовірно більшою (25-29%). Підстави для використання комбінації високих доз атенололу з діуретиком як першої лінії терапії АГ є сумнівними, з урахуванням наявних доказів її «діабетогенності», меншої ефективності щодо запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів з АГ при одноразовому прийманні на добу [12]. Ще менш виправданим видається застосування потрійної фіксованої комбінації з ніфедипіном у звичайній формі, який виключений із переліку ЛЗ першої лінії через короткочасність дії та відсутність позитивного впливу на прогноз [8, 12]. Разом із тим на ПР цієї потрійної комбінації припадало 4,0% від загальної кількості ПР БАБ за весь період та 8,6% – протягом 2005-2007 рр. (тобто за час її широкого клінічного використання). Крім того, у таких випадках ускладнюються встановлення основного підозрюваного ЛЗ та вибір подальшої антигіпертензивної терапії. Так, загальна слабкість може виникати через вплив БАБ на гемодинаміку та центральну нервову систему або внаслідок водно-електролітних порушень на тлі приймання діуретика, а набряки гомілок можуть бути наслідком венодилататорної дії АК або маніфестації СН через негативний інотропний вплив БАБ.

Висновки

1. При застосуванні БАБ в Україні превалювали дозозалежні прояви з боку серцево-судинної системи (насамперед брадиаритмії та серцеві блокади), ризик та серйозність яких можна знизити гнучкішим титруванням доз ЛЗ під контролем частоти серцевих скорочень, артеріального тиску та електрокардіограми в стані спокою у пацієнтів із факторами ризику ПР.
2. Необхідно обмежити застосування високодозової комбінації атенололу з діуретиком через підвищений ризик розвитку ПР, особливо серйозних, які потребують медикаментозної корекції та госпіталізації, що узгоджується з результатами багатоцентрових досліджень.
3. ЛЗ групи БАБ продемонстрували прийнятний рівень безпеки за критерієм «користь–ризик», не відрізняючись за частотою відміни ЛЗ, серйозних і непередбачуваних ПР, медикаментозної корекції та госпіталізацій від ЛЗ усіх груп, у тому числі з нижчим рівнем доказовості щодо покращання прогнозу. Отже, причиною недостатньо широкого їх використання та недосягнення цільових доз є перебільшення ризику серйозних ПР.
4. Задля оптимізації уявлень про рівень безпеки ЛЗ групи БАБ загалом та окремих її представників доцільним уважається подання інформації про ПР ЛЗ лікарями первинної ланки до системи фармакологічного нагляду та забезпечення зворотного зв’язку, що сприятиме ширшому призначенню ЛЗ указаної групи в оптимальних дозах і дозволить зменшити кількість випадків госпіталізації, ускладнень і смертності в популяції серцево-судинних хворих.

Література
1. Документ о соглашении экспертов по блокаторам бета-адренергических рецепторов. Рабочая группа Европейского общества кардиологов по бета-блокаторам, 2004 // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. – № 4 (1). – С. 99-124.
2. Вікторов О.П., Оголь А.Ж. Аналіз випадків побічної дії бета-адреноблокаторів з огляду на співвідношення «користь-ризик» // Ліки. – 2005. – № 3-4. – С. 34-42.
3. Викторов А.П., Мальцев В.И., Белоусов Ю.Б. и др. Безопасность лекарств (руководство по фармаконадзору). – Киев, 2007. – 240 с.
4. Викторов А.П. Побочные реакции при применении сердечно-сосудистых лекарственных средств // Здоров’я України. – 2007, листопад («Кардіологія»). – С. 56-58.
5. Воронков Л.Г., Рогуцька О.М., Семененко О.І. Як ми діагностуємо та лікуємо серцеву недостатність? Аналіз результатів опитування практичних лікарів з 16 міст України // Український кардіологічний журнал. – 2007. – № 1. – С. 7-13.
6. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение / Под ред. М.Н.Г. Дюкса. – Бишкек, 1995.
7. Коваленко В.Н. и др. Частота сокращений сердца – модифицируемый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний // Український кардіологічний журнал. – 2008. – № 1. – С. 8-13.
8. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – 2-е изд., перераб. и доп. – Санкт-Петербург, 2002. – С. 42-54, 134-163, 191-237, 303-318, 487-489, 519-543, 813-826.
9. Эдейр О.В. Секреты кардиологии. – М., 2004.
10. Атенолол при артеріальній гіпертензії: чи мудрий це вибір? // Медицина світу. – 2005 (березень). – С. 196-204 (скорочений виклад, оригінал – B. Carlsberg, O. Samuelsson, L.H. Lindholm; Lancet 2004).
11. Порівняння карведилолу і метопрололу стосовно їх впливу на клінічні наслідки в пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю в дослідженні СОМЕТ (Carvedilol Or Metoprolol Europian Trial): рандомізоване контрольоване дослідження // Медицина світу. – 2003 (жовтень) (скорочений виклад, оригінал – P.A. Poole-Wilson, K. Swedberg, J.G.F. Vleland, et al. Lancet 2003).
12. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007 Jun; 28 (12): 1462-536.