Всегда ли оправдан выбор антиЦОГ-2 селективного лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний?

Ведущие симптомы при заболеваниях опорно-двигательного аппарата – боль, отечный синдром, ограничение функции суставов и позвоночника, обусловленные развитием воспалительного или дегенеративного процесса в суставах и окружающих их тканях. Одной из основных составляющих комплексной терапии при указанной патологии является применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). По данным некоторых клинических и экспериментальных исследований, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) уступают по эффективности неселективным НПВС, а побочные эффекты при назначении ингибиторов ЦОГ-2 встречаются реже, но принципиально не отличаются от таковых при приеме традиционных НПВС: кожная сыпь, артериальная гипертензия, задержка жидкости в организме, желудочно-кишечная патология, включая образование эрозий и язв.
В связи с этим мы поставили перед собой задачу сравнить эффективность селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 лорноксикама при лечении адъювантного артрита (АА) у крыс.
Лорноксикам зарекомендовал себя как лекарственное средство (ЛС) с высокой анальгетической активностью и относительно низкой токсичностью у пациентов с различными ревматическими заболеваниями (ревматоидным артритом, остеоартрозом, анкилозирующим спондилоартритом) [1]. Например, при ревматоидном артрите и остеоартрозе лорноксикам (в дозе 4-16 мг/день) обладает примерно такой же эффективностью, как пироксикам (20 мг/день), диклофенак (100-150 мг/день) и напроксен (1000 мг/день) [2, 3].
Лорноксикам демонстрирует высокую анальгетическую активность при боли не только ревматического, но и другого характера: дисменорее; головной, зубной, послеродовой и послеоперационной; связанной с метастазами злокачественных новообразований. Применение этого ЛС после хирургических операций позволяет снизить интенсивность послеоперационной боли и уменьшить потребность в опиоидных анальгетиках [1, 4].
Анальгетические свойства упомянутого ЛС связаны с мощным подавлением активности ЦОГ, а также с торможением образования интерлейкина-6 и синтеза индуцибельного оксида азота [5, 6]. Угнетающее действие на синтез оксида азота значительно более выражено, чем у диклофенака, пироксикама, напроксена, ибупрофена и кеторолака. Лорноксикам вызывает локальную блокаду синтеза простагландинов (ПГ) в таламических центрах болевой чувствительности. Он стимулирует выработку эндогенных динорфина и эндорфина, что ведет к физиологической активации антиноцицептивной системы [7].
Целекоксиб – первый внедренный в клиническую  практику представитель группы избирательных ингибиторов ЦОГ-2, позволивший сделать терапию воспалительных заболеваний более безопасной, хотя профиль безопасности этих ЛС все еще находится на стадии исследования. Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (2005), больным с остеоартрозом показано назначение целекоксиба, особенно в случае наличия риска развития гастропатий. При всех несомненных преимуществах этого ЛС среди исследователей нет единого мнения по вопросу, что лучше – селективный или неселективный ингибитор ЦОГ.

Материалы и методы исследования
Исследование проведено на 24 белых крысах-самцах массой 180-200 г. АА у крыс моделировали с помощью адъюванта Фрейнда [8].
Согласно принятой методике, адъювант Фрейнда вводится подкожно в подошвенную часть задней лапы крысы из расчета 0,1 мл на одно животное. Через 1-2 дня у всех животных на месте введения адъюванта развивается местная воспалительная реакция, которая сопровождается значительным увеличением объема конечности. Проявления местной воспалительной реакции достигают максимума на 10-14 сут, затем активность процесса постепенно снижается. Препараты – целекоксиб в дозе 50 мг/кг или лорноксикам в дозе 0,3 мг/кг – начали вводить животным перорально на пике заболевания – с 15-го дня; в контрольной группе животным с АА вводили физиологический раствор.
Влияние ЛС на развитие и течение АА оценивали по их способности уменьшать боль и отек конечностей. Кроме того, об эффективности ЛС можно судить по изменению объема лапы (выраженности местной воспалительной реакции). Размеры лапы измеряли по ширине и толщине сустава с помощью инженерного микрометра [9]. Для более объективной оценки противовоспалительного эффекта проведены морфологическое изучение тканей сустава, определение содержания оксипролина в сыворотке крови и моче, серомукоидов в сыворотке крови.
Результаты исследования
Введение адъюванта Фрейнда спровоцировало развитие воспаления, которое визуально проявилось в виде отека конечности животного. Размеры лап при этом достоверно увеличились на 15-27%, после чего животные были ранжированы и распределены по экспериментальным группам. После недели лечения отмечено уменьшение отека конечностей, являющееся результатом противовоспалительного действия ЛС (табл. 1).
Для более наглядного представления динамики изменений была определена разница между размерами конечностей на пике заболевания (14-й день после введения адъюванта) и после лечения исследуемыми ЛС, названная «терапевтическим индексом».
Расчет терапевтического индекса показал явные преимущества лечения АА лорноксикамом (9,3%) по сравнению с целекоксибом (4,3%) (рис. 1).
Результаты гистоморфологического исследования
В группе целекоксиба в капсуле сустава наблюдалась неравномерная диффузно-очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация (рис. 2). Суставной хрящ набухший, межуточное вещество мутное; отмечались неравномерно выраженная стертость границ между зонами, неравномерно выраженные дистрофически-атрофические изменения хондроцитов вплоть до некроза (рис. 3), участки с формированием широких трещин. В то же время встречались участки, где суставной хрящ оставался сохранным, с признаками клеточной регенерации.
В группе лорноксикама в капсуле сустава у животных имели место незначительная диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация, признаки пролиферации элементов синовиальной оболочки в виде формирования щелей и тубулярных структур, выстланных синовиоцитами, умеренная фибропластическая реакция (рис. 4). Преобладание признаков регенерации синовиальных элементов над фибропластическими изменениями можно считать благоприятным прогностическим фактором, так как трофика хряща обеспечивается преимущественно синовиальной жидкостью [10].
В суставном хряще отмечались незначительная стертость границ между зонами, неравномерно выраженные умеренные дистрофические изменения хондроцитов, неравномерность распределения хондроцитов в межуточном веществе за счет наличия участков с преобладанием межклеточного вещества над клеточными элементами. Имелись участки, где суставной хрящ оставался сохранным, однако со слабо выраженной поверхностной зоной и неравномерным окрашиванием межуточного вещества (рис. 5), что может свидетельствовать о различной степени его зрелости.
Известно, что в случае гибели части хондроцитов при некоторых патологических состояниях регенерация хряща происходит в первую очередь за счет повышенной продукции межклеточного вещества оставшимися хондроцитами [10].
Таким образом, наличие участков преобладания межклеточного вещества над хондроцитами и участков с неравномерным его окрашиванием является признаком интерстициального роста хряща.
В капсуле воспаленного сустава и в прилежащих мягких тканях у крыс с АА, не получавших лечения, имели место отек, обширные участки некроза с ядерным детритом, вокруг которых отмечалась густая лимфоцитогистиоцитарная инфильтрация, формирование гранулем из гистиоцитов, эпителиоидных клеток с примесью лимфоцитов. В суставном хряще выявлялись обширные глубокие дефекты и очаги некроза, обеднение межуточного вещества гликозаминогликанами (рис. 6, рис. 7). Обнаруживались также очаги фибриноидного некроза, окруженные гранулемами из гистиоцитов с примесью лимфоцитов (ревматоидные узелки).
Результаты биохимических исследований
Серомукоид
В соединительной ткани функции нерастворимых (структурных) неколлагеновых белков, к которым относится серомукоид, состоят в обеспечении необходимой прочности надмолекулярной организации ткани, в частности за счет прочного и упорядоченного соединения коллагеновых волокон и их пучков. Поэтому способность исследуемых ЛС уменьшать их количество в крови свидетельствует о нормализации состояния и функции сустава (табл. 2). У животных с АА уровень упомянутого мукопротеина возрастал в 6,5 раза. После 1 нед лечения во всех экспериментальных группах количество серомукоида уменьшалось по сравнению с контрольной группой: в группе лорноксикама – на 66,6%; в группе целекоксиба – на 57,69%.
Уменьшение количества мукопротеина в крови у животных с АА под влиянием лорноксикама и целекоксиба свидетельствует об эффективности этих ЛС в восстановлении соединительной ткани.
Оксипролин
Процесс восстановления целостности структур соединительной ткани сустава непосредственно связан с образованием коллагена. Процесс гидроксилирования пролина в оксипролин на этапе синтеза коллагена обеспечивает прочность созревающей ткани [11, 12]. Оксипролин составляет примерно 13% всего аминокислотного состава коллагена и высвобождается в кровь при его разрушении. Содержание оксипролина в крови повышается при артрите, а некоторые ЛС способны препятствовать распаду коллагена и тем самым уменьшать количество продуктов его распада в крови.
Результаты исследований представлены в табл. 3. Содержание оксипролина в моче резко возрастало при артрите; при лечении ЛС концентрация этого продукта распада коллагена снижалась, особенно у крыс, получавших лорноксикам.
Таким образом, полученные результаты макро- и микроскопических, а также биохимических исследований свидетельствуют о способности рассматриваемых НПВС улучшать состояние тканей сустава, их метаболизм, проявлять антиэкссудативное действие. При этом неселективный ингибитор ЦОГ-1 и ЦОГ-2 лорноксикам продемонстрировал более выраженную активность.

Обсуждение результатов
В начале 1990-х годов было идентифицировано две разновидности фермента, являющегося мишенью действия НПВС, – ЦОГ-1 (конституционный фермент) и ЦОГ-2 (активируется при воспалении). У пациентов, имеющих факторы риска развития осложнений со стороны пищеварительной системы, ЛС выбора среди НПВС выступают селективные ингибиторы ЦОГ-2 [13].
Однако в последние годы появились новые факты о роли ЦОГ-зависимого синтеза ПГ в норме и при патологии, а также о ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВС [14]. Так, при некоторых формах воспаления ингибиторы ЦОГ-2 проявляют противовоспалительные эффекты лишь в очень высоких дозах, блокирующих активность не только ЦОГ-2, но и ЦОГ-1, и не влияют (в отличие от неселективных НПВС) на лейкоцитарную инфильтрацию в зоне воспаления. Имеются данные о ЦОГ-независимых центральных и периферических анальгетических эффектах НПВС и о способности неселективных НПВС оказывать более выраженное анальгетическое действие по сравнению с селективными ингибиторами ЦОГ-2 [15, 16].
Вместе с тем получены данные о физиологической роли ЦОГ-2-зависимого синтеза ПГ в заживлении язв, адаптивной цитопротекции клеток желудочно-кишечного тракта по отношению к воздействию токсических и стрессогенных факторов, в регуляции овуляции, функционировании почек, синтезе простациклина (ПГ I2) клетками эндотелия сосудов, репарации после переломов костей скелета [17]. Симптоматические побочные эффекты (боль в животе, диспепсия и др.), которые нередко являются основанием для прерывания лечения, с одинаковой частотой развиваются у пациентов, принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС [18]. Кроме того, у пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2, описано развитие тяжелых осложнений со стороны пищеварительной системы (желудочные кровотечения, перфорации, обструкции), нередко фатальных [18]. Рофекоксиб и целекоксиб все же оказывают ульцерогенное влияние, но проявляется оно лишь в тех случаях, когда активность ЦОГ-2 в желудке повышается и значительно увеличивается продукция ПГ Е2, необходимого для защиты слизистой оболочки. В данном случае активность индуцибельного фермента лишь поддерживает защитную функцию конституционного (в отсутствие ЦОГ-1 второй фермент не справляется с защитой [19]). Это наблюдается при стрессовом состоянии, ревматоидном артрите, инфицировании Helicobacter pylori [20, 21]. Некоторые исследователи [22] полагают, что конституционный фермент ЦОГ-1 при ревматоидном артрите может играть и повреждающую роль (при воспалении его количество в синовиальной ткани возрастает), в связи с чем при этом заболевании рекомендуется применять неселективные НПВС.
Результаты наших исследований подтверждают преимущества противовоспалительной терапии ревматоидных заболеваний лорноксикамом. Вероятно, эти преимущества связаны с вышеупомянутым ЦОГ-независимым действием ЛС. В то же время лорноксикам – наиболее мощный ингибитор одновременно двух изоформ ЦОГ [23, 24]. В связи с этим выскажем предположение, что только нарушением синтеза простагландинов невозможно объяснить степень эффективности и безопасности НПВС. Следовательно, необходимо проведение дополнительных исследований с целью выявления мощных противовоспалительных ЛС среди представителей неселективных ингибиторов ЦОГ.

Список литературы находится в редакции