Медикаментозна хвороба як наслідок впливу лікарських засобів

Медикаментозна хвороба – це патологічні зміни, що виникають в організмі людини під впливом лікарських засобів (ЛЗ). Це можуть бути алергічні прояви, а також реакції, пов’язані з деякими ферментними дефектами або порушеннями в системі комплементу. Іноді навіть зовнішні прояви можуть бути подібними до алергічних.

Токсична дія ЛЗ проявляється у вигляді різних уражень нервової системи, органів травлення, слухового апарату, нирок, печінки, кровотворних органів. При призначенні хіміотерапевтичних ЛЗ потрібно враховувати вік хворого, масу тіла, наявність супутніх захворювань, можливість вагітності. Так, антибіотики групи тетрацикліну заборонено призначати дітям до 8 років. У людей 60 років та старше середню терапевтичну дозу знижують.
Токсична дія ЛЗ значною мірою пов’язана зі станом організму хворого, насамперед із функціональним станом сечовидільних органів і печінки. В організмі накопичується значна кількість ЛЗ унаслідок їх сповільненого виведення або знешкодження. У такому разі ЛЗ призначають у зменшених (часом навіть мінімальних) дозах, короткими циклами по 5-6 днів із тривалішими інтервалами між уведеннями.
За особливостями токсичного ефекту хіміотерапевтичні ЛЗ поділяють на такі групи:
1. Ототоксичні: аміноглікозиди (мономіцину сульфат, неоміцину сульфат, стрептоміцин, дигідрострептоміцин, канаміцин). Нові ЛЗ: тобраміцин, сизоміцин, амікацин, флориміцину сульфат (протитуберкульозний).
2. Нефротоксичні: аміноглікозиди, цефалоспорини. Нефротоксична дія цих ЛЗ поширюється при їх поєднанні із сильнодіючими діуретиками на кшталт фуросеміду та етакринової кислоти.
3. Гепатотоксичні: тетрацикліни, макроліди.
4. Мієлотоксичні (можуть викликати апластичні та гіпопластичні анемії, панцитопенії): нестероїдні протизапальні та протипухлинні ЛЗ, імунодепресанти.
Токсичні реакції на терапевтичні дози пов’язані зі сповільненим метаболізмом ЛЗ. Передусім це стосується осіб літнього віку, в яких значно знижуються активність мікросомальних ферментів у печінці, рівень гломерулярної фільтрації та екскреторна функція канальців, а тому виведення ЛЗ є сповільненим. Це особливо важливо враховувати при використанні ЛЗ із невеликою широтою терапевтичної дії (серцевих глікозидів, етацизину, ритмілену, препаратів літію). У таких хворих зростає ймовірність гіпотонічних ортостатичних реакцій при лікуванні артеріальної гіпертензії, а також гіпотермічних реакцій при використанні психотропних ЛЗ.
Тератогенність. Близько 40 років тому на конгресі гінекологів у м. Кіль (Німеччина) було звернено увагу на підвищення частоти народження дітей із гіпо- та аплазією кінцівок. Виникла підозра, що причиною цієї вади є талідомід – снодійний ЛЗ, який тоді широко рекламувався. Як наслідок, було зареєстровано 6000 дітей з уродженими вадами в Німеччині та 500 – у Великій Британії.
Випадки виникнення тяжких медикаментозних ускладнень, а часом і смертей, слугували причиною для створення в багатьох країнах і при Всесвітній організації охорони здоров’я Міжнародного центру контролю за побічною дією ЛЗ.
ЛЗ та їхні метаболіти після розподілу в усьому організмі потрапляють до репродуктивної системи – матки, яєчників, сперми. Причому деякі речовини (фенобарбітал, дифенін) накопичуються в яєчниках у великій кількості. Протипухлинні ЛЗ, стероїдні гормони гальмують утворення сперматозоїдів, викликають порушення хромосомного апарату. Імовірність народження хворої дитини у таких батьків дуже висока.
Суперінфекції та дисбактеріози виникають унаслідок пригнічення нормальної мікрофлори та переважного розмноження мікробів, які не чутливі до певних ЛЗ. Специфічна мікрофлора у відкритих порожнинах людського тіла (у роті, кишечнику, на слизовій оболонці очей, вагіни, на шкірі) виконує захисну функцію, а її порушення призводять до зниження резистентності організму. З-поміж усіх відкритих порожнин організму найбагатшою є мікрофлора кишечника: кишкова паличка, ентерококи, лактобактерії, анаероби (біфідобактерії, бактероїди). При дисбактеріозі з’являються гемолізуюча кишкова паличка, кишкова паличка зі слабкими ферментативними властивостями, гнійні мікроби, патогенні гриби. Спостерігається зниження бар’єрної функції травного каналу і регіонарних лімфатичних вузлів, розвиваються аутоімунні та дистрофічні процеси. Унаслідок пригнічення мікрофлори кишечника, яка синтезує вітаміни, може виникнути гіповітаміноз групи В, РР, пантотенової кислоти.
Реакція загострення – це своєрідна форма інтоксикації, яка часом спостерігається при хіміотерапії деяких інфекцій. Її поява пояснюється вторинною інтоксикацією ендотоксинами, що виділяються при масовій загибелі збудника. Вперше реакцію зафіксовано при лікуванні хворих на сифіліс препаратами ртуті. Розеоли на шкірі збільшувалися, підвищувалася температура тіла, також реєструвалися смертельні випадки внаслідок септичного шоку, який є особливою формою цього ускладнення. Септичний шок часто спостерігається при лікуванні високими дозами бактерицидних антибіотиків інфекцій, збудники яких мають ендотоксини (сальмонели, синьогнійна паличка, менінгококи, протей, бруцели).
Непоодинокими є реакції, зумовлені особливою чутливістю субпопуляції. До псевдоалергічних реакцій слід відносити тільки ті, у розвитку яких основну роль відіграють медіатори, що утворюються в патохімічній стадії справжніх алергічних реакцій.
Імунологічна стадія охоплює всі зміни в імунній системі, що виникають з моменту надходження алергену до організму, утворення антитіл та сенсибілізованих лімфоцитів та з’єднання їх із повторно введеним або вже наявним в організмі антигеном.
Так, приміром, якщо після введення ЛЗ розвиваються набряк Квінке, бронхоспазм, кропив’янка, методами специфічної діагностики не вдається виявити участі імунних механізмів, а біохімічні методи вказують на зростання в плазмі крові рівня гістаміну, то таку реакцію називають псевдоалергічною.
Разом із тим деякі захворювання подібні до псевдоалергічних, але не мають нічого спільного з алергією. Наприклад, існує так звана примахінова гемолітична анемія, що спричиняється прийомом протималярійного ЛЗ примахіну. Цю анемію викликають також амінохіноліни, сульфаніламіди, метиленовий синій. Клінічно маємо незвичайну реакцію у вигляді гемолітичного кризу, який може закінчитися навіть смертю хворого: висока температура тіла (39-40 °С), нудота, блювання, переймоподібний біль у животі. Хворий блідий, спостерігаються гіпотонія, збільшення печінки й селезінки, у крові – підвищений рівень непрямого білірубіну, сеча темна (чорна) внаслідок появи вільного гемоглобіну, гемоглобінурія. Однак це захворювання не має нічого спільного ні зі справжніми, ні зі псевдоалергічними реакціями. У його основі лежить ензимопатія – недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах, що зумовлює зменшення кількості відновленого глютатіону. Це знижує стійкість еритроцитів до ЛЗ, які мають окислювальні властивості.
Алергічні реакції на ЛЗ зумовлені реакцією антиген– антитіло або антиген–сенсибілізований лімфоцит. Антигенні властивості мають сироватки, ферменти, гормони, що їх отримують з органів тварин (інсулін, кортикотропін, адіурекрин), альбумін, g-глобуліни.
Клінічні синдроми медикаментозної алергії дуже різноманітні. Анафілактичний шок – вид алергічної реакції негайного типу, який виникає при повторному введенні в організм алергену. На швидкість розвитку шоку впливає спосіб уведення алергену: при парентеральному введенні, особливо при внутрішньовенному, шок може виникнути «на кінчику голки». Існує закономірність: що менше часу минуло від часу надходження алергену до організму, то тяжча клінічна картина шоку. Анафілактичний шок може починатися з «малої» симптоматики – відчуття жару, гіперемії та набряку шкіри, гіперемії склер, набряку типу Квінке, закладеності носа, свербежу, спастичного кашлю, задишки. Дуже швидко приєднуються спастичний біль у животі, пронос, у жінок – спазм матки із кров’янистими виділеннями, набряк гортані з клінікою асфіксії. Артеріальний тиск змінюється від помірного зниження до тяжкої гіпотонії зі знепритомненням. Унаслідок ішемії центральної нервової системи можуть спостерігатися судоми та паралічі, мимовільна дефекація та сечовипускання. Після перенесеного шоку можуть розвинутись ускладнення у вигляді алергічного міокардиту, гепатиту, гломерулонефриту, дифузних уражень нервової системи.
Пізні алергічні реакції, що їх реєструють у 2-5% хворих після перенесеного анафілактичного шоку, становлять нову загрозу для життя.
Набряк Квінке – чітко локалізований набряк частини дерми та підшкірної клітковини. Клінічно цей набряк має вигляд блідого інфільтрату, при натисканні на який не залишається ямки. Особливо небезпечним є набряк у ділянці гортані. У таких випадках необхідна термінова трахеотомія. У легенях – сухі та вологі хрипи. Набряк кишечника проявляється гострим болем у животі, здуттям, проносом; у калі – велика кількість еозинофілів.
Сироваткова хвороба – алергічне захворювання, що викликається введенням сироваток або препаратів із них та характеризується запальними ураженнями судин і сполучної тканини. Більшість сироваток виготовляють із крові гіперімунізованих коней. Білки цих сироваток і є антигенами, які викликають розвиток захворювання. При застосуванні різних способів очистки для вилучення баластних білків алергенні властивості сироватки зменшуються.
Клінічна картина характеризується різноманітністю симптомів. При первинному введенні сироватки несенсибілізованій людині розвиткові гострої реакції передує інкубаційний період тривалістю 7-10 днів. У продромальний період спостерігаються гіперемія шкіри, збільшення регіонарних лімфатичних вузлів. Гострий період починається з підвищення температури тіла до 39-40 °С. З’являються поліартралгії, скутість у суглобах. Потім виникає висип, найчастіше множинний, відмічається сильний свербіж. Найчастіше висип з’являється в місці ін’єкції. Мають місце набряки обличчя, збільшення лімфатичних вузлів, селезінки, задишка, біль у ділянці серця. Нерідко діагностується міокардит, може бути ішемія, аж до інфаркту міокарда.
При легкому та середньому ступені тяжкості захворювання гострий період триває 5-7 діб, при тяжкому – 2-3 тиж. Ускладнення при сироватковій хворобі реєструються рідко. Описано поліневрити, синовіти, дифузні ураження сполучної тканини, некроз шкіри.
Токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла, опікоподібний епідермоліз), на думку більшості авторів, розвивається в людей, схильних до алергічних захворювань, після прийому ЛЗ (пеніцилінів, тетрациклінів, аспірину, барбітуратів тощо). Захворювання починається гостро. Після еритеми з’являються пухирі, ерозії, виражена токсемія. Часто в процес втягуються слизові оболонки травного каналу, подеколи з тяжкими кишковими кровотечами. У крові різко знижується рівень калію, розвивається гіпопротеїнемія.
Алергічні міокардити. Останніми роками з’являється дедалі більше повідомлень про зміни міокарда при медикаментозній хворобі. Алергічні міокардити класифікують на вогнищеві та дифузні; гострі, підгострі, латентні, хронічні, зі сприятливим перебігом і тяжкі (на кшталт міокардиту Абрамова–Фідлера). Варіанти: алергічний, астматичний, тромбоемболічний, больовий, змішаний.
Клініка: задишка, посилене серцебиття, послаблені серцеві тони, різні порушення ритму та провідності, гіпотонія, розширення меж серця, ознаки недостатності кровообігу.
Зв’язок медикаментозної хвороби із системними захворюваннями типу колагенозів. Клінічний синдром, подібний до класичного червоного вовчака, вперше описано 1954 р. при тривалому лікуванні пацієнтів із гіпертонічною хворобою апресином (гідралазином). Реакції такого типу спостерігалися при призначенні аміназину, ізоніазиду, пеніциламіну, дифеніну.
Клініка: підвищення температури тіла, артрити, полісерозити, гепато- і спленомегалія. При лабораторному обстеженні – підвищена швидкість осідання еритроцитів, поява LE-клітин, лейкопенія. Медикаментозний червоний вовчак минає за 1-2 тиж після відміни препарату.
Гематологічні медикаментозні алергічні синдроми. Із токсичним впливом на кістковий мозок пов’язують апластичну анемію, агранулоцитоз, тромбоцитопенію. В усіх випадках токсичного впливу уражається кістковий мозок. За імунологічного типу медикаментозних гемопатій уражаються клітини периферичної крові.
Випадок медикаментозної алергічної анемії зареєстровано при лікуванні пеніциліном. Метаболіти цього ЛЗ фіксуються на еритроцитах, призводять до їх ушкодження без масивного гемолізу.
Другий тип – внутрішній гемоліз, що супроводжується гемоглобінурією та нирковою недостатністю, гемолітичною жовтяницею. Найчастіше ці зміни викликають піразолонові похідні, індометацин, левоміцетин, сульфаніламіди, протипухлинні ЛЗ, антиметаболіти.
Медикаментозні алергічні ураження органів дихання. Бронхоспазм може бути одним із проявів медикаментозного алергічного шоку. Медикаментозна алергічна бронхіальна астма й алергічний риніт часто розвиваються при професійному контакті з ЛЗ у працівників фармацевтичних заводів, медсестер, фармацевтів. Найбільш небезпечними є трипсин, хімотрипсин, панкреатин, пітуїтрин, хінін, хінідин. Описано сенсибілізацію інталом як причину виникнення астми. Мієлосан, циклофосфан, гангліоблокатори вважають причиною хронічних інфільтративних уражень легень.
Ураження печінки. Печінка, беручи участь у детоксикації ЛЗ, часто є органом-мішенню при розвитку медикаментозних уражень. Ураження печінки можна поділити на дві групи: доброякісні холестатичні гепатити та паренхіматозні гепатити.
Розвиток холестатичних гепатитів починається через кілька днів лікування певним ЛЗ із кропивниці та артралгій. У крові виявляється еозинофілія. Згодом розвивається клініка механічної жовтяниці. Після відміни ЛЗ стан нормалізується протягом 2 тиж. Найчастіше медикаментозний холестаз виникає при лікуванні аміназином, дещо рідше – еритроміцином.
Паренхіматозні медикаментозні ураження печінки слід уважати радше токсичними, ніж алергічними. Клінічно вони подібні до вірусних гепатитів. Викликаються туберкульозними препаратами (парааміносаліцилатом натрію, тубазидом) і антидепресантами.
Прогноз медикаментозного гепатиту здебільшого сприятливий, хоч описано і випадки виникнення гострої дистрофії печінки (зокрема, при застосуванні рифампіцину).
Ураження нирок. Часто, особливо при сироваткових ураженнях і медикаментозному вовчаку, виникає інтерстиціальний медикаментозний нефрит.
Перші симптоми: підвищення температури тіла, шкірний висип, еозинофілія. У сечі – еритроцити, білок, лейкоцити. Поступово посилюється азотемія, і може настати смерть від ниркової недостатності. Ураження нирок викликають цефалоспорини, фуросемід, пеніцилін. Описано «анальгетичну» нирку після прийому аспірину чи анальгіну. Відомо також про можливість виникнення «сульфаніламідної» нирки.
Ураження органів травлення. Симптоми ураження травного каналу, особливо при пероральному прийомі ЛЗ, – дуже поширене явище. Так, описано алергічний езофагіт та стоматит після прийому барбітуратів.
Медикаментозний гастрит проявляється різким болем в епігастрії, нудотою, блюванням після кожного прийому ЛЗ. У тонкій кишці накопичується велика кількість лаброцитів, що проявляється кривавими проносами, еозинофілією. Ці ускладнення найчастіше трапляються при лікуванні пеніцилінами, тетрациклінами, парааміносаліцилатом натрію.
Очевидно, найпоширенішими реакціями на ЛЗ є різноманітні ураження шкіри: проста сверблячка, еритематозний висип, скарлатиноподібні та екзематозні висипи. Здебільшого ці ураження викликають сульфаніламіди та їх комбінації з триметопримом (бісептол, бактрим, септрин), пеніциліни, гентаміцин, барбітурати, бензодіазепіни (нітразепам, еленіум, седуксен), ртутні діуретики, солі золота. Алергічний контактний дерматит найчастіше розвивається при місцевому лікуванні дерматозів мазями, аерозолями, іонофорезом. У такому разі відповідний діагноз, як правило, не ставлять, а явища еритематозу та індурації помилково вважають симптомами основного захворювання.
Одним із різновидів ураження шкіри є фіксовані дерматити. Це обмежені ділянки з різними елементами висипу – від еритематозних плям до екзематозних ерозій, що виникають при повторному застосуванні відповідного ЛЗ на одних і тих само місцях. Найчастіше їх викликають аспірин, барбітурати, йодиди, солі золота, пеніциліни, тетрацикліни.

Таким чином, на тлі лікування у хворих можуть виникати незвичайні реакції, які відрізняються за ступенем тяжкості (життєво небезпечні або з незначними клінічними проявами), механізмом дії (алергічного типу, ензимопатії з клінічними проявами анафілаксії), системою, з боку якої виникають порушення (дихальна, серцево-судинна, травна тощо). Усе це потребує від лікаря детального вивчення алергологічного анамнезу, спадкових особливостей реакції на ЛЗ задля запобігання виникненню тяжких проявів медикаментозної хвороби.


Література
1. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. – СПб.: Питер, 2001. – 448 с.
2. Викторов А.П. Аллергические реакции на лекарственные средства: современные проблемы // Новости медицины и фармации. – 2006. – № 16 (198). – С. 14-16.
3. Клинические испытания лекарств / Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2002. – 352 с.
4. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова. – К.: Морион, 2007. – 240 с.
5. Edvards I.R., Aronson J.K. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255-1259.