Успехи и трудности в лечении эпилепсии

Согласно современному определению Международной противоэпилептической лиги и Международного бюро по эпилепсии (ILAE, IBE, 2005), «эпилепсия – это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния» [1]. Центральной концепцией этого определения является наличие стойких изменений головного мозга, которые повышают вероятность развития эпилептических припадков. По различным данным, распространенность эпилепсии в популяции составляет 0,5-1,0%. Эпилептические припадки (непровоцированные и провоцированные) наблюдаются у 1-2% взрослых и у 6-7% детей в развитых странах, а также у 7-14% детей в экономически неразвитых странах [2, 3]. Эпилепсия до сих пор сопряжена со значительной инвалидизацией и высоким уровнем смертности.
Основным клиническим проявлением заболевания является эпилептический припадок (ЭП) – внезапное возникновение одного или нескольких симптомов вследствие патологически чрезмерной или синхронной нейрональной активности головного мозга [4, 5]. Клинически ЭП проявляется транзиторными патологическими феноменами, которые возникают внезапно в результате дисфункции отдельного участка и/или всего головного мозга. Патологическая симптоматика может проявляться изменением сознания, а также моторными, сенсорными или вегетативными сдвигами.

Фармакологическое лечение эпилепсии с XIX века и до настоящего времени является основным и наиболее эффективным методом борьбы с этим недугом. История открытия и разработки антиэпилептических препаратов (АЭП) официально начинается с 11 мая 1857 г., когда C. Locock в журнале Lancet описал применение бромида натрия для лечения «истерической эпилепсии» у 15 женщин. В 1868 г. T. Clouston представил отчет об исследовании дозозависимой токсичности этого препарата. В течение последующих 50 лет бромид натрия был практически единственным АЭП, и только в 1912 г. A. Hauptmann провел исследования антиконвульсивных свойств фенобарбитала. Более чем через 20 лет на экспериментальной модели были обоснованы антиэпилептические свойства фенитоина. В конце XX века в практику эпилептологов введены примидон, этосуксимид, карбамазепин, вальпроевая кислота, бензодиазепины. Последние два десятилетия отличаются лавинообразным ростом разработок и внедрений новых АЭП, количество которых в несколько раз превышает весь фармакологический арсенал за прошедшие два столетия. В большинстве европейских стран и США лицензированы такие АЭП, как вигабатрин, зонизамид, окскарбазепин, ламотриджин, фелбамат, габапентин, топирамат, тиагабин, леветирацетам, прегабалин. На стадии клинических исследований находятся лакозамид, карисбамат, ретигабин и бриварацетам. Продолжается изучение патофизиологических механизмов эпилептогенеза. Однако, несмотря на значительные достижения современной эпилептологии, только у 2/3 больных эпилепсией медикаментозное лечение достаточно эффективно.
Медикаментозное лечение эпилепсии назначается только при подтвержденном диагнозе этого заболевания. Согласно ILAE (2005), установление диагноза «эпилепсия» требует наличия как минимум одного ЭП. По данным J. Engel (2001), около четверти больных, годами получающих противоэпилептическое лечение, страдают неэпилептическими припадками. Любое медикаментозное лечение несет риск развития нежелательных реакций, которые могут проявляться как легким недомоганием, так и угрожающими жизни состояниями. Современные АЭП при правильном назначении и адекватной дозировке обладают минимальной токсичностью, однако необходимо учитывать, что все антиконвульсанты потенциально токсичны, могут вызывать дозозависимые побочные эффекты и тяжелые идиосинкразические реакции. Совершенно недопустимо превентивное лечение эпилепсии, основывающееся только на данных анамнеза (черепно-мозговая травма, нейроинфекция, фебрильные судороги и др.) или инструментальных исследований (наличие морфологического дефекта по результатам нейровизуализации, эпилептиформная активность на электроэнцефалограмме [ЭЭГ] и др.), а также применение АЭП короткими курсами или в заниженных дозах.
Взгляд на эпилепсию как на неизлечимое заболевание был опровергнут результатами современных эпидемиологических исследований, которые свидетельствуют, что:
– примерно у 70% пациентов через 5 лет адекватного лечения не наблюдаются ЭП;
– у 20% больных наступает длительная ремиссия (2-5 лет);
– только около 20-30% больных страдают эпилепсией всю жизнь.
Существует большое количество факторов, влияющих на прогноз заболевания: форма эпилепсии, тип ЭП, этиология заболевания, время начала лечения и др. Одним из прогностически значимых факторов является длительность заболевания и количество ЭП до начала терапии. Раннее начало лечения и быстрое достижение медикаментозной ремиссии – предикторы дальнейшего благоприятного прогноза течения эпилепсии. Раннее начало лечения после первого ЭП оправдано, так как риск повторного припадка составляет приблизительно 80%, а наиболее он высок в первые 6 мес. Еще более века назад W. Gowers постулировал: «...влияние судорог на нервные центры таково, что облегчает возникновение следующих (судорог), усиливая предрасположенность к возбуждению». Последующие фундаментальные исследования в эпилептологии подтвердили это положение. По мнению ряда ученых, раннее начало антиэпилептического лечения снижает риск возникновения повторных ЭП в 2,8 раза.
Медикаментозное лечение эпилепсии назначают в соответствии с формой заболевания и типом ЭП [8].

Эффективность лечения эпилепсии напрямую зависит от правильной ее диагностики. Во II веке н. э. Гален создал первую классификацию пароксизмов, выделив приступы, связанные с поражением мозга (церебральные), и приступы вследствие патологии сердца и других органов. В XVII-XVIII веках ЭП классифицировались в зависимости от типа и продолжительности, а в XIX веке L. Delasiauve предложил термины «идиопатическая» и «симптоматическая» эпилепсия. В конце XIX века J. Jackson впервые установил причинную связь между эпилептическими разрядами нейронов и развитием «локальных конвульсий», на основании чего предложил разделить ЭП на генерализованные (с вовлечением обоих полушарий) и парциальные (с вовлечением конкретной области мозга). Современные классификации построены на аналогичных принципах. В 1981 г. ILAE приняла «Клиническую и электроэнцефалографическую классификацию эпилептических припадков». Фактически это обновленная версия классификации H. Gastaut (1970), которая основывается на иктальных и интериктальных клинических и ЭЭГ-признаках ЭП [8, 10]. Все ЭП делятся на следующие типы:
1. Парциальные (фокальные, локализационно обусловленные) – ЭП, при которых клинические и ЭЭГ-признаки свидетельствуют о вовлечении определенного участка одного полушария головного мозга.
2. Генерализованные – ЭП, при которых начальные клинические и ЭЭГ-признаки свидетельствуют о вовлечении обоих полушарий головного мозга.
3. Неклассифицированные – ЭП, которые по своим признакам не могут быть отнесены к генерализованным или фокальным.
Классификация эпилепсии и эпилептических синдромов ILAE, принятая в 1989 г., построена на синдромологическом принципе и основывается на анамнезе, определении типа ЭП, данных неврологического обследования, ЭЭГ и нейровизуализации [1, 6].
В основу классификации эпилепсии и эпилептических синдромов положены два основных принципа:
1) топический: выделяют «генерализованные» и «локализационно обусловленные» (фокальные, парциальные) ЭП и эпилепсию; эпилепсию и синдромы, которые нельзя определенно отнести к генерализованным или фокальным; специальные синдромы;
2) этиологический: симптоматические (вторичные, с известной этиологией), идиопатические (не имеющие иных причин, кроме наследственной предрасположенности) и криптогенные (с неизвестной причиной, «возможно симптоматические»).
На современном этапе существует несколько методов лечения эпилепсии: антиэпилептическая фармакотерапия, стимуляция n. vagus, хирургическое лечение и аддитивная терапия. Основным методом лечения эпилепсии является фармакотерапия специфическими АЭП.

По современным представлениям, «профилактическое лечение» эпилепсии абсолютно недопустимо, так как не только не препятствует развитию ЭП, но и может стать причиной возникновения вторичной медикаментозной резистентности и побочных явлений в дальнейшем. Перед началом лечения эпилепсии необходимо, по возможности, определить причину заболевания и устранить ее воздействие (опухоль, мальформация, интоксикации, инфекции и др.). Наличие острой церебральной патологии, послужившей причиной развития ЭП, может позволить врачу не применять специфическое антиэпилептическое лечение, а направить усилия на купирование основного заболевания. Такие ЭП оценивают как острые симптоматические, обычно они не требуют длительного лечения АЭП, за исключением некоторых видов эпилепсий со спровоцированными припадками (таких как ювенильная миоклоническая эпилепсия).

При назначении медикаментозного лечения следует учитывать механизмы действия АЭП, их фармакокинетику, дозировку, лекарственные взаимодействия, возможность развития острых и хронических нежелательных побочных эффектов. В настоящее время существует концепция, согласно которой только неэффективность монотерапии препаратами первой линии, а затем и препаратами второй линии (адекватно назначенными и применяемыми в максимально переносимых дозах) может быть причиной для применения политерапии. Однако даже в таких случаях неоправдано применение более 2-3 АЭП из-за риска непредсказуемых межлекарственных взаимодействий, увеличения числа нежелательных побочных эффектов, нарушения режима приема препаратов и сомнительной их эффективности.
В общих случаях лечение начинают с минимальной терапевтической дозы (или 2/3 от нее) препарата первой линии. Для некоторых АЭП необходимо более медленное титрование дозы (в течение 6-8 нед). Дозировка препарата зависит от возраста и массы тела пациента, формы эпилепсии, наличия сопутствующих заболеваний и ряда других факторов. Постепенно дозу препарата повышают до достижения клинического эффекта или появления значимых нежелательных побочных эффектов. При этом обычно ориентируются на средние терапевтические дозы АЭП, которые, однако, не являются безусловными. В ряде случаев (наличие сопутствующих заболеваний, приводящих к изменению абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте или ускоренному его метаболизму в печени и почках; применение дополнительных лекарственных средств; особенности метаболизма данного пациента) доза препарата может быть увеличена свыше указанной средней терапевтической дозы, но только под контролем концентрации АЭП в плазме крови. Аналогичный контроль необходим и при назначении политерапии.
Если терапевтический эффект не проявляется при достижении максимальной терапевтической дозы препарата для данного пациента, то поэтапно осуществляется переход ко второму препарату первой линии: вначале по общим правилам назначают следующий препарат и только после достижения средней терапевтической дозы постепенно отменяют первый, неэффективный АЭП. Эффективность лечения каждым препаратом оценивают на протяжении периода не менее 3 мес после достижения средней терапевтической дозы препарата. Меньший период времени не позволяет определить эффективность АЭП, что приводит к частой их смене и развитию вторичной фармакорезистентности.
Неэффективность лечения АЭП первой линии и 1-2 препаратами второй линии служит основанием для перехода к терапии двумя АЭП.
Среди множества традиционных и новых АЭП в повседневной практике используется 4-5 основных препаратов, подбираемых в зависимости от типа ЭП и формы эпилепсии, которые эффективны у большинства больных. Всемирная организация здравоохранения рассматривает как необходимые следующие антиконвульсанты: вальпроат, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, диазепам и этосуксимид. Безусловно, в арсенале эпилептолога имеется значительное количество других высокоэффективных АЭП, которые, по современным данным, могут применяться в качестве препаратов первой линии при некоторых формах эпилепсии (ламотриджин, топирамат) или как препараты второй линии в политерапии. В Украине зарегистрировано большинство имеющихся АЭП, среднесуточные дозы и терапевтические концентрации которых представлены в табл. 1.
В последние годы в Украине введен в практику ряд стандартов по диагностике и лечению многих заболеваний, что связано с необходимостью их унификации. Внедрение семейной медицины предполагает наблюдение многих больных врачом широкого профиля, которому необходим такой инструмент, как стандарты диагностики и лечения. Преемственность различных этапов оказания медицинской помощи также невозможна без разработки этих стандартов. Кроме того, без четко обозначенных стандартов невозможно проведение фармакоэкономических расчетов, необходимость которых не вызывает сомнений. Стандарты диагностики и лечения разработаны и активно внедряются в практику и в отношении эпилепсии.
При принятии решения о начале лечения выбор АЭП должен осуществляться с учетом нижеперечисленных клинико-социальных особенностей:
1) типа припадка;
2) синдрома эпилепсии;
3) пола больного;
4) сопутствующих заболеваний;
5) возраста пациента;
6) социально-экономической ситуации.
Во взрослой эпилептологической практике линия выбора препарата определяется прежде всего типом ЭП (табл. 2).
Понятие «препараты первой линии выбора», то есть препараты, удовлетворяющие требованиям улучшения здоровья у большинства больных конкретной популяции, разнится в различных странах.
Нередко врачи затрудняются в определении типа ЭП и формы эпилепсии или в силу различных причин не имеют возможности уточнить диагноз. В таких случаях существует общепринятая практика: если врач уверен, что у пациента ЭП, но не может точно определить их тип, лечение необходимо начинать с вальпроатов. Вальпроаты эффективны при всех типах ЭП и формах эпилепсии и не вызывают аггравации (табл. 3).
Вальпроат натрия используется с конца 1960-х годов, когда впервые была установлена его эффективность при различных типах ЭП и эпилептических синдромах. Ведущим механизмом действия вальпроата является повышение уровня гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (основного тормозного медиатора центральной нервной системы), обусловленное ингибированием ГАМК-трансаминазы и дегидрогеназы сукцинового семиальдегида, активацией декарбоксилирования глутаминовой кислоты. Через ГАМКергическую систему вальпроат потенцирует постсинаптическое торможение. Препарат снижает потенциал деполяризации, блокируя потенциалчувствительные натриевые каналы, и воздействует на кальциевые каналы Т-типа. Высокая эффективность, широкий спектр действия, изученные побочные эффекты и предсказуемые межлекарственные взаимодействия, большой выбор доз и форм выпуска, а также хорошая переносимость препаратов вольпроата натрия предопределяют их широкое использование в клинической практике в качестве терапии первого выбора практически при всех типах ЭП. Эффективность препаратов вальпроевой кислоты была подтверждена в ряде последних масштабных исследований для генерализованных (исследование SANAD – Standard And New Anti-epileptic Drugs) и парциальных (исследование VIPE – The Valporoate In Partial Epilepsy) эпилепсий [9].
Эффективность лечения эпилепсии оценивается в первую очередь частотой ЭП у пациентов. Следовательно, логичной целью терапии эпилепсии является достижение контроля ЭП путем назначения одного или нескольких АЭП без развития их побочных эффектов. В случае невозможности достижения контроля припадков необходимо стремиться к максимально возможному сокращению их частоты при минимальном количестве побочных эффектов АЭП. Помимо частоты ЭП, следует также учитывать динамику психопатологических симптомов и возможность социальной адаптации больных.

Препараты выбора при резистентной эпилепсии представлены в табл. 2. При фармакорезистентности, кроме назначения препаратов, перечисленных в колонке «Резистентность», возможна комбинация АЭП (не более трех) из всех указанных в таблице в зависимости от типа ЭП. При наличии резистентности к терапии стандарт курации больных следующий:
1) уточнение диагноза «эпилепсия»;
2) при подтверждении эпилептического характера припадков – обследование на наличие острой церебральной патологии и ее лечение, а также выявление причин фармакорезистентности;
3) уточнение формы эпилепсии и типа ЭП, а также назначение соответствующих АЭП;
4) при непереносимости и/или недостаточной эффективности адекватно подобранного АЭП следует перейти на другую его коммерческую форму, желательно брендовую;
5) резистентность к монотерапии – показание для комбинации АЭП и применения новых лекарственных средств.
Наиболее часто устойчивыми к терапии являются парциальные симптоматические эпилепсии. Все новые АЭП обычно проходят исследование на эффективность при рефрактерных парциальных эпилепсиях. К сожалению, по данным последних клинических исследований, новые АЭП снижают частоту припадков на 50% и более только у 20-50% больных с резистентной эпилепсией и только в 1-10% случаев приводят к полному контролю ЭП.
Альтернативным методом терапии ряда форм резистентной эпилепсии является нейрохирургическое лечение. По последним данным, оперативное лечение применяется у 1,3-3% пациентов. Его эффективность зависит от формы эпилепсии, этиологии, области поражения, длительности заболевания и составляет от 25 до 45%.
Поскольку эпилепсия является хроническим заболеванием, требующим непрерывной терапии, пациенты нуждаются в длительном диспансерном наблюдении, которое должно начинаться сразу после постановки диагноза «эпилепсия». Больные эпилепсией без психических нарушений должны наблюдаться у невролога, и только при наличии психических нарушений – диспансерно у психиатра. Необходимо отметить, что окончательный выбор остается за пациентом.
Больные эпилепсией нуждаются в диспансерном наблюдении в соответствии с принципами, изложенными ниже:
• консультация наблюдающего специалиста один раз в 3 мес;
• ЭЭГ-обследование один раз в 6 мес;
• магнитно-резонансная томография головного мозга один раз в 1-3 года;
• консультация невролога и/или психиатра один раз в году, в зависимости от специальности наблюдающего врача;
• лабораторная диагностика один раз в 6-12 мес:
    – общий анализ крови: гемоглобин, гематокрит, лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов;
    – общий анализ мочи: белок, глюкоза, микроскопия, кетоны, примеси крови;
    – биохимический анализ крови: электролиты, белок, мочевина, иммуноглобулины, трансаминазы, щелочная фосфатаза, креатинин, фолиевая кислота;
• контроль со стороны пациента или опекуна за частотой ЭП в случае невозможности полной ремиссии;
• контроль со стороны пациента или опекуна за регулярностью приема АЭП;
• возможность быстрого обращения к врачу в случае ухудшения состояния здоровья.
К сожалению, летальность у пациентов с эпилепсией до настоящего времени остается высокой. Максимальная смертность наблюдается у больных в возрасте до 40 лет. Среди детей наивысший уровень летальности отмечается на первом году жизни (у 6,6%). К причинам смерти, непосредственно обусловленным эпилепсией, относятся: эпилептический статус; синдром внезапной смерти; несчастные случаи, связанные с ЭП; суицид.

Таким образом, в последние годы достигнут значительный прогресс в исследовании и лечении эпилепсии. ILAE в мире развернута глобальная компания под названием «Эпилепсия – из тени» («Epilepsy out of shadow»), направленная на расширение знаний об эпилепсии, развитие исследований в области эпилептологии, медицинскую и социальную защиту больных. Эпилепсия – заболевание, поддающееся лечению, для большинства пациентов возможна адекватная социальная адаптация. Однако эффективное лечение требует глубоких знаний об этом заболевании, современного диагностирования и совместных усилий врачей различных специальностей.

Литература
1. Fisher R.S., van Emde Boas, Blume W., et al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005; 46: 470-472.
2. Hauser W.A. Epidemiology of epilepsy in children. In: Pellock J.M., Dodson W.E., Bourgeois B.F.D., eds. Pediatric epilepsy. – New York: Demos, 2001 – P. 81-96.
3. Jallon P. Epidemiology of epilepsies. In: Panayiotopoulos C.P., ed. V. 1: A practical guide to childhood epilepsies. – Oxford: Medicinae, 2006. – P. 17-20.
4. Blume W.T., Luders H.O., Mizrahi E., et al. Glossary of descriptive terminology for ictal semiology: report of the ILAE task force on classification and terminology. Epilepsia 2001; 42: 1212-1218.
5. ILAE Commission Report. The epidemiology of the epilepsies: future directions. International League Against Epilepsy. Epilepsia 1997; 38: 614-618.
6. Proposal and revised classification of epilepsy and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.  Epilepsia 1989; 30: 389-399.
7. Wolf P. Basic principles of the ILAE syndrome classification. Epilepsy Res 2006; 70: 20-26.
8. The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care. – London: National Institute for Clinical Excellence, 2004. – Clinical Guideline 20.
9. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M., et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1016-1026.
10. Brodie M. I., Shorvon S.D., Canger R., et al. Commission on European Affairs: appropriate standards of epilepsy care across Europe. ILAE. Epilepsia 1997; 38: 1245-1250.