Хронический гепатит B

Рекомендации для лиц, которые должны пройти обследование на наличие HBV-инфекции (Hepatitis B Virus Infection – инфекции, вызванные вирусом гепатита В)
1. Обследование на HBV-инфекцию должны пройти такие группы лиц:
• родившиеся в районах с высокой или умеренной эндемичностью по гепатиту В;
• родившиеся в США и не вакцинированные в детстве, чьи родители родились в высокоэндемичных районах;
• лица с хронически повышенным уровнем аминотрансфераз;
• лица, нуждающиеся в иммуносупрессивной терапии;
• лица мужского пола, имеющие гомосексуальные контакты;
• лица, у которых много половых партнеров или в анамнезе есть заболевания, передающиеся половым путем;
• лица, содержащиеся в исправительных заведениях;
• те, кто когда-либо принимал инъекционные наркотики;
• пациенты, находящиеся на диализе;
• лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита С (HCV);
• беременные;
• члены семей HBV-инфицированных, а также те, кто с ними проживают или имеют сексуальные контакты.
Тестирование проводят на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В (Hepatitis В surface антиgen – HBsAg) и антител к HBsAg (анти-HBs). Серонегативным лицам необходимо провести вакцинацию (I).
Рекомендации по консультированию лиц с хронической HBV-инфекцией и профилактике распространения гепатита В:
2. Носители вируса гепатита В должны быть проконсультированы относительно профилактики распространения HBV-инфекции (табл. 1) (III).
3. Лица, имеющие сексуальные и бытовые контакты с носителями, при негативном результате тестирования на серомаркеры HBV (HBsAg и анти-HBs) должны быть вакцинированы (III).
4. Новорожденные дети HBV-инфицированных матерей должны получить иммуноглобулин (HBIg) и вакцину против гепатита В при рождении, а затем пройти полную серию рекомендованных вакцинаций (I).
5. У лиц, для которых сохраняется риск HBV-инфекции, – детей HBsAg-позитивных матерей, работников здравоохранения, пациентов на диализе и сексуальных партнеров носителей – следует проверить наличие ответа на вакцинацию (III).
• Детям, рожденным матерями-носителями, поствакцинационное тестирование следует проводить в возрасте 9-15 мес, а другим лицам – через 1-2 мес после завершения курса вакцинации (III).
• Рекомендуется ежегодно проверять иммунный ответ на вакцину у пациентов, постоянно находящихся на диализе (III).
6. Носителям вируса гепатита B рекомендован отказ от алкоголя или ограничение его употребления (III).
7. Лицам из низкоэндемичных районов c положительным результатом только по суммарным антителам к вирусу гепатита В (анти-HBc), не подверженным факторам риска HBV-инфекции, рекомендован полный курс вакцинации против гепатита B (II-2).
Рекомендации по первичному обследованию лиц с хронической HBV-инфекцией:
8. Первичное обследование лиц со впервые выявленной хронической HBV-инфекцией должно включать сбор анамнеза, физикальное обследование и лабораторные тесты (табл. 2) (III).
9. Все лица с хроническим гепатитом B, не иммунизированные в отношении гепатита А, должны получить 2 дозы вакцины против гепатита А с интервалом в 6-18 мес (II-3).
Рекомендации по мониторингу пациентов с хронической HBV-инфекцией (рисунок):
10. Для назначения адекватного лечения следует оценить состояние HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов, удовлетворяющих критериям хронического гепатита В (табл. 3) (I).
11. HBeAg-позитивные пациенты:
• У больных с устойчиво нормальным уровнем аланинаминотрансферазы (АлАт) следует определять ее активность с интервалом 3-6 мес. Если этот показатель повышен, то анализ активности АлАт, а также содержания ДНК HBV необходимо проводить более часто. Исследование на HBeAg следует проводить каждые 6-12 мес (III).
• Лица, остающиеся HBeAg-позитивными, с содержанием ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и повышенной активностью АлАт в 1-2 раза от ВГН (верхней границы нормального уровня) в течение 3-6 мес, а также больные, остающиеся HBeAg-позитивными, с содержанием ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и старше 40 лет должны быть направлены на биопсию печени. Если результаты гистологического анализа показывают наличие умеренного/серьезного воспаления или значительного фиброза, следует назначить соответствующую терапию (III). Пациентам, остающимся HBeAg-позитивными, с содержанием ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл и повышенной активностью АлАт (> 2 ВГН) в течение 3-6 мес, необходимо провести адекватное лечение (III).
12. HBeAg-негативные пациенты:
• У больных с нормальным уровнем АлАт и содержанием ДНК HBV < 2 000 МЕ/мл нужно контролировать показатели АлАт с интервалом 3 мес в течение первого года для подтверждения состояния «пассивного носительства», а в дальнейшем – с интервалом 6-12 мес. (III).
• Определение содержания ДНК HBV и более частый мониторинг нужно проводить, если активность АлАт и аспартатаминотрансферазы (АсАт) превышает границы нормы (III).
Рекомендации по скринингу гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК):
13. Ультразвуковое исследование следует проводить каждые 6-12 мес у таких носителей HBV с повышенным риском развития ГЦК, как:
• мужчины азиатской расы старше 40 лет; женщины азиатской расы старше 50 лет;
• пациенты с циррозом;
• лица с ГЦК в семейном анамнезе;
• лица негроидной расы старше 20 лет;
• любые носители HBV старше 40 лет с постоянным или скачкообразным повышением уровня АлАт и/или высоким содержанием ДНК HBV (> 2000 МЕ/мл) (II-2).
14. У носителей HBV с повышенным риском развития ГЦК, проживающих в районах, где ультразвуковое исследование недоступно, следует периодически проводить измерение уровня a-фетопротеина (II-2).
Рекомендации относительно показаний к терапии и выбора противовирусного препарата (табл. 4)
15. Пациенты с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В:
а) При показателях АлАт, более чем в 2 раза превышающих норму, или наличии умеренных/значительных признаков гепатита по результатам биопсии и содержании ДНК HBV > 20 000 МЕ/мл следует оценить целесообразность назначения лечения (I).
• Терапию необходимо отсрочить на 3-6 мес у больных с компенсированным заболеванием печени, чтобы определить, проявится ли спонтанная сероконверсия HBeAg.
• Следует немедленно начать лечение пациентов с внезапным повышением уровня АлАт и желтухой (III).
• Лечение можно начать любым из 7 одобренных противовирусных препаратов, но более предпочтительны пегилированный интерферон a (пегИФН- α), тенофовир или энтекавир (I).
б) Пациенты с постоянно нормальным или минимально повышенным (менее чем в 2 раза) уровнем АлАт обычно не нуждаются в лечении (I).
• Следует рассмотреть необходимость проведения биопсии у больных с колеблющимся или минимально повышенным уровнем АлАт, особенно у лиц старше 40 лет (II-3).
• Лечение может быть начато, если результаты биопсии показали наличие некровоспалительного процесса (от умеренного до тяжелого) или выраженного фиброза (I).
в) У детей с уровнем АлАт более чем в 2 раза выше нормы лечение оправдано в случае, если указанные значения наблюдаются на протяжении более чем 6 мес (I).
• Лечение можно начать с интерферона альфа (ИФН-a) или ламивудина (I).
16. Следует назначить лечение пациентам с HBeAg-негативным хроническим гепатитом В (содержание ДНК HBV в сыворотке крови > 20 000 МЕ/мл, активность АлАт повышена более чем в 2 раза) (I).
• Возможность проведения биопсии можно рассмотреть у HBeAg-негативных пациентов с более низким содержанием ДНК HBV (2000-20 000 МЕ/мл) и пограничным нормальным или минимально повышенным уровнем АлАт (II-2).
• Лечение можно начать, если биопсия показала наличие умеренного/тяжелого воспаления или выраженного фиброза (I).
• Терапия может быть начата одним из 7 одобренных противовирусных препаратов, но пегИНФ-α, тенофовир или энтекавир имеют преимущество, если принять во внимание необходимость долгосрочного лечения (I для пегИНФ-α, тенофовира или энтекавира и II-1 для ИНФ-α, адефовира, телбивудина и ламивудина).
17. Лицам, не ответившим на предшествующую терапию ИНФ-α (стандартным или пегилированным) и соответствующим вышеперечисленным критериям, может быть назначено повторное лечение аналогами нуклеозидов (АН) (I).
18. Пациентов, не достигших первичного ответа (снижения содержания ДНК HBV в сыворотке крови менее чем в 100 раз) после как минимум 6 мес терапии АН, следует перевести на альтернативное лечение или назначить дополнительную терапию (III).
19. Больные, у которых на фоне приема АН проявилось увеличение вирусной нагрузки (табл. 5).
• Следует выяснить, соблюдали ли пациенты предписания, и возобновить лечение у тех, кто делал длительные перерывы в приеме препаратов (III).
• Необходимо провести исследования для выявления мутаций, вызвавших резистентность к противовирусным препаратам, чтобы дифференцировать первичное отсутствие ответа и реактивацию вирусного процесса, а также определить, есть ли доказательства мультилекарственной резистентности (у лиц, принимавших более одного препарата АН) (III).
• Всем пациентам с увеличением вирусной нагрузки следует назначить экстренную терапию (II-2).
• Возможна отмена лечения у больных без явных показаний для терапии гепатита В, у которых заболевание печени остается компенсированным, однако они нуждаются в тщательном контроле. При внезапном обострении заболевания лечение должно быть возобновлено (III).
20. Лечение пациентов с ламивудин/телбивудин-резистентным гепатитом
а) При использовании адефовира прием ламивудина/телбивудина не следует прекращать – это уменьшит вероятность внезапного обострения гепатита при переходе на другой препарат и впоследствии снизит риск появления резистентности к адефовиру (II-3 при ламивудин-резистентном и III при телбивудин-резистентном гепатите В).
б) При лечении тенофовиром рекомендуется продолжить прием ламивудина/телбивудина для снижения впоследствии риска резистентности к противовирусным препаратам (III).
в) При использовании энтекавира прием ламивудина/телбивудина следует прекратить, так как наличие мутаций, обусловливающих резистентность к ламивудину/телбивудину, будет увеличивать риск невосприимчивости к энтекавиру (II-3 при ламивудин-резистентном и III при телбивудин-резистентном гепатите В). Терапия энтекавиром не является оптимальной, поскольку со временем возрастает риск резистентности к этому лекарственному средству (II-2).
21. Терапия пациентов с адефовир-резистентным гепатитом В:
а) Больным, ранее не получавшим других АН, могут быть добавлены ламивудин, телбивудин или энтекавир. Другой вариант – отмена адефовира и назначение тенофовира в комбинации с ламивудином или эмтрицитабином (III).
б) Лицам с ранее выявленной ламивудин-резистентностью, прекратившим прием ламивудина и переведенным на лечение адефовиром, может быть отменен прием адефовира и назначен тенофовир в комбинации с ламивудином, эмтрицитабином (II-2) или энтекавиром (III), однако устойчивость ответа на эту комбинацию неизвестна.
22. Лечение пациентов с энтекавир-резистентным гепатитом В.
Могут быть назначены адефовир или тенофовир, продемонстрировавшие активность в отношении энтекавир-резистентных штаммов HBV в исследованиях in vitro, однако клинических данных, подтверждающих это, недостаточно (II-3).
23. Пациентам с компенсированным циррозом должно быть назначено лечение, если их уровень АлАт более чем в 2 раза превышает норму, а также при нормальном или минимально повышенном уровне АлАт, если содержание ДНК HBV высокое (> 2000 МЕ/мл) (II-2).
Лечение пациентов с компенсированным циррозом лучше всего проводить препаратами АН, так как терапия ИНФ-α связана с риском внезапного обострения гепатита, что может вызвать печеночную декомпенсацию. Принимая во внимание необходимость долгосрочной терапии, преимущество следует отдать тенофовиру или энтекавиру (II-3).
24. Пациентам с декомпенсированным циррозом следует немедленно назначить лечение АН, способным к быстрой супрессии вируса и обладающим низким риском резистентности (II-1).
а) Терапию можно начать с приема ламивудина или телбивудина в комбинации с адефовиром или тенофовиром с целью снижения риска резистентности (II-2).
б) Энтекавир или тенофовир в монотерапии могли бы быть адекватным лечением в данном случае, однако нет достаточного количества клинических данных, подтверждающих безопасность и эффективность этих препаратов у пациентов с декомпенсированным циррозом (III).
в) Схема лечения должна быть согласована с центром трансплантологии (III).
г) ИНФ-α и пегИНФ-α не следует использовать у пациентов с декомпенсированным циррозом (II-3).
25. Пациентам со статусом неактивного носительства HBsAg противовирусное лечение не показано, однако им необходимо врачебное наблюдение (см. Рекомендацию 12) (II-2).
Режимы дозирования
26. ИНФ-α и пегИНФ-α назначают в виде подкожных инъекций.
а) Рекомендуемая доза стандартного ИНФ-α для взрослых составляет 5 MЕ в сутки или 10 MЕ 3 раза в неделю. Рекомендуемая доза пегИНФ-α 2a – 180 мкг в неделю (I).
б) Рекомендуемая доза ИНФ-α для детей – 6 MЕ/м² 3 раза в неделю, максимальная доза – 10 MЕ (I). Применение пегИНФ-α для лечения хронического гепатита В у детей не одобрено.
в) Рекомендуемая продолжительность лечения пациентов с хроническим HBeAg-позитивным гепатитом В при применении стандартного ИНФ-α – 16 недель, пегИНФ-α – 48 недель (I).
г) Рекомендуемая продолжительность лечения больных с хроническим HBeAg-негативным гепатитом В при использовании как стандартного ИНФ-α, так и пегИНФ-α – 48 недель (II-3).
27. Ламивудин назначают перорально.
а) Рекомендуемая доза ламивудина для взрослых с нормальной почечной функцией и без сопутствующей ВИЧ-инфекции – 100 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с показателем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 50 мл/мин (табл. 6, п. а) (I).
б) Рекомендуемая доза ламивудина для детей – 3 мг/кг/сут, максимальная – 100 мг/сут (I).
в) Рекомендуемая доза ламивудина для лиц с сопутствующей ВИЧ-инфекцией – 150 мг 2 раза в сутки. Ламивудин в этом случае следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (I).
28. Адефовир назначают перорально.
Рекомендуемая доза адефовира для взрослых с нормальной почечной функцией – 10 мг в сутки (I). Коррекция дозы требуется для пациентов с СКФ < 50 мл/мин (табл. 6, п. б).
29. Энтекавир назначают перорально.
Рекомендуемая доза энтекавира для взрослых с нормальной почечной функцией, ранее не принимавших ламивудин, – 0,5 мг в сутки; для невосприимчивых/резистентных к ламивудину – 1,0 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с СКФ < 50 мл/мин (табл. 6, п. в).
30. Телбивудин назначают перорально.
Рекомендуемая доза для взрослых с нормальной почечной функцией – 600 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с СКФ < 50 мл/мин (табл. 6, п. г).
31. Тенофовир назначают перорально.
Рекомендуемая доза тенофовира для взрослых с нормальной почечной функцией – 300 мг в сутки (I). Коррекция дозы необходима для пациентов с показателем клиренса креатинина < 50 мл/мин (табл. 6, п. д).
32. Продолжительность лечения АН.
а) Хронический HBeAg-позитивный гепатит В. Лечение следует продолжать до достижения пациентами HBeAg-сероконверсии и прекращения выявления ДНК HBV в сыворотке крови. Необходим дополнительный как минимум 6-месячный курс терапии после обнаружения в крови анти-HBe антител (I).
• После прекращения лечения необходимо тщательное наблюдение в связи с опасностью рецидива (I).
б) Хронический HBeAg-негативный гепатит В. Лечение следует продолжать до достижения пациентами элиминации HBsAg (I).
в) Компенсированный цирроз. Таким пациентам необходимо долгосрочное лечение. Однако оно может быть прекращено у HBeAg-позитивных пациентов при наличии подтвержденной HBeAg сероконверсии и при условии, что они прошли как минимум 6-месячный курс консолидирующей терапии, а также у HBeAg-негативных пациентов при подтвержденной элиминации HBsAg (II-3)
• При прекращении лечения обязательно тщательное наблюдение в связи с опасностью вирусного рецидива и внезапного обострения гепатита (II-3).
г) Декомпенсированный цирроз и рекуррентный гепатит В после трансплантации печени. Рекомендовано пожизненное лечение (II-3).
Рекомендации по лечению пациентов с коинфекцией HBV/ВИЧ
33. Пациентам, отвечающим критериям хронического вирусного гепатита В, следует назначить соответствующее лечение (III).
Пациенты с колеблющимся или несколько повышенным (в 1-2 раза) уровнем АлАт должны быть направлены на биопсию печени (II-3).
34. Пациентам, не получающим высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), и тем, чье состояние в ближайшем будущем не предполагает ее назначения, необходимо противовирусное лечение (не направленное на ВИЧ): пегИНФ-α или адефовир. Хотя при терапии телбивудином ВИЧ не является терапевтической мишенью, в данных обстоятельствах его применение не рекомендовано (II-3).
35. Пациенты, которым планируется лечение как HBV-, так и ВИЧ-инфекции, должны получать терапию, эффективную против обоих вирусов: предпочтение следует отдавать комбинациям ламивудин + тенофовир или эмтрицитабин + тенофовир (II-3).
36. Пациентам, получающим эффективную ВААРТ, не включающую препарат с активностью в отношении HBV, следует дополнительно назначить пегИНФ-α или адефовир (II-3).
37. Пациентам с резистентностью к ламивудину в лечение необходимо дополнительно включить тенофовир (III).
38. При изменении режимов ВААРТ не следует прекращать прием препаратов, эффективных в отношении HBV, за исключением тех случаев, когда пациент достиг HBeAg-сероконверсии и завершил соответствующий курс консолидирующей терапии (II-3).
Рекомендации по лечению носителей гепатита В, нуждающихся в иммуносупрессивной или цитотоксической терапии:
39. Исследование на наличие HBsAg и анти-HBc следует проводить у пациентов с высоким риском инфекции HBV (см. рекомендацию 1), до начала химиотерапии или иммуносупрессивной терапии (II-3).
40. Профилактическая антивирусная терапия рекомендована носителям HBV при проведении курса химиотерапии в связи с онкозаболеванием или ограниченного курса иммуносупрессивной терапии.
а) Пациенты с исходным уровнем содержания ДНК HBV < 2000 МЕ/мл должны продолжать лечение в течение 6 мес после завершения химиотерапии или иммуносупрессивной терапии (III).
б) Пациентам с высоким исходным уровнем содержания ДНК HBV (> 2000 МЕ/мл) следует продолжать лечение до достижения конечной терапевтической точки, так же, как у иммунокомпетентных пациентов (III).
в) Ламивудин или телбивудин могут быть назначены в случае, если предполагается краткосрочное лечение (< 12 мес) и ДНК HBV не обнаруживается в сыворотке крови перед началом терапии (I для ламивудина и III для телбивудина).
г) Если ожидается более продолжительное лечение, предпочтение следует отдать тенофовиру или энтекавиру (III).
д) ИНФ-a не следует назначать, принимая во внимание его супрессивное воздействие на костный мозг (II-3).
Рекомендации по лечению пациентов с острым симптоматическим гепатитом В:
41. Лечение показано только пациентам с молниеносным гепатитом В и с затяжным тяжелым острым гепатитом В (III).
42. Ламивудин или телбивудин назначают, если предполагается краткосрочное лечение, в противном случае следует отдать предпочтение энтекавиру (II-3).
а) Лечение следует продолжать до подтверждения элиминации HBsAg или неопределенно долго в случае трансплантации печени (II-1).
б) ИНФ-α противопоказан (III).

Реферативный обзор подготовила Наталия Купко по материалам A.S. Lok, B.J. McMahon «Chronic hepatitis B: update 2009» (с оригинальным текстом документа можно ознакомиться на официальном сайте AASLD: www.aasld.org)

¹AASLD – American Association for the Study of Liver Diseases