Телмисартан снижает показатели альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, леченных ИАПФ

Диабетическая нефропатия является одним из наиболее тяжелых микроваскулярных осложнений сахарного диабета (СД) и наиболее частой причиной развития терминальной стадии почечной недостаточности в Европе и США. Это связано с тем, что частота заболеваемости СД, особенно 2 типа, возрастает; лица с СД живут дольше, у пациентов с диабетической почечной недостаточностью в терминальной стадии возникает необходимость проведения почечной заместительной терапии. Диабетическая нефропатия, затраты на лечение которой огромны, выявляется у около 30% больных с СД 1 или 2 типа и считается причиной 40% новых случаев терминальной почечной недостаточности. Ввиду того, что распространенность СД 2 типа намного выше, именно эти пациенты в основном составляют группу больных, требующих проведения диализа.
Самым ранним клиническим проявлением нефропатии считается наличие постоянной микроальбуминурии (например, 30 мг/день) – состояния, считающегося начальной стадией нефропатии. Без специфического лечения микроальбуминурия у 20–40% пациентов прогрессирует до клинически проявляющейся нефропатии. Кроме того, наличие альбуминурии приводит к значительному возрастанию риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности.
Результаты недавно проведенных исследований продемонстрировали, что определенные терапевтические стратегии могут предотвращать развитие диабетической нефропатии и замедлять ее прогрессирование. Причем наибольшая эффективность наблюдается в том случае, если лечение начато как можно ранее.
По некоторым клиническим данным более выраженная протеинурия ассоциируется с увеличением риска прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых заболеваний. Соответственно, уменьшение выраженности протеинурии приводит к снижению риска ухудшения почечной функции и кардиоваскулярных событий.
Снижение артериального давления у пациентов с диабетической болезнью почек приводит к снижению экскреции альбумина с мочой и замедлению нефропатии. Упомянутыми эффектами обладают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).
В работе M. Mazerska и M. Mysliwiec (отделение нефрологии, трансплантологии и диализа, Медицинский университет в Белостоке, Польша) проводилось наблюдение за пациентами с СД 2 типа и постоянной альбуминурией, которые получали комбинированное лечение ИАПФ и БРА на протяжении 12 нед.

Методы и дизайн исследования

В группу наблюдения вошли 34 пациента с диабетической нефропатией, у которых не удалось в значительной степени уменьшить выраженность альбуминурии на фоне приема максимально переносимых доз ИАПФ и диеты с ограничением белка до < 1 г/кг/сут. В схему лечения был добавлен телмисартан в дозе 40 мг, после чего наблюдение за состоянием больных проводилось в течение 12 нед.
Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице. Все больные получали пероральные сахароснижающие препараты и/или инсулин с целью контроля СД. Кроме того, в качестве антигипертензивного лечения все участники исследования принимали ИАПФ: эналаприл (40 мг/сут) – 24 пациента, периндоприл (10 мг/сут) – 8 и лизиноприл (20 мг/сут) – 2. Дополнительная антигипертензивная терапия включала β-адреноблокаторы (15 пациентов) и диуретики (20 пациентов), которые до и после назначения телмисартана принимались в одинаковых дозах.
У всех больных проводили измерение клиренса креатинина, экскреции альбумина с мочой (в суточной порции мочи) перед началом лечения телмисартаном и после его завершения.

Результаты

Назначение телмисартана в дозе 20 мг пациентам с СД 2 типа и альбуминурией на фоне лечения ИАПФ привело к значительному снижению выраженности альбуминурии: со 157 до 67 мг/сут. Показатели клиренса креатинина до и после лечения телмисартаном не отличались (93 vs 97 мл/мин). В значениях артериального давления также не отмечалось достоверных изменений (АД_сред 89,5 ± 3,2 vs 88,0 ± 8,8 мм рт. ст.). Одного больного беспокоило длительно наблюдающееся головокружение, в связи с чем возникла необходимость отмены телмисарана. У остальных больных в целом переносимость лечения была хорошей. Кратковременно жидкий стул наблюдался у одного пациента в течение 1 нед терапии телмисартаном.
Во время исследования проводили тщательный мониторинг уровня сывороточного калия. Не выявлено ни одного эпизода тяжелой гиперкалиемии. У 4 пациентов отмечалось ассоциировавшееся с эпизодами гипергликемии бессимптомное повышение уровня калия в сыворотке крови (выше 5,5 ммоль/л), которое незамедлительно устранялось с помощью диеты и коррекции дозы инсулина.

Дискуссия

Результаты открытого исследования показали, что назначение телмисартана в дополнение к комбинированной антигипертензивной терапии, включающей ИАПФ, приводит к снижению показателей альбуминурии.
Внутриклубочковая гипертензия и гипертрофия клубочков играют существенную роль в развитии нефропатии: они присутствуют на самых ранних этапах заболевания (поскольку СД способствует усилению почечной вазодилатации и часто – повышению скорости клубочковой фильтрации) и в последующем становятся все более выраженными в связи с компенсаторным ответом на гибель нефронов. Снижение внутриклубочкового давления с помощью ограниченного употребления белка или применения антигипертензивной терапии, включающей ИАПФ или БРА, может свести к минимуму ухудшение функции клубочков или даже предотвратить его развитие при отсутствии гликемического контроля. Кроме того, показано, что ИАПФ по сравнению с другими антигипертензивными препаратами более эффективны в снижении внутриклубочкового давления и минимизации повреждений клубочков. Таким образом, блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является наиболее важной стратегией, имеющей доказанную эффективность в инициировании регрессии функциональных и структурных нарушений почек у пациентов с диабетической нефропатией.
Было выдвинуто предположение, что применение ИАПФ в комбинации с БРА сможет максимально увеличить блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, поскольку такая терапия будет влиять как на биодоступность ангиотензина, так и на его активность на уровне рецепторов. Более выраженный долгосрочный нефропротективный эффект комбинированного лечения был продемонстрирован у пациентов без СД (R. Campbell et al., 2003; N. Nakao et al., 2003).
Теоретическая польза комбинированной терапии включает таковую от применения ИАПФ (например, снижение уровня ангиотензина посредством усиления продукции брадикинина и уменьшения – альдостерона) и БРА (более выраженное снижение показателей альбуминурии с помощью ингибирования ангиотензина, продуцируемого альтернативным путем (например, с участием химаз), и повышение активации рецепторов ангиотензина 2 типа, что может выражаться в вазодилататорном, антипрофилеративном и антифибротическом эффектах).
Телмисартан – небелковый антагонист рецепторов ангиотензина ІІ, предотвращающий взаимодействие ангиотензина со своим рецептором и таким образом блокирующий его позитивное влияние на вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. В работе A.H. Barnett et al. (2004) было доказано, что телмисартан не имеет преимуществ перед эналаприлом относительно долгосрочной ренопротекции у пациентов с СД 2 типа. В отличие от этого, в исследовании M. Mazerska и M. Mysliwiec комбинированная терапия ИАПФ/БРА была более эффективной в снижении протеинурии по сравнению с применением только ИАПФ. Так, добавление телмисартана к рутинному антигипертензивному лечению приводило к дополнительному снижению показателей альбуминурии у пациентов с диабетической нефропатией. По результатам исследования VAL-HEFT (Valsartan Heart Failure Trial, 2001) было выдвинуто предположение, что назначение БРА дополнительно к β-адреноблокаторам и ИАПФ повышает смертность пациентов. В исследовании M. Mazerska и M. Mysliwiec 15 пациентов получали лечение β-адреноблокаторами. Ни у одного из них не выявлено признаков систолической дисфункции или сердечной недостаточности. Кроме того, не обнаружено каких-либо серьезных побочных реакций при использовании комбинированной терапии, что наблюдалось и в исследовании CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity, 2003).
В недавно проведенном исследовании ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, 2008) осуществили сравнительную оценку эффективности назначения телмисартана, рамиприла и комбинированной терапии с использованием обоих препаратов у 25 000 пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Несмотря на то что среднее артериальное давление было ниже у больных, получающих телмисартан или комбинированную терапию, чем у лиц, принимающих рамиприл, кардиоваскулярные исходы в группе комбинированной терапии были такие же, как и в группах монотерапии. Более того, у пациентов, которым был назначен телмисартан в комбинации с рамиприлом, отмечалась более высокая частота побочных реакций, требовавших отмены приема препаратов: гипотензии, синкопальных состояний, нарушения функции почек и гиперкалиемии. Наряду с этим в группе комбинированной терапии отмечено почти достоверное увеличение смертности от всех причин. Первичной целью исследования ONTARGET была не нефропротекция, а улучшение кардиоваскулярных исходов. Доза телмисартана, использовавшаяся в ONTARGET, составляла 80 мг, что вдвое больше, чем доза, назначаемая в исследовании M. Mazerska и M. Mysliwiec. Применение такой высокой дозы в комбинации с максимальной дозой рамиприла может объяснить большое количество случаев появления симптомов гипотензии. Кроме того, популяции пациентов в вышеупомянутых исследованиях различались по заболеваемости. Больные в исследовании ONTARGET имели атеросклеротическое поражение сосудов и СД, и только в небольшой подгруппе наблюдалась повышение показателей экскреции белка с мочой: микроальбуминурия – у 13% пациентов, макроальбуминурия – у 4%. Детальный анализ ренальных исходов в исследовании ONTARGET показал, что применение комбинированной терапии снижало выраженность альбуминурии, с чем согласуются и данные M. Mazerska и M. Mysliwiec, а также предотвращало новые случаи микро- и макроальбуминурии. У пациентов с высоким риском диабетической нефропатии и низкой рСКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м²) не было выявлено какой-либо пользы или потенциального риска комбинированного лечения.
Частота случаев гиперкалиемии при назначении комбинированного лечения в работе M. Mazerska и M.Mysliwiec не отличалась от таковой в исследованиях с использованием монотерапии ИАПФ (T. Berl et al., 2005; B.M. Brenner et al., 2001). Фактически не было отмечено повышения уровня сывороточного калия вследствие приема телмисартана. Все 4 случая гиперкалиемии выявлены у пациентов, получающих инсулин; они ассоциировались с транзиторными эпизодами гипергликемии и не наблюдались после нормализации уровня глюкозы крови. Кратковременно жидкий стул отмечен у одного пациента в первую нед после назначения телмисартана, при этом отсутствовали нарушение функций печени и гиперкалиемия. Отмена телмисартана потребовалась только в одном случае в связи с появлением у пациента головокружения при отсутствии значительного понижения артериального давления. Головокружение возникло спустя несколько дней лечения и наблюдалось снова после повторного назначения препарата 2 нед позже. Пациент начал принимать телмисартан при АД 120/70 мм рт. ст., которое, по-видимому, является его целевым уровнем АД.

Выводы

Применение телмисартана в комбинации с максимальными дозами ИАПФ является безопасным лечением. Назначение телмисартана приводит к снижению выраженности альбуминурии у пациентов с СД 2 типа и начальными стадиями нефропатии.
К факторам, которые могли повлиять на полученные результаты, можно отнести несравнительный и открытый дизайн исследования. С другой стороны, в работе M. Mazerska и M. Mysliwiec представлено стратегию терапии, эффективную в амбулаторных условиях. Авторы отмечают, что дальнейшее наблюдение за пациентами позволит выяснить, оказывает ли применение комбинированной терапии более выраженный нефропротективный эффект.

Реферативный обзор подготовлен редакцией журнала на основе материалов M. Mazerska, M. Mysliwiec «Telmisartan lowers albuminuria in type 2 diabetic patients treated with angiotensin enzyme inhibitors» (Advances in Medical Sciences 2009; 54 (1): 37-40)