Артериальная гипертензия и поражения мозга. Когда и чем лечить?

Современные руководства разных стран по ведению гипертонической болезни рекомендуют назначать антигипертензивное лечение при уровне артериального давления (АД) 140/90 мм рт. ст. и выше на фоне неэффективной модификации образа жизни.

Такой жесткий подход к лечению пациентов с АГ выработан на основании результатов различных исследований (PROGRESS – Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study, HOPE – Heart Outcomes Prevention Evaluation Study, FEVER – Felodipine Event Reduction Study, EUROPA – European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease, CAMELOT – Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), доказавших, что снижение АД до нормальных значений наиболее эффективно предотвращает развитие сердечно-сосудистых осложнений. Доклинические проявления поражения сердца и почек, выражающиеся гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), микроальбуминурией, повышением уровня креатинина в крови, у больных с АГ признаны факторами риска, требующими активного врачебного вмешательства. В последние годы, однако, все больше внимания стало уделяться ранним проявлениям поражения мозга при АГ, так как уже доказано, что эти поражения увеличивают риск развития инсульта и сосудистой деменции с тяжелыми когнитивными нарушениями.
Инсульт и сосудистая деменция являются конечной точкой, отражающей влияние АГ на целый комплекс структурных и функциональных изменений в головном мозге. В основном они остаются незаметными до их клинической манифестации в виде серьезных осложнений. К этим изменениям относятся: микроаневризмы, которые могут привести к геморрагическому инсульту, атеросклероз, ремоделирование сосудов, повреждение белого вещества мозга (демиелинизация) и лакунарные повреждения, вследствие чего развивается ишемический инсульт. Умеренные нарушения когнитивной функции могут быть начальными проявлениями патологии мозга. Длительность скрытой фазы патологических церебральных изменений при АГ зависит от тяжести АГ и наличия других факторов риска, особенно таких как курение и возраст. Следует как можно раньше в период скрытой фазы выявлять влияние АГ на функцию мозга, чтобы избежать более выраженных цереброваскулярных последствий и когнитивных нарушений.

Уровень мозгового кровотока зависит от эффективности механизмов ауторегуляции. В норме нижний предел ауторегуляции 60 мм рт. ст., верхний – 150 мм рт. ст. У больных с длительной АГ границы ауторегуляции смещены вверх, при этом нижняя граница поднимается до 85 мм рт. ст. среднего АД. В связи с этим повышение АД может долго не приводить к нарушению ауторегуляции, и мозговой кровоток длительно остается на уровне нормальных значений. В случае исчерпания церебрального гемодинамического резерва при длительной АГ начинается снижение мозгового кровотока. У пациентов с длительно существующей АГ обнаруживают «мозаичность» мозгового кровотока с увеличением его межполушарной асимметрии, а у 1/3 больных – зон ишемии. Наиболее значительные изменения кровотока выявляют у больных с осложненной АГ: с транзиторной ишемической атакой в анамнезе, перенесенным инсультом, сосудистой деменцией. У больных с АГ и лейкоареозом обнаруживают снижение регионального мозгового кровотока в белом веществе, во фронтальной и париетальной коре. Реактивность сосудов значительно снижена в белом веществе мозга при сохранности ее в коре. Это связано с особенностями сосудистой архитектоники мозга [1].
Считают, что подкорковые структуры мозга в полной мере подвергаются перепадам уровня АД, что приводит к повреждениям мелких резистивных артерий и артериол, снабжающих кровью эти участки головного мозга. В области коры головного мозга артерии длиннее и разветвленнее, чем в области подкорковых структур, что предохраняет мелкие сосуды коры головного мозга от повреждающего действия АГ. Поэтому инсульт, связанный с повышенным АД, чаще развивается в области внутренней капсулы, базальных ядер, основания мозга и мозжечка, а не в области коры. Гиалиновая дегенерация и фибриноидный некроз в коротких прямых ветвящихся артериях в основании мозга приводят к развитию лакунарных инфарктов и внутримозговых геморрагий. К другим осложнениям АГ относят гипертензивную энцефалопатию и, реже, формирование артериальных аневризм.
К ранним проявлениям цереброваскулярных нарушений при АГ относят повреждения белого вещества мозга в виде сливной перивентрикулярной гиперинтенсивности вещества мозга, «молчащие» инфаркты мозга (без клинических проявлений), микрокровоизлияния. Хотя эти нарушения часто выявляются при магнитно-резонансной томографии (МРТ), они редко имеют клинические проявления. Тем не менее, взаимосвязь повреждений белого вещества мозга с АГ доказана. В Исследовании риска атеросклероза в обществе (ARIC – Atherosclerosis Risk in Communities Study) сравнивали изменения в белом веществе мозга у 1900 пациентов в возрасте 55–72 лет. Исследование показало, что если среди нормотензивных лиц повреждения белого вещества встречаются в 8% случаев, то среди лиц с АГ – в 17%. Среди лиц с контролируемым АД указанные повреждения наблюдаются в 14% случаев, однако их выявляли у 24% пациентов с леченой АГ, у которых АД недостаточно хорошо контролировалось.
В исследовании L.H. Henskens et al. (2009) было показано, что у гипертоников без клинических проявлений сердечно-сосудистых осложнений в анамнезе поражения сердца (ГЛЖ) встречаются в 21% случаев, почек (микроальбуминурия, повышение уровня креатинина крови) – 26%, мозга (изменения, выявляемые при МРТ) – 44%. У пациентов с поражениями сердца и/или почек в 58% случаев находили цереброваскулярные изменения при МРТ. В группе пациентов с АГ и без нарушений со стороны сердца и/или почек поражения мозга обнаруживали в 35% случаев. В тоже время половина пациентов с выявленными при МРТ изменениями в головном мозге могли быть классифицированы как не имеющие дополнительных факторов риска, так как у них не было обнаружено ни поражений сердца, ни почек. Это исследование лишний раз доказывает, как тщательно необходимо обследовать пациентов с АГ для выявления у них факторов риска и принятия решения о дальнейшей тактике лечения [6].
Не только АГ может быть причиной повреждения белого вещества мозга. Возраст также играет определенную роль. В Роттердаме (M.M. Breteler, 1994) было проведено исследование, показавшее, что среди 36 лиц в возрасте 65 и 69 лет у 89% не было повреждений белого вещества мозга, и только у 8% и 3% соответственно на МРТ выявлены умеренные и тяжелые повреждения. Однако в группе из 26 более пожилых людей (от 80 до 84 лет) исследователи обнаружили нарушения в 54% случаев. Эти изменения не зависели от наличия АГ, что указывает на многофакторность этиологии повреждений белого вещества мозга, несмотря на важность наличия АГ как основного фактора риска для их развития.
Клиническое значение повреждений белого вещества мозга определяется их непосредственной взаимосвязью с развитием инсульта и нарушением когнитивной функции. Эта взаимосвязь была показана в работе K. Kario et al. (2001), в которой в течение 42 месяцев оценивали частоту развития инсультов у лиц с АГ или без нее в зависимости от наличия повреждений белого вещества мозга. Оказалось, что в группе с исходным повреждением мозга частота развития инсультов составила 13,5%, тогда как в группе без повреждений – лишь 2,3%, т. е. повреждение белого вещества мозга повышает риск развития инсульта в 6 раз. При наличии АГ инсульты реже развивались также у лиц без изменений в белом веществе (< 4%). Наибольшее количество инсультов наблюдалось в группе с исходной АГ и наличием повреждений белого вещества мозга (17%). Сочетание этих двух факторов существенно увеличивает риск развития инсульта. Можно заключить, что развитие повреждений белого вещества мозга у лиц с АГ указывает на прогрессирование патологических процессов, что может завершиться инсультом.
Кроме того, показана также взаимосвязь повреждений белого вещества мозга с когнитивными нарушениями. В исследовании Cardiovascular Health Study (Исследование сердечно-сосудистого заболевания, 1996) у лиц старше 65 лет отмечалась строгая корреляция между тяжестью повреждений и средним баллом когнитивной функции, определяемым с использованием специальных тестов (MMSE). Выявление когнитивных нарушений, а главное – динамическое изменение этих нарушений, остается достаточно сложной задачей, решение которой требует, по-видимому, привлечения психологов в помощь терапевту.
В связи с наличием периода скрытых церебральных поражений у лиц с АГ возникает вопрос: оказывает ли повышенное АД отрицательное влияние на степень повреждения белого вещества мозга на ранних стадиях заболевания, т. е. при длящемся годами и десятилетиями заболевании. C. Sierra et al. (2002) провели исследование среди 61 пациента в возрасте 50–60 лет с мягкой и умеренной АГ. Ни у одного из пациентов не было доказанных церебральных или кардиоваскулярных заболеваний в анамнезе, диабета, атеросклеротического поражения сонных артерий со стенозом > 50%; потребление алкоголя в группе составило < 30 г в день. Всем пациентам проводили МРТ и амбулаторное мониторирование АД. По данным МРТ у 27 человек (41%) обнаружили повреждение белого вещества мозга 1-й или 2-й степени. Наличие поражений не зависело от пола, возраста, индекса массы тела или курения. Однако была выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь между наличием повреждений белого вещества мозга и уровнями офисного систолического АД и диастолического АД (ДАД), а также пульсового АД. Эта взаимосвязь была более выраженной для показателей амбулаторного мониторирования АД: среднесуточных САД и ДАД, а также пульсового АД. Более того, не только наличие повреждений, но и тяжесть поражения прямо коррелировала со среднесуточным АД, которое было выше в группе с повреждениями белого вещества мозга 2 степени. По данным эхокардиографии наличие повреждений было связано с увеличением толщины задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, повышением индекса массы миокарда и соотношением толщины стенок левого желудочка. Это наблюдение доказало выраженную взаимосвязь поражений мозга и сердца при повышении АД. Упомянутое исследование также показало, что АГ как системное заболевание оказывает сходное патологическое влияние на разные органы и системы.
По данным другого исследования (D.S. Derrer et al., 2001), в котором использовался более точный тест на выявление нарушений когнитивной функции, не было обнаружено корреляции между наличием повреждений белого вещества мозга и различными нарушениями памяти (механической, логической или визуальной), однако было отмечено, что наличие повреждений белого вещества приводит к нарушениям внимания (по данным теста прямого счета), т. е. были выявлены начальные изменения когнитивной функции мозга. Таким образом, у относительно молодых лиц с бессимптомной АГ наличие повреждений белого вещества мозга коррелирует не только с тяжестью АГ, но и с изменениями функции сердца, а также с ухудшением когнитивной функции мозга.

В клинических исследованиях показано, что относительный риск развития инсульта уменьшается, если АД контролируется с помощью антигипертензивных препаратов [2, 4, 5]. Еще в 1990 г. R. Collins и R. Peto в метаанализе 14 исследований, охватившем 37 000 человек, показали, что снижение ДАД на 5-6 мм рт. ст. в течение 5 лет способствует уменьшению относительного риска развития инсульта на 42%. Более поздние исследования, такие как SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 1991), SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe, 1996) и SYST-СHINA (Systolic Hypertension in China, 1996) дали аналогичные результаты: снижение САД на 10-12 мм рт. ст. на протяжении 3-5 лет приводит к уменьшению риска развития инсульта на 37%. По данным Y. Makino (2000), среди пациентов, получавших антигипертензивную терапию, почти половина случаев инсультов связана с плохим контролем уровня АД, особенно у лиц старше 70 лет. Преимущества снижения АД для профилактики цереброваскулярных осложнений не ограничиваются только случаями тяжелой и умеренной гипертензии. Прогноз улучшается также при лечении мягкой и пограничной АГ, как и при снижении высокого нормального АД. Особенно хорошо это показано в исследовании PROGRESS (Исследование профилактического действия периндоприла для предотвращения повторного инсульта, 2001), продемонстрировавшем, что снижение АД приводит к уменьшению случаев развития инсульта даже у пациентов со средним АД 136/79 мм рт. ст.
В среднем, по данным метаанализов F. Gueyffier et al. (1997) и J.A. Staessen et al. (2000), снижение АД под влиянием антигипертензивной терапии уменьшает риск развития первичного инсульта на 30-34%. Большинство исследований не выявили преимуществ одних классов антигипертензивных препаратов перед другими (B. Neal, 2000; J.A. Staessen, 2001; B.M. Psaty, 2003). Исключение составляют антагонисты рецепторов ангиотензина II лозартан и кандесартан, показавшие преимущество по сравнению с β-адреноблокатором, а также комбинированной антигипертензивной терапией (β-адреноблокатор, диуретик, антагонист кальция) в исследованиях LIFE (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, 2002) и SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly, 2003); эпросартан по сравнению с антагонистом кальция нитрендипином в исследовании MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared With Nitrendipine for Secondary Prevention, 2005); хлорталидон по сравнению с лизиноприлом в исследовании ALLHAT (2002); антагонисты кальция по сравнению с диуретиками и β-адреноблокаторами, по данным метаанализов L.H. Opie (2002), J.A. Staessen и J.G. Wang (2003) и BPLTT (Blood Pressure Lowering Treatment Trialist, 2003); комбинированная терапия антагонистом кальция и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по сравнению с комбинацией ИАПФ плюс диуретик по данным ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension, 2008). Так, по данным метаанализа L.H. Opie et al. (2002), включившего 6 клинических исследований с использованием антагонистов кальция, терапия упомянутыми препаратами приводит к снижению риска развития инсультов на 16%. В 2003 г. J.A. Staessen и J. Wang опубликовали результаты метаанализа, в котором сравнили влияние антигипертензивных препаратов разных классов на сердечно-сосудистую патологию. Анализ 9 рандомизированных исследований, охвативший в общей сложности 67 435 пациентов, выявил, что антагонисты кальция более эффективно предотвращают развитие фатального и нефатального инсульта, чем так называемые «старые» препараты – диуретики и β-адреноблокаторы. Метаанализ тех же исследований, охвативший 46 553 человека, показал, что ИАПФ менее выражено снижают риск развития инсульта, чем «старые» препараты – диуретики и β-адреноблокаторы (добавочный риск при применении ИАПФ составлял 1,10, т. е. был на 10% выше по сравнению с использованием диуретиков и β-адреноблокаторов, р = 0,03).
С целью изучения влияния антигипертензивных препаратов различных классов на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и инсульта в 2003 г. был проведен системный анализ 29 рандомизированных исследований, включивший 162 341 пациента. По данным этого анализа антагонисты кальция снижают риск развития инсульта на 38% по сравнению с плацебо, на 7% – по сравнению с терапией диуретком или β-адреноблокатором, на 12% – по сравнению с ИАПФ [2]. По данным другого метаанализа (B.M. Psaty, 2003) терапия диуретиками эффективно предотвращает риск развития инсульта по сравнению с плацебо. Отмечена тенденция к более значимому снижению риска развития инсульта при терапии антагонистами кальция и блокаторами рецепторов ангиотензина II по сравнению с лечением диуретиками.
Первым многоцентровым исследованием, доказавшим преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина II для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с β-адреноблокаторами было исследование LIFE (Исследование влияния лозартана на конечные точки у больных с аретриальной гипертензией, 2002), в котором участвовало 9138 пациентов. По данным этого исследования при одинаковом снижении АД лозартан снижает риск развития инсульта на 25%, а всех сердечно-сосудистых заболеваний – на 13% эффективнее, чем атенолол. Анализ данных в субисследованиях выявил еще более впечатляющие результаты. Так, в подгруппе пациентов с изолированной систолической гипертензией и ГЛЖ терапия лозартаном ассоциировалась с уменьшением суммарной частоты кардиоваскулярной смерти и нефатальных инсультов и инфарктов миокарда (первичная конечная точка) на 25%, кардиоваскулярной смерти – на 46%, фатального и нефатального инсульта – на 40%, общей летальности – на 28%. Доказано, что ГЛЖ увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ независимо от уровня АД и других факторов риска. Худший прогноз имеют лица с концентрической ГЛЖ. M. Bikkina et al. (1994) продемонстрировали, что по данным Фрамингемского исследования ГЛЖ ассоциируется с повышенным риском цереброваскулярных осложнений, в частности с развитием инсульта и ТИА, у пожилых лиц. В упомянутом выше исследовании Sierra C. et al. (2002), была выявлена жесткая корреляционная связь между скрытыми поражениями мозга и концентрической ГЛЖ у пожилых лиц. Исследование LIFE (E. Gerdts, 2006) также подтвердило прогностическое значение геометрии левого желудочка на фоне его гипертрофии для развития осложнений у лиц с АГ. Более того, по результатам этого исследования, лозартан более эффективно, чем атенолол, вызывал регрессию ГЛЖ, согласно данным эхокардиографии и ЭКГ (R.B. Devereux, 2004; P.M. Okin, 2003). Возможно, что в основе церебропротекции блокаторов рецепторов ангиотензина II, а также во влиянии на регрессию ГЛЖ лежат сходные механизмы. В последние годы множество данных указываю на то, что определенную защитную роль может играть стимуляция АТ рецепторов 2 типа при повышении уровня ангиотензина II в крови.
В 1986 г. на основе данных первых исследований по предотвращению инсультов M.J. Brown и J. Brown высказали предположение, что повышение уровня ангиотензина II в крови при терапии диуретиками может способствовать церебропротекции. Связано это с тем, что ангиотензин II, стимулируя ангиотензиновые рецепторы 1 типа, вызывает вазоконстрикцию проксимальных, относительно крупных сосудов мозга, тем самым защищая дистальные сосуды от образования аневризм Шарко–Бушара и их разрыва. A. Fournier et al. (2004) предположили, что стимуляция ангиотензиновых рецепторов 2 типа способствует образованию коллатералей и повышает устойчивость нейронов к аноксии при ишемии мозга. Эта гипотеза была подтверждена в ряде экспериментов на животных. Введение небольших доз ирбесартана мышам до экспериментально вызванной ишемии мозга приводила к существенной церебропротекции. В тоже время применение блокатора ангиотензиновых рецепторов 2 типа у этих же животных предотвращало профилактику церебральных осложнений (W. Dai, 1999; J. Li, 2005). Авторы предположили, что препараты, повышающие уровень ангиотензина II в крови при снижении АД способствуют более выраженной церебропротекции, чем лекарственные средства, уменьшающие его содержание. К препаратам, повышающим концентрацию ангиотензина II в крови, относятся блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, дигидропиридиновые антагонисты кальция и короткодействующие недигидропиридиновые антагонисты кальция. В августе 2007 г. была опубликована работа, в которой данные различных исследований оценивались исходя из вышеупомянутой гипотезы. В метаанализ были включены результаты 26 проспективных рандомизированных исследований, охвативших данные более 206 тыс пациентов; общее количество инсультов составило 7505. Полученные данные продемонстрировали, что уровень АД, достигнутый в различных исследованиях, не оказывал существенного влияния на риск инсульта. Более того, в группе пациентов, принимавших препараты, снижающие уровень ангиотензина II в крови, относительный риск инсульта достоверно увеличился на 17% (р = 0,03) по сравнению с больными, получавшими лекарственные средства, повышающие уровень ангиотензина, хотя разница в САД между группами составила лишь 1,3 мм рт. ст.

Стимуляция образования ангиотензина II более выражена на фоне приема блокаторов рецепторов ангиотензина II, чем при приеме дигидропиридиновых антагонистов кальция. Этим фактом, например, авторы исследования MOSES (2005) объясняют большие церебропротекторные способности эпросартана в сравнении с нитрендипином.
Блокаторы ангиотензина II во всем мире являются одной из наиболее дорогостоящих групп лекарственных средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. На украинском рынке одним из ярких представителей семейства лозартана, отвечающим требованию цена/качество, является препарат Лориста («КРКА», Словения). В первую очередь этот препарат привлекает врача возможностью варьировать дозы лекарства в зависимости от потребностей конкретного пациента. Лекарственные формы представлены в широком диапазоне доз: 25 мг, 50 мг и 100 мг. Для пациента с мягкой АГ наиболее эффективной является, как правило, доза 50 мг в день, при более тяжелой АГ, наличии сопутствующих ГЛЖ или сахарного диабета – 100 мг в день. Максимальный гипотензивный эффект достигается через 3–6 нед лечения. При необходимости препарат хорошо сочетается с представителями других классов антигипертензивных средств, особенно с антагонистами кальция и диуретиками. В сочетании с гидрохлоротиазидом препарат представлен в виде лекарственной формы Лориста Н (50 мг лозартана + 12,5 мг гидрохлоротиазида) или Лориста HD (100 мг лозартана + 25 мг гидрохлоротиазида). Доказательная база, полученная в исследовании LIFE, позволяет назначать этот препарат для профилактики развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с АГ, а при выявлении ГЛЖ – для предотвращения ее прогрессирования или возможной регрессии.
Положительное влияние антагонистов кальция на риск развития церебральных осложнений связывают не только с влиянием на уровень ангиотензина II, но и с антиоксидантными способностями этих препаратов. В основном это касается высоколипофильных амлодипина, лацидипина и нисолдипина. В эксперименте эти препараты снижают интенсивность перикисного окисления холестерина липопротеинов низкой плотности и его проникновение в сосудистую стенку, тем самым замедляя атеросклеротический процесс. Под действием амлодипина, лацидипина или нифедипина у гипертензивных лиц подавляется образование малонового диальдегида в тромбоцитах, маркера образования свободных радикалов перикисного окисления (R.H. Hernandez, 2003). Доказано, что длительная терапия антагонистами кальция приводит к уменьшению толщины сосудистой стенки, предотвращая развитие каротидного атеросклероза. По данным одного из исследований (A. Zanchetti, 1998) даже небольшая разница в толщине комплекса интима-медиа каротидных артерий при терапии верапамилом по сравнению с лечением хлорталидоном (-0,082 и -0,032 в год соответственно) привела к достоверно более существенному снижению риска инсульта: 19 инсультов в группе верапамила, 35 – в группе хлорталидона (р < 0,01). Такое действие антагониста кальция не зависило от степени снижения АД. В проспективном рандомизированном исследовании сосудистых эффектов норваска (PREVENT – Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of the Norvask Trial, 2000) и Европейском исследовании влияний лацидипина на атеросклероз (ELSA – European Lacidipine Study on Atherosclerosis, 2002) были получены доказательства выраженного антисклеротического действия антагонистов кальция третьего поколения – амлодипина и лацидипина.
Данные о роли лечения повышенного АД во вторичной профилактике инсультов не многочисленны, однако весьма убедительны.
Метаанализ 7 различных исследований, включивший около 15,5 тыс пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку в течение 3 недель – 14 месяцев до рандомизации, показал, что антигипертензивная терапия существенно снижает риск развития всех видов повторных инсультов, нефатальных инсультов, инфаркта миокарда и всех сосудистых осложнений (P. Rashid, 2003). В данном метаанализе доказано, что наиболее эффективны для вторичной профилактики диуретики, а также комбинация диуретиков с ИАПФ, в отличие от β-адреноблокаторов или монотерапии ИАПФ. Выбор антигипертензивного препарата должен основываться на индивидуальном подходе, в соответствии с клиническими особенностями пациента.

Ранняя терапия артериальной гипертензии является эффективной тактикой для предотвращения развития когнитивных нарушений и деменции, в том числе и болезни Альцгеймера. По данным большинства нерандомизированных исследований антигипертензивная терапия уменьшает риск развития деменции более чем на 30% по сравнению с нелеченными лицами (M.D. Murray, 2002; I. Hajjar, 2005; Z. Guo, 1999). Существенной разницы на развитие деменции между различными классами антигипертензивных препаратов в этих исследованиях выявлено не было. Более противоречивые данные получены в рандомизированных исследованиях. Первым исследованием, в котором оценивалось влияние терапии на когнитивную функцию у пожилых лиц с АГ было Medical Research Council (1996), включившее 2584 пациента. Через 54 месяца лечения существенной разницы в развитии когнитивных нарушений у лиц, получавших β-адреноблокатор или диуретик (гидрохлоротиазид плюс амилорид) или плацебо не наблюдалось. Однако повторное обследование этих же пациентов через 9 и 12 лет показало, что снижение систолического АД способствует уменьшению развития деменции даже при исключении таких факторов риска, как наследственность, когнитивные нарушения в начале исследования, возраст и употребление алкоголя (J.A. Cervilla, 2000).
Исследование SHEP (1991) не смогло продемонстрировать существенной разницы по влиянию на развитие деменции между группой активного лечения и плацебо.
В субисследование SYST-EUR (1998) было включено 418 пациентов с изолированной систолической гипертензией (САД в положении сидя 160–219 мм рт. ст. и ДАД < 95 мм рт. ст.), одна половина из них получала плацебо, другая – базовую терапию антагонистом кальция нитрендипином. Через 2 года терапии в группе плацебо деменция развилась в 1,8% случаев, а в группе нитрендипина – в 0,9% случаев (р = 0,05). По данным 5-летнего наблюдения антигипертензивная терапия предотвращала развитие деменции в 19 случаях на 1000 леченых пациентов с АГ (F. Forette, 2002).
Дальнейшие доказательства положительного влияния антигипертензивной терапии на церебральную функцию были получены в исследовании PROGRESS (2001). Терапия ИАПФ периндоприлом в течение 4 лет существенно снижала относительный риск развития сосудистой деменции по сравнению с плацебо, а также риск нарушений когнитивной функции у пациентов с перенесенным инсультом в анамнезе или без него. Этот эффект препарата не зависел от наличия АГ, а также от перенесенного ранее инсульта или транзиторной ишемической атаки. Так, в группе лечения периндоприлом риск развития деменции уменьшался на 12%, а постинсультной деменции – на 34%. На фоне комбинированной терапии периндоприлом и диуретиком индапамидом снижение риска развития постинсультной деменции было более выражено – на 50%. По данным исследования PROGRESS лечение периндоприлом и индапамидом снижает риск различных когнитивных нарушений на 19% (р = 0,01).
Данные исследования SCOPE (Исследование когнитивной функции и прогноза у пожилых, 2003) показывают, что терапия АГ блокатором рецепторов ангиотензина II кандесартаном у пожилых пациентов (средний возраст 76 лет) по сравнению с группой контроля снижает риск сердечно-сосудистой заболеваемости на 32%, сердечно-сосудистой смертности – на 29% и общей смертности – на 27%. Такая эффективность лечения была достигнута на фоне более выраженного снижения АД (в среднем на 3,2/1,6 мм рт. ст.) в группе терапии кандесартаном (р < 0,001). К сожалению, существенных различий в частоте сосудистой деменции на фоне терапии кандесартаном и плацебо выявлено не было, однако было отмечено замедление скорости развития деменции.
Интересные данные были получены в нескольких небольших исследованиях с использованием лозартана. Так, по данным M.A. Tedesco et al. (1999) у пациентов с легкой и умеренной АГ на фоне терапии лозартаном в течение 26 месяцев было отмечено существенное улучшение когнитивной функции, в то время как лечение гидрохлортиазидом не влияло на эту функцию. По данным I. Hajjar et al. (2005) использование в лечении АГ блокаторов рецепторов ангиотензина II ассоциировалось с улучшением когнитивной функции. R. Fogari et al. (2003) сравнивали влияние лозартана (50 мг) и атенолола (50мг) на когнитивную функцию у 120 пациентов с легкой и умеренной АГ в возрасте 75-89 лет. Через 6 мес лечения оба препарата одинаково эффективно снижали АД. В тоже время лозартан существенно улучшал когнитивную функцию (в частности кратковременную и долговременную память), тогда как атенолол практически на нее не влиял. J. Schrader et al. (2008) в течение 1 года наблюдали 6206 пациентов с АГ в открытом проспективном исследовании. По данным этих авторов антигипертензивная терапия на базе лозартана увеличивает пропорцию пациентов с нормальной когнитивной функцией.
J.J. Braszko et al. (2006) предложили гипотезу, согласно которой улучшение когнитивной функции связывают со стимуляцией АТ рецепторов 4 типа в головном мозге ангиотензинном IV. Блокада рецепторов АТ 1 типа антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к увеличению уровня эндогенного ангиотензина II и его конвергенции в ангиотензин III, а затем в ангиотензин IV. Данная гипотеза подтверждается в экспериментальных работах, проводимых на животных с использованием стимуляторов рецепторов АТ 4 типа, антигипертензивных препаратов – лозартана и ИАПФ, а также препаратов используемых непосредственно для лечения деменции, типа средств на основе Гинкго билоба (J.W. Wright, J.W. Harding, 2008). Улучшение когнитивной функции на фоне терапии ИАПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II в клинике также можно объяснить данной гипотезой.

Дальнейшие исследования в этой области насущно необходимы, так как по данным статистики когнитивная дисфункция встречается у 15% лиц старше 65 лет. У 5% из них наблюдают выраженную деменцию, этот показатель увеличивается до 25% к возрасту старше 85 лет.
Инсульт и деменция – два наиболее клинически значимых осложнения АГ, которые ухудшают качество жизни пациента и его семьи. Сегодня уже ясно, что это не внезапные изменения, а кульминация незаметно начинающегося и постепенно прогрессирующего процесса. До развития явных проявлений деменции или инсульта часто обнаруживаются ранние нарушения когнитивной функции. Сходные патогенетические процессы лежат в основе цереброваскулярных осложнений и изменений со стороны сердца при АГ.
Антигипертензивная терапия уменьшает риск развития как фатального, так и нефатального инсульта, а также усугубления когнитивных нарушений и деменции. Тот факт, что инсульт и деменция – результат прогрессирования длительно текущего патологического процесса, придает особое значение необходимости раннего и агрессивного контроля АД, даже у молодых пациентов без клинических проявлений заболевания и без осложнений. Однако антигипертензивная терапия не устраняет других факторов риска, способствующих развитию инсульта и деменции, таких как возраст, атеросклероз, уровень холестерина в крови, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни. Терапевтический подход к пациентам с АГ и цереброваскулярными осложнениями должен быть комплексным, включающим в себя терапию АГ и сопутствующих заболеваний, а также, при необходимости, психологическую помощь. Не все антигипертензивные препараты оказывают одинаковое церебропротекторное действие. Наиболее выражено оно у блокаторов рецепторов ангиотензина II, дигидропиридиновых антагонистов кальция и диуретиков, менее выражено у ИАПФ и значительно меньше у β-адреноблокаторов.

Литература
1. Толпыгина С.Н., Ощепкова Е.В., Варанин Ю.Б. Мозговой кровоток при артериальной гипертензии // Кардиология . – 2001. – Т. 41, № 4. – С.71-77.
2. Turnbull F.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527-1535.
3. Boutitie F., Oprisiu R., Achard J.M., et al. Does the change in angiotensin II formation caused by antihypertensive drugs affect the risk of stroke? A meta-analysis of trials according to treatment with potentially different effects on angiotensin II. J Hypertens 2007; 25: 1543-1553.
4. Curb J. D., Pressel S. L., Cutler J.A., et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA. 1996; 276: 1886-1892.
5. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet. 2000; 355: 253-259.
6. Henskens L.H., van Oostenbrugge R.J, Kroon A.A., et al. Detection of silent cerebrovascular disease refines risk stratification of hypertensive patients. J Hypertens 2009; 27: 846-853.
7. Schrader J., Luders S., Kulschewski A., et al.; Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218-1226.
8. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R., et al.; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158.
9. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-1187.