Положительное влияние эналаприла и лозартана на предотвращение диабетической ретинопатии у пациентов с СД 1 типа

Нефропатию и ретинопатию относят к наиболее частым и тяжелым осложнениям сахарного диабета (СД) 1 типа. Диабетическая нефропатия, в свою очередь, является причиной более 45% случаев терминальной почечной недостаточности в США.
Выявление альбуминурии может свидетельствовать о значительных структурных нарушениях при диабетической нефропатии. Препараты, блокирующие функции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), имеют более высокую эффективность по сравнению с другими антигипертензивными препаратами относительно замедления прогрессирования нефропатии у пациентов с протеинурией, СД и пониженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) (E.J. Lewis et al., 1999; E.J. Lewis et al., 2001; B.M. Brenner et al., 2001). У пациентов с СД упомянутые лекарственные средства уменьшают выраженность протеинурии (H. Parving et al., 2008). Снижение показателя протеинурии у больных с СД ассоциируется с замедлением снижения СКФ, однако такая взаимосвязь была изучена только в исследованиях с небольшим количеством пациентов (P. Rossing et al., 1994). Кроме того, снижение протеинурии не является общепринятой суррогатной точкой по отношению к такой жесткой конечной точке как терминальная стадия заболевания почек. Интенсивное мультифакторное вмешательство у пациентов с СД 2 типа и микроальбуминурией приблизительно на половину уменьшало прогрессирование протеинурии, но не влияло на снижение СКФ (P. Gaede et al., 2003; G. Jerums et al., 2008).
В исследовании DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) показано, что блокада рецепторов ангиотензина снижает скорость развития ретинопатии у пациентов с СД 1 типа, нормальным артериальным давлением (АД), нормоальбуминурией и без диабетической ретинопатии (N. Chaturvedi et al., 2008), но не у больных с диабетической ретинопатией легкой и умеренной степени тяжести.
Целью исследования M. Mauer et al. была оценка влияния блокады РААС с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов ангиотензина II (БРА) на морфологические свойства почек и сетчатки у пациентов с СД 1 типа, нормальным АД и нормоальбуминурией.

Методы и дизайн исследования

Проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 285 пациентов с СД 1 типа, нормоальбуминурией и показателями АД в пределах нормы. Больные были рандомизированы на получение лозартана (100 мг/сут), эналаприла (20 мг/сут) и плацебо. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 5 лет. Первичной конечной точкой служили изменение объема мезангия, определяемого с помощью биопсии и последующего гистологического анализа, а также прогрессирование диабетической ретинопатии по шкале тяжести на два шага и более. Анализ в соответствии с исходно назначенным лечением проведен с использованием моделей линейной и логистической регрессии.

Результаты

Исходные данные пациентов всех трех групп не отличались. В течение 5-летнего периода наблюдений уровень гликозилированного гемоглобина (р = 0,54) и дозы принимаемого инсулина (р = 0,29) между группами были сходными. Измеряемое в клинике систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД) было ниже в группах эналаприла (113 ± 9/66 ± 6 мм рт. ст.) и лозартана (115 ± 8/66 ± 6 мм рт. ст.) по сравнению плацебо (117 ± 8/68 ± 5 мм рт. ст.) (р < 0,001 для среднего двух измерений САД и р ≤ 0,02 для среднего двух измерений ДАД соответственно). Развитие артериальной гипертензии наблюдалось у 9 пациентов в группе плацебо, у 3 – в группе эналаприла и у 4 – в группе лозартана (р = 0,04).
Среди 285 рандомизированных пациентов у 256 (90%) была проведена биопсия почек до и после проведения терапии. Анализ изменения объема мезангия спустя 5 лет по сравнению с исходными данными показал его увеличение на 0,016 единиц в группе плацебо (р = 0,004) и на 0,026 единиц в группе лозартана (р < 0,001), а также отсутствие достоверных изменений в группе эналаприла (0,005 единиц). Показатели в группе плацебо не отличались достоверно от таковых в группах эналаприла (р = 0,16) и лозартана (р = 0,17).
Показатель экскреции альбумина с мочой достоверно увеличился по сравнению с исходным только в группе лозартана (р = 0,04). По сравнению с плацебо средние значения экскреции альбумина на протяжении 5 лет были выше на 4,0 мкг/мин у пациентов, получавших лозартан (р = 0,03) и недостоверно выше у больных, принимавших эналаприл (р = 0,47). Этот же показатель спустя 5 лет после начала лечения был выше в группе лозартана (на 8,0 мкг/мин; р = 0,007), но не в группе эналаприла (р = 0,74) по сравнению с плацебо. Совокупная на протяжении 5 лет частота микроальбуминурии была выше среди пациентов, получавших лозартан (17% vs 6%, р = 0,01 по логарифмическому ранговому критерию) и недостоверно выше среди больных, принимавших эналаприл (4% vs 6%, р = 0,96 по логарифмическому ранговому критерию) по сравнение с лицами, у которых использовали плацебо. СКФ снижалась с одинаковой интенсивностью во всех трех группах на протяжении 5 лет: на 6,6 – 8,9 мл/мин (р < 0,002 для каждой из групп).
Среди всех пациентов, участвовавших в исследовании, 32 было исключено из анализа, касающегося диабетической ретинопатии. Среди оставшихся 253 участников у 223 (88%) обследование глаз с целью оценки наличия и тяжести ретинопатии было проведено до и после лечения. Перед началом лечения у 34% пациентов не выявлено диабетической ретинопатии (уровень 10 в обоих глазах), у 40% выявлены минимальные проявления непролиферативной диабетической ретинопатии (уровень 21 в одном или обоих глазах), у 18% – ранняя стадия непролиферативной диабетической ретинопатии (уровень 31-37 в глазу, который поражен в большей степени), у 9% – непролиферативная диабетическая ретинопатия средней степени или тяжелая (уровень 41-53 в глазу, который поражен в большей степени). Распределение баллов по шкале тяжести диабетической ретинопатии между группами не отличалось. У одного пациента в группе плацебо и у одного в группе эналаприла возникла необходимость использования лазерной терапии.
После проведенного лечения прогрессирование диабетической ретинопатии на два шага и более наблюдалось у 38% пациентов, получающих плацебо, в то время как в группе эналаприла (р = 0,02) частота этого осложнения составила только 25%, а в группе лозартана – 21% (р = 0,008). Риск прогрессирования ретинопатии на два шага и более был снижен на 65% при приеме эналаприла (отношение шансов [ОШ] vs плацебо 0,35; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,14–0,85) и на 70% при использовании лозартана (ОШ vs плацебо 0,30; 95% ДИ 0,12–0,73). Результаты были схожи и в случае анализа прогрессирования ретинопатии на три шага и более (таблица).
Частота серьезных побочных реакций была низкой и не различалась во всех трех группах. На протяжении исследования зафиксировано 3 летальных исхода: один – вследствие кетоацидоза в группе эналаприла, один – вследствие мозгового кровоизлияния в результате травмы в группе лозартана и один – вследствие гипогликемии в группе плацебо. Отмечены два случая околопочечной гематомы, один – наличия большого камня в желчном пузыре, однако хронических осложнений не выявлялось. Количество пациентов, у которых выявлялись гипогликемия или/и кетоацидоз, существенно в группах не отличалось. Хронический кашель наблюдался у 12 пациентов, получающих эналаприл, у 6 – принимающих лозартан и у 4 – получающих плацебо; по этой причине у 2 больных из группы эналаприла пришлось отменить прием препарата. Транзиторная гиперкалиемия отмечалась у одного пациента в группе эналаприла, а транзиторное повышение сывороточного креатинина – у одного больного в группе лозартана; ни в одном из этих случаев не возникло необходимости отменить лечение.

Дискуссия

Объем мезангия является параметром, наиболее тесно коррелирующим со снижением СКФ при диабетической нефропатии. В исследовании M. Mauer et al. несмотря на нормальные показатели АД и скорости экскреции альбумина с мочой у пациентов выявлялись структурные нарушения в почках, характерные для диабетической нефропатии. Увеличение объема мезангия при СД 1 типа происходит в результате увеличения объема мезангиального матрикса и, в меньшей мере, за счет увеличения количества клеток мезангия, что было подтверждено и в исследовании RASS (Renin-Angiotensin System Study). M. Mauer et al. выявили увеличение объема мезангия и прогрессирование всех структурных нарушений клубочка, характерных для диабетической нефропатии (за исключением значительных изменений клеточного компонента мезангия), в группе плацебо; при этом назначение эналаприла или лозартана не уменьшало достоверно скорость прогрессии. Структурные изменения не варьировали в зависимости от возраста.
Проводимое лечение не оказало благотворного эффекта на предотвращение альбуминурии или снижение СКФ. Более того, показатель выделения альбумина с мочой был выше в группе лозартана, чем в группе плацебо, как на протяжении исследования, так и по его окончании. У пациентов, получающих лозартан, чаще наблюдалось развитие микроальбуминурии. В исследовании DIRECT также не было обнаружено положительного влияния лечения БРА кандесартаном на протяжении 4,7 лет относительно снижения частоты микроальбуминурии у пациентов с нормоальбуминурией и СД 1 или 2 типа, однако не отмечено повышения частоты микроальбуминурии среди пациентов, получающих кандесартан, по сравнению с лицами, принимающими плацебо. Таким образом, полученные M. Mauer et al. данные на сегодня не имеют подтверждения в других рандомизированных контролируемых исследованиях. Тем не менее, это еще раз подтверждает необходимость проведения мониторинга скорости выделения альбумина при назначении БРА.
Показатель снижения СКФ был приблизительно вдвое выше, чем ожидаемый среди здоровых лиц соответствующего возраста, однако не отличался среди трех групп пациентов. Наблюдаемое раннее снижение СКФ может иметь важное клиническое значение: низкая СКФ у пациентов с СД 1 типа и нормоальбуминурией ассоциируется с более выраженными повреждениями; прогрессирующее снижение СКФ у больных с СД 1 типа и микроальбуминурией является прогностическим признаком увеличения со временем скорости экскреции альбумина с мочой.
Блокаторы РААС более эффективны по сравнению с другими антигипертензивными препаратами относительно снижения риска повышения уровня сывороточного кретинина вдвое, возникновения необходимости проведения диализа или летального исхода у пациентов с повышенной концентрацией креатинина сыворотки крови, у которых отмечено наличие СД 1 типа и протеинурии или СД 2 типа. Хотя ИАПФ замедляли увеличение объема интерстиция при СД 2 типа и протеинурии (D.J. Cordonnier et al., 1999), однако исследование RASS продемонстрировало увеличение этого показателя более чем на 50% во всех группах изучаемых пациентов с СД 1 типа (эналаприл, лозартан, плацебо). Поэтому представляется ошибочным экстраполировать данные, полученные у больных с прогрессирующей диабетической нефропатией, на пациентов с ранними стадиями этого заболевания. Также результаты изучения СД 2 типа нельзя экстраполировать на СД 1 типа, ведь при СД 2 типа, например, наблюдается высокая частота артериальной гипертензии, ожирения и других факторов риска альбуминурии. Замедление прогрессирования микроальбуминурии до протеинурии у пациентов с СД 1 типа может быть связано с прямым воздействием ИАПФ на уровень выделяемого с мочой белка. Поэтому в исследовании E.R. Mathiesen et al. (1999) несмотря на 8-летнее лечение ИАПФ, спустя 2 мес после их отмены разница в уровне альбуминурии между группами ИАПФ и плацебо более не наблюдалась, что предполагает маскирование ИАПФ прогрессирования почечных повреждений. В работе N.E. Perrin et al. (2008) показано, что выраженность морфологических изменений почек не отличалась между группами БРА (n = 7) и плацебо (n = 3) у пациентов с СД 1 типа и нефропатией.
В исследовании M. Mauer et al. проведена оценка влияния блокады РААС на ранние структурные изменения в почках у пациентов с СД 1 типа, нормальным АД и нормоальбуминурией. Отсутствие пользы такой блокады относительно структурных и функциональных нарушений при диабетической нефропатии на первый взгляд может казаться противоречивым по отношению к другим исследованиям, однако следует учитывать, что данная работа не сопоставима с предыдущими. Поскольку M. Mauer et al. в изучаемую группу включали пациентов с клинически не выявляемым поражением почек, вероятно, что эти больные имели низкий риск диабетической нефропатии. Более того, хотя изменения объема мезангия (0,016 единиц) были достоверны, все же этот показатель не достиг ожидаемого (0,053 единиц), вычисленного на основе данных 21 пациента с СД 1 типа, отвечающих критериям включения, из предыдущих исследований. Длительность СД 1 типа не оказывала влияния на первичную конечную точку.
Еще один важный параметр оценки структурного повреждения почек, объем интерстиция, также не коррелировал с эффективностью лечения, несмотря на значительное увеличение в группе плацебо на протяжении исследования.
Итак, на сегодня не удалось определить точных предикторов диабетической нефропатии у пациентов, соответствующих критериям включения в описываемое исследование. Изучение больных с СД 1 типа, нормальным АД, нормоальбуминурией, но с высоким риском диабетической нефропатии может дать другие результаты.
Лечение как эналаприлом, так и лозартаном приводило к уменьшению прогрессирования диабетической ретинопатии на два или три шага и более, приблизительно на 65% и 70% соответственно. Этот эффект, не связанный с уровнем глюкозы крови, может быть результатом снижения АД или прямой блокады ретинальной ренин-ангиотензиновой системы. Результаты предыдущих исследований показали менее выраженное прогрессирование диабетической ретинопатии у пациентов с СД 2 типа, у которых был достигнут тщательный контроль АД независимо от использования ИАПФ. В исследовании RASS у пациентов с нормальным АД тяжесть диабетической ретинопатии коррелировала с ночным САД. M. Mauer et al. не выявили связи между АД и диабетической ретинопатией, несмотря на то, что при учете более низкого АД в группах эналаприла и лозартана по сравнению с плацебо польза от лечения сохранялась.
Результаты M. Mauer et al. согласуются с данными исследования DIRECT–Prevent 1 относительно пациентов с СД 1 типа без диабетической ретинопатии: риск развития упомянутой патологии был ниже при приеме БРА (кандесартана) по сравнению с плацебо (относительный риск [ОР] 0,82; 95% ДИ 0,67–1,00; р = 0,051). С другой стороны, данные M. Mauer et al. не согласуются с результатами DIRECT–Protect 1 относительно отсутствия пользы при использовании кандесартана у больных с непролиферативной диабетической ретинопатией (ОР для развития диабетической ретинопатии vs плацебо 1,02; 95% ДИ 0,80 –1,31; р = 0,85). Причины упомянутых различий в прогрессировании диабетической ретинопатии не известны и не могут быть объяснены только различием в данных пациентов (тяжесть диабетической ретинопатии, АД, гликемия, длительность СД) между исследованиями.
РААС вовлечена и в патогенез диабетической ретинопатии. У пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией концентрация васкулярного эндотелиального фактора роста в стекловидном теле повышена и коррелирует с активностью ИАПФ. Итак, польза от лечения эналаприлом и лозартаном относительно диабетической ретинопатии в исследовании M. Mauer et al. может быть результатом прямого воздействия на структуры глаза, независимо от влияния на системное АД.
Таким образом, M. Mauer et al. не обнаружили положительных эффектов блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью ИАПФ или БРА относительно предотвращения нефропатии (как на структурном, так и на функциональном уровнях) у пациентов с СД 1 типа, нормальным АД и нормоальбуминурией. С учетом имеющихся сегодня возможностей рассчитывать риск нефропатии эффективность блокады РААС в первичной профилактике диабетической нефропатии у пациентов с СД 1 типа не была показана в упомянутом исследовании. В отличие от этого, продемонстрировано положительное влияние ИАПФ эналаприла и БРА лозартана на снижение риска прогрессирования диабетической ретинопатии.

Реферативный обзор подготовлен редакцией журнала на основе материалов M. Mauer, B. Zinman, R. Gardiner, et al. «Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes» (N Engl J Med 2009; 361: 40-51)