Clostridium difficile-асоційовані діареї

Кожне досягнення у медицині має свою ціну.
Річард К. Рут

У наш час як серед фахівців медичних спеціальностей, так і серед широкого загалу надзвичайно популярною стала антибактеріальна терапія. Водночас недостатнє усвідомлення пересічними громадянами і багатьма практичними лікарями високого ризику неконтрольованого застосування сучасних потужних антибактеріальних агентів призводить до серйозних наслідків, пов’язаних із тяжкою дискоординацією внутрішньої екологічної системи організму [7]. Відомо, що мікрофлора, яка входить до складу цієї системи (головним чином шлунково-кишкового тракту, а також шкіри, дихальних шляхів, сечостатевих органів), здатна суттєво видозмінюватися в результаті порушення нормальної взаємодії мікроорганізмів, котрі перебувають між собою у складних відношеннях синергізму та антагонізму. Це, у свою чергу, призводить до істотних патоморфологічних змін, що є основою для розвитку патологічного процесу, одними з найтяжчих проявів якого вважаються дисбактеріоз та суперінфекція шлунково-кишкового тракту [6, 9]. Відповідні форми патології отримали назву антибіотикасоційованих діарей (ААД), антибіотикасоційованих колітів (ААК), Clostridium difficile-асоційованих діарей (КДАД), псевдомембранозного коліту (ПМК) [1, 3, 17, 19, 50, 53]. Фактично ці назви відображають різний ступінь тяжкості одного процесу: від легкої діареї до загрозливого для життя ПМК. Поняття ААД або ААК включають усі коліти, що виникли внаслідок призначення антибіотиків, у тому числі впродовж 4 тиж після їх відміни, якщо не встановлено іншої причини. Хоча С. difficile спричиняє виникнення приблизно 20% ААД, останній термін частіше використовують для більш легких форм патології, що розвивається на тлі антибіотикотерапії, але не викликана цим збудником.
За статистичними даними кінця XX ст., у 10% пацієнтів, які отримували антибіотики, розвивалася діарея, але лише в 1% випадків виникали КДАД і ПМК [14]. Сьогодні у світі спостерігається значне зростання частоти КДАД. Ця тенденція почала проявлятися в Канаді, США, Великобританії та Німеччині на початку ХХІ ст. [29, 43, 56]. Зокрема, 2004 р. у Квебеку (Канада) у 39,3 на 100 000 госпіталізованих хворих було виявлено КДАД (порівняно з 7,4 у 2000 р.). Збільшення кількості випадків КДАД також відмічено в Пітсбурзі (США) з 0,74% у 1999 р. до 1,2% у 2000 р. з одночасним підвищенням рівня смертності з 0,48 до 2% [30]. Уже 2006 р. у США частота випадків КДАД у середньому становила 4 на 10 000 пацієнто-днів при діагностуванні КДАД під час надходження до стаціонару і 7 випадків на 10 000 пацієнто-днів для нозокоміальних форм захворювання [33]. У деяких лікарнях КДАД стала однією з найчастіших причин госпітальної (нозокоміальної) діареї (від 1 до 10 на кожну тисячу госпіталізованих хворих) з надзвичайно агресивними проявами патології, зростанням рівня смертності, тривалості перебування у стаціонарі та вартості лікування [20].
При проспективному когортному дослідженні випадків нозокоміальної діареї у дітей молодше 18 років (1466 осіб) у госпіталях Канади за 1991-1999 рр. установлено, що ця патологія була третьою за частотою нозокоміальною інфекцією (15%) після інфекцій кровообігу та дихальної системи з частотою 0,5-1 випадок на 1000 пацієнто-днів. У 32% хворих (серед усіх, в кого вдалося ідентифікувати збудника) реєструвалася КДАД. Середній вік дітей з КДАД становив 3,9 року [68]. Те, що КДАД частіше зустрічається в дітей старшого віку порівняно з діареями іншої етіології, є відомим фактом [68, 69]. Більше того, здорові діти першого року життя, в тому числі новонароджені, є носіями C. difficile в 30-90% випадків, однак розвиток КДАД для них нехарактерний у зв’язку з відсутністю в епітелії слизової оболонки їхнього кишечника рецепторів до токсинів C. difficile та, ймовірно, трансплацентарною передачею дитині антитіл до цього збудника від матері [4].
У переважній більшості випадків провокуючим фактором розвитку ААД та КДАД є призначення антибактеріальних препаратів, насамперед широкого спектру дії: захищених напівсинтетичних пеніцилінів, цефалоспоринів, лінкозамідів (лінкоміцину та кліндаміцину), фторхінолонів [34, 42, 61, 64]. У 1978-1983 рр. найчастішою причиною розвитку КДАД був кліндаміцин, протягом наступних 20 років (1983-2003) – цефалоспорини, що відображало зростання частоти їх застосування. Головними агентами, що провокують розвиток КДАД на сучасному етапі, є фторхінолони й цефалоспорини [18].
C. difficile – облігатно анаеробна спороутворююча грампозитивна бацила, що вперше була описана 1935 р., а роль її токсинів у розвитку ПМК – наприкінці 70-х років минулого століття [5, 38, 41]. Вміст C. difficile у нормальній мікрофлорі кишечника – 0,01-0,001%. У здорових осіб частота, з якою висівається з кишечного вмісту C. difficile, становить 3-6%. Здорові носії, як правило, не мають жодних клініко-лабораторних ознак ААД в анамнезі.
Спори C. difficile резистентні до стандартних дезінфікуючих засобів і можуть перебувати в аеробних умовах до 3 років. Вегетативні форми C. difficile продукують токсини: ентеротоксин (токсин А), який пошкоджує стінку кишечника, цитотоксин (токсин В), котрий має виражені цитопатогенні властивості, та бінарний токсин [5, 17, 31]. Токсин А стимулює гуанілатциклазу, підвищує секрецію рідини у просвіт кишечника, що сприяє розвитку діареї. Токсин В проявляє цитопатогенну дію через інгібування білкового синтезу й пошкодження мембран ентеро- і колоноцитів, стимулює апоптоз епітеліальних клітин шляхом впливу на АТФ-залежні калієві канали мітохондрій, що супроводжується втратою клітинами калію та електролітними зрушеннями [24]. C. difficile не завжди викликає маніфестні форми захворювання – існують штами, які не продукують токсини.
Зростання частоти й тяжкості КДАД частково зумовлене появою нового – високовірулентного штаму цього збудника, який позначається як Північноамериканський профіль 1 (NAP1), риботип 027, токсинотип III, тип ВI [30, 57, 61, 66]. Дослідження ізолятів хворих на КДАД із тяжким і фатальним перебігом, нещодавно проведене в багатьох лабораторіях країн Північної Америки і Європи, показало, що у 82% випадків захворювання викликалося штамом NAP1/027. Часте призначення фторхінолонів може сприяти його розповсюдженню, оскільки він нечутливий до цих антибактеріальних агентів [27]. Зазначений штам C. difficile є відповідальним за 87,5% тяжких випадків КДАД у Пітсбурзі в період між квітнем 2001 р. і березнем 2002 р. Більше того, упродовж 2003-2006 рр. у Канаді, США, Великобританії, Нідерландах, Бельгії та Франції спостерігалися позалікарняні варіанти КДАД у молодих людей, які не мали жодних специфічних факторів ризику для розвитку цієї патології. Виняткова вірулентність нового штаму, як уважається, завдячує додатковому бінарному токсину і збільшенню рівня токсинів А і В (продукує в 10 разів більше токсинів А і В порівняно з історичними ізолятами) [30].
Загальновизнаним провокуючим чинником розвитку КДАД є призначення антибіотиків, причому симптоматика КДАД може виникати вже через день після початку антибіотикотерапії, в типових випадках – через 10-15 днів, іноді – через 10 тиж після її припинення. Описано випадки розвитку захворювання, у тому числі в позалікарняних умовах, без попередньої антибактеріальної терапії [27]. Без попереднього прийому антибіотиків ААД розвивається у 10-11% хірургічних хворих [49].
C. difficile-асоційована інфекція – це гостра антропонозна анаеробна інфекція з фекально-оральним шляхом передачі. Її джерелом найчастіше буває інфікована людина (хворі з КДАД, носії C. difficile, медичний персонал), а також різні внутрішньолікарняні об’єкти (постіль, меблі, душові, туалети тощо) [2-4, 8]. Останнє створює істотний ризик розвитку нозокоміальної інфекції, особливо серед певних категорій пацієнтів. Факторами ризику виникнення тяжких нозокоміальних форм інфекції, викликаної C. difficile, є інтенсивна і тривала антибіотикотерапія, вік пацієнта (ослаблені діти старше 2 років та літні люди), жіноча стать, наявність супутніх захворювань, тривала госпіталізація (понад 20-30 днів), ослаблений імунітет, ниркова недостатність, онкологічні хвороби, лікування цитостатичними засобами та імунодепресантами, призначення антисекреторних (блокаторів протонної помпи та Н₂-гістамінорецепторів тощо), нестероїдних протизапальних і протигрибкових засобів, опіоїдів, антидіарейних та проносних препаратів [11, 25, 26, 42, 62, 64, 67, 73]. Деякі антибіотики, особливо лінкоміцин, кліндаміцин, ампіцилін, індукують збільшення продукції цитотоксину в 16-128 разів (за відсутності зростання біомаси мікроорганізмів), меншою мірою при цьому відбувається збільшення кількості ентеротоксину. Разом із тим на ризик розвитку КДАД не впливають ані доза, ані кратність, ані спосіб уведення антибіотика. Описано випадки, коли навіть одноразове застосування антибактеріального препарату призводило до розвитку ААД, зокрема КДАД.
Проспективне дослідження, проведене на 2462 пацієнтах у відділеннях різного профілю (інфекційних, ортопедичних, хірургічних, геріатричних, нефрологічних і внутрішньої медицини) у 5 шведських лікарнях, не встановило достовірної залежності частоти ААД від віку та статі. Загалом частота КДАД коливалася між 1,8 та 6,9% і була найбільшою в нефрологічному та геріатричному відділеннях. Різноманітні медичні втручання (призначення проносних засобів, ендоскопія, абдомінальна хірургія), а також наявність одного супутнього захворювання (діабет, онкопатологія, хронічні хвороби нирок, запалення товстого кишечника) не збільшували частоту ААД, у разі ж поєднання двох або більше супровідних захворювань частота ААД значно зростала. Наявність цитотоксину В C. difficile у зразках фекалій асоціювалася з ААД [39].
В літературі описані внутрішньолікарняні спалахи КДАД у відділеннях різного профілю: геріатричних, ортопедичних, хірургічних тощо [48]. Найчастіше КДАД зустрічається в хірургічних відділеннях і палатах інтенсивної терапії [12, 23]. При цьому чітко простежується закономірність: ризик КДАД зростає зі збільшенням використання інвазивних методів діагностики та агресивного лікування [4]. Колонізація C. difficile нерідко спостерігається при великих оперативних втручаннях на органах черевної порожнини, особливо на кишечнику (крім негативного впливу самої операції, відіграє роль також те, що такі пацієнти в 90% випадків отримують антибіотики з профілактичною чи лікувальною метою), при тривалому використанні назогастральних зондів, клізм тощо [4].
Патогенез захворювання включає такі етапи:
• порушення нормальної мікрофлори товстого кишечника (в нормі кал містить понад 500 видів різних бактерій у концентрації 10¹²/г);
• колонізацію товстої кишки токсинпродукуючими штамами C. difficile;
• продукцію токсинів (А, В, бінарного) C. difficile;
• запалення і пошкодження слизової оболонки товстої кишки (до некрозу епітелію та утворення мембран у тяжких випадках).
Діагностика КДАД. Макроскопічна картина C. difficile-асоційованої діареї при ендоскопічному дослідженні істотно коливається залежно від тяжкості процесу: від незначних гіперемії та набряку слизової оболонки кишечника до різко виражених запально-геморагічних проявів, утворення псевдомембран, виразкування слизової оболонки (рис. 1) [42].
На фоні розрихленої та гіперемованої слизової оболонки виявляються білувато-жовті псевдомембранозні бляшки діаметром 0,2-1,5 см, які щільно з’єднані зі слизовою оболонкою (при спробі їх зняти з’являється кров). Бляшки складаються з фібрину, муцину, злущених епітеліальних клітин, зруйнованих лейкоцитів та мікробної флори товстої кишки. У тяжких випадках з’являються осередкові некрози та глибокі виразки, що можуть перфорувати.
Обсяг та поширеність ураження товстої кишки можуть відрізнятися: найчастіше процес локалізується у прямій, сигмовидній, низхідній кишках, але нерідко спостерігається тотальне ураження товстого кишечника.
При гістологічному дослідженні (рис. 2) специфічними ознаками КДАД є кістоподібне розширення залоз, осередки фібринозних псевдомембранозних відкладень в тяжких випадках зливаються і набувають грибоподібної форми. Спостерігається інфільтрація слизової та підслизової оболонок полінуклеарами, подеколи відмічаються ознаки ураження судин. Незмінена слизова оболонка найчастіше має вигляд містків, які перекинуті між вогнищами ураження.
Типовим симптомом патології є діарея. Стул водянистий, у незначній кількості, 4-20 разів на добу, без домішок (що більш характерно) чи з домішками крові. Діареї може не бути, якщо процес локалізується у правій частині товстого кишечника. Біль у животі спостерігається у 20-33% хворих, може бути спазматичним, розлитим, дифузним, іноді – локалізованим. Підвищення температури тіла реєструється у 30-50% пацієнтів. Інші симптоми – слабкість, анорексія, нудота. Неспецифічними, хоча й характерними ознаками КДАД є лейкоцитоз (до 15х10⁹/л і більше у 50-60% пацієнтів), гіпоальбумінемія і лейкоцити у випорожненнях [26]. Позакишкові прояви захворювання, які зустрічаються рідко, включають бактеріємію (як правило, полімікробну), абсцес селезінки, остеомієліт, реактивний артрит або тендосиновіт.
Клінічно виділяють три форми C. difficile-асоційованого ураження: за тяжкістю (легка, середньої тяжкості, тяжка) і за перебігом (гострий, підгострий, рецидивуючий) [42].
При легких формах захворювання симптоматика може обмежуватися водянистою діареєю без системних проявів та явищ коліту при ендоскопічному дослідженні. Легкі форми здебільшого не діагностуються, їх можна запідозрити за наявності діареї у хворого, який отримує антибіотики, особливо зазначені вище. Відміна антибіотиків через 3-4 дні приводить до зникнення проносу, за винятком середньотяжких і тяжких форм. При захворюванні середньої тяжкості спостерігаються спазматичний біль у черевній порожнині, здуття живота, помірна дегідратація, тахікардія (до 100 уд/хв), помірний лейкоцитоз із нейтрофільним зсувом уліво, помірне зниження артеріального тиску. При ендоскопічному дослідженні виявляють характерну картину псевдомембранозного коліту. За тяжкого перебігу захворювання домінують системні прояви: сплутаність свідомості, підвищення температури тіла, тахікардія (понад 100 уд/хв), артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск нижче 100 мм рт. ст.), явища дегідратації, електролітні розлади, вентиляційні порушення, високий лейкоцитоз (аж до лейкемоїдної реакції). Можуть розвиватися мегаколон (токсична дилатація товстої кишки), перфорація кишечника (у тому числі множинна), перитоніт. При розвитку мегаколону діарея в пацієнта може бути відсутньою [45]. Діагностика утруднена, якщо КДАД починається із загальних симптомів (підвищення температури, колапсу) і лише після цього виникають прояви з боку кишечника.
Діарея при КДАД може тривати до 8-10 тиж. Зрідка розлади стулу мають переміжний характер: діарея на 1-2 дні змінюється оформленим калом. Останніми роками почастішали випадки КДАД, які супроводжуються гектичною температурною кривою, з її підвищенням до 40 ^оС [4].
Смертність від найтяжчої форми КДАД, а саме ПМК, становить понад 30% [7]. Існують поодинокі повідомлення про розвиток КДАД на фоні лейкопенії. Як правило, це спостерігається при тяжкій імуносупресії у пацієнтів, які отримують хіміотерапію з приводу злоякісних пухлин. КДАД у таких випадках часто набуває блискавичного перебігу з розвитком бактеріємії. Смертність за фульмінантного перебігу КДАД сягає 60%. Незалежними її предикторами протягом 30 днів є: лейкоцитоз ≥50х10⁹/л, рівень лактату ≥5 ммоль/л, вік ≥75 років, імуносупресія та обов’язковість призначення протишокових вазопресорних засобів [43]. КДАД також може набувати фульмінантного перебігу за відсутності адекватного лікування або в разі його відстрочення.
Диференційну діагностику необхідно проводити з амебною дизентерією, інфекцією, викликаною Campylobacter, хворобою Крона, сальмонельозом, шигельозом, неспецифічним виразковим колітом, ішемічним колітом, інтраабдомінальним сепсисом, побічними реакціями на медичні препарати.
Рутинне бактеріологічне дослідження фекалій при КДАД виявляє, як правило, ріст Staphylococcus, Proteus або Pseudomonas. Бактеріологічне дослідження анаеробної фракції мікроорганізмів у фекаліях недоцільне, оскільки займає декілька днів, є високовартісним та малодоступним.
Рутинний якісний метод визначення збудника в тесті латекс-аглютинації (на клостридіальний білок глутаматдегідрогеназу) має відносно низьку чутливість та специфічність і сьогодні не рекомендується для діагностики [4].
Золотим стандартом діагностики КДАД є визначення токсинів збудника у випорожненнях. Бажано визначати одночасно токсини А і В (а не тільки А), тому що
1-2% штамів C. difficile продукують лише токсин В [36]. Методика, що базується на цитотоксичній дії токсину в культурі тканини, має високу чутливість (94-100%) і специфічність (99%), дозволяє виявити токсин у кількості
10 пг [45, 46]; результат отримують протягом 24-48 год. Водночас близько 34% пацієнтів мають позитивні результати тесту на цитотоксин В за відсутності симптомів ААД [39].
Результати визначення токсину А і В у випорожненнях за допомогою імуноферментного аналізу відомі вже через кілька годин, але його чутливість та специфічність є нижчими (відповідно 65-85 і 95-100%) [55]. Крім того, ця методика потребує більшої кількості токсину (100-1000 пг) для отримання позитивного результату [16]. У 5-20% хворих для виявлення токсину цим методом необхідне неодноразове дослідження випорожнень [23].
На основі даних проспективного мультицентрового дослідження зроблено висновок, що найбільш об’єктивним сучасним тестом для діагностики токсикогенних штамів C. difficile у зразках фекалій є полімеразна ланцюгова реакція [35].
Лікування ПМК після встановлення діагнозу здійснюється за такими напрямками [7]:
1. Негайна і повна відміна антибактеріальної терапії.
2. Етіотропне лікування, спрямоване на знищення C. difficile у кишечнику.
3. Адсорбція і видалення з просвіту кишечника мікробних тіл та їхніх токсинів.
4. Корекція дегідратації та порушень водно-сольового обміну.
Останні 25 років для лікування КДАД використовують метронідазол та ванкоміцин [54]. Метронідазол призначають усередину по 500 мг 3 рази на добу протягом 14 днів, ванкоміцин – усередину по 125-250 мг 4 рази на добу впродовж 10 днів. Досліджено, що метронідазол (500 мг 2 рази на день чи 250 мг кожні 6 год) і ванкоміцин (125 мг кожні 6 год) мають однакову терапевтичну активність із рівнем ефективності 90-97% [26].
Метронідазол частіше порівняно з ванкоміцином рекомендується у спеціальній літературі для лікування КДАД з таких міркувань: 1) вартість терапії ванкоміцином є суттєво вищою; 2) у разі частого використання ванкоміцину існує високий ризик розвитку резистентності до нього з боку збудника. Однак ці рекомендації були запропоновані в той період, коли ефективність лікування метронідазолом становила 100%. Сьогодні антиклостридіальна активність як метронідазолу, так і ванкоміцину прогресивно знижується [27]. Описано штами збудника, резистентні до метронідазолу і з середньою чутливістю до ванкоміцину [21]. Проте метронідазол залишається засобом першого вибору в неускладнених випадках. У тяжких випадках (за неможливості призначення всередину) його можна вводити внутрішньовенно.
Ванкоміцин рекомендується використовувати для лікування КДАД у таких випадках: за неефективності метронідазолу, при його непереносимості, під час вагітності або у хворих молодше 10 років, за наявності ускладнень (токсичного мегаколону, перфорацій) [49]. Якщо пацієнт не може вживати ванкоміцин перорально, показане його введення через назогастральний зонд або безпосередньо в товсту кишку [10, 51]. Пропонується комбінувати метронідазол і ванкоміцин при недостатній чутливості збудника.
Якщо C. difficile чутлива до метронідазолу та/або ванкоміцину, покращання стану після їх призначення повинно відбутися протягом 72 год. Нормалізація температури настає, як правило, через 24-48 год після початку етіотропної терапії, частота дефекацій і характер стулу нормалізуються на 1-13-й день (у середньому через 4,5 дня) [4]. До альтернативних препаратів, які застосовують для лікування КДАД, належать бацитрацин, тейкопланін, фузидієва кислота [49].
За необхідності продовження антибіотикотерапії з приводу основного захворювання (на тлі лікування КДАД) вважається допустимим використання препаратів, які рідше викликають ААД (аміноглікозидів, макролідів та азалідів, тетрациклінів, сульфаніламідів тощо). Безперечно, змінювати схему антибіотикотерапії слід з урахуванням вимог чинних стандартів лікування інфекційних захворювань та чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних агентів. Подібна ситуація є надзвичайно тяжкою як у питанні вирішення доцільності продовження та виду антибактеріального лікування, так і його прогнозу. Виходити необхідно з міркувань, що є небезпечнішим – повна відміна лікування антибіотиками основного захворювання та висока ймовірність його прогресування чи негативні наслідки продовження антибіотикотерапії з огляду на прогресування КДАД. Якщо пацієнт продовжує отримувати інші антибіотики, то призначати метронідазол і/або ванкоміцин слід до закінчення антибіотикотерапії та ще протягом тижня після її припинення [10, 51].
Застосування метронідазолу під час вагітності, особливо в першому триместрі, протипоказане через високий ризик негативного впливу препарату на плід.
Для зв’язування токсинів C. difficile у просвіті кишечника призначають холестирамін, холестипол, поліфепан, ентеросгель тощо протягом 10-14 днів, до нормалізації випорожнень. Практикують використання засобів цитопротективної дії, здатних зменшувати адгезію мікроорганізмів на колоноцитах, зокрема діосмектит (смекту).
Для відновлення нормальної екології кишечника показані еубіотики та пробіотики, а саме бактисубтил, біфідумбактерин, біфікол, колібактерин, лактобактерин, багатокомпонентні пробіотики на основі непатогенних дріжджів Saccharomyces boulardii (інгібують ріст C. difficile, дію їхніх токсинів за рахунок їх протеолізу в кишечнику і блокади зв’язування токсинів з рецепторами) та Enterococcus SF68, зокрема нормофлор, ентерол тощо [13, 21, 40, 47]. Ці засоби призначають у максимальних дозах.
Досліджено антагоністичну активність Lactobacillus spp. (L. plantarum 2017405, L. rhamnosus GG, L. acidophilus DSM 21007 та L. fermentum 353) щодо 40 штамів C. difficile з різними профілями токсичності від пацієнтів з КДАД [44]. Серед досліджених штамів 13 продукували токсини А і В, 14 – тільки В, 9 – токсини А і В та мали гени бінарного токсину, 4 штами були нетоксигенними. Автори не виявили зв’язку між антагоністичною активністю Lactobacillus spp. і профілем токсигенності штамів C. difficile.
Найбільшу ефективність про- та еубіотичні препарати мають при рецидивуючому перебігу КДАД. При першому епізоді захворювання їх використовувати недоцільно [3, 4]. Повідомлялося, що препарати на основі Saccharomyces boulardii зменшують кількість рецидивів на 50%, особливо коли комбінуються з високими дозами ванкоміцину [63, 65].
Для рефрактерних випадків КДАД, повідомлень про лікування яких небагато, лікувальні стратегії включають клізми з ванкоміцином, внутрішньовенне введення метронідазолу, холестипол і холестирамін, фекальні клізми (для відновлення екології товстого кишечника), іригацію товстої кишки та імуноглобуліни [37, 60]. При застосуванні людського імуноглобуліну (внутрішньовенно по 200-300 мг/кг, містить імуноглобуліни G проти токсинів А і В у концентрації
0,4-1,6 мг/мл) відмічали швидке припинення діареї та болю в животі, нормалізацію температури тіла [4, 60].
Проте ефективність інших антибактеріальних агентів, зокрема бацитрацину, рифаксиміну, нових речовин, що зв’язують токсини, пробіотиків, вакцин, потребує подальшого вивчення в багатоцентрових клінічних випробуваннях [27, 64].
При тяжкій дегідратації, яка нерідко спостерігається у хворих з КДАД, дуже важливою є корекція водно-електролітних розладів [27, 60]. При цьому швидкість інфузії розчинів електролітів на початку лікування (в першу годину) становить 8 мл/хв/м², надалі – 2 мл/хв/м². Сумарний об’єм рідин (лактасолю, дисолю, трисолю, розчину Рінгера тощо), які вводять протягом 36-48 год, становить 10-15 л. Регідратацію виконують під контролем діурезу та центрального венозного тиску. Для корекції гіпокаліємії застосовують внутрішньовенне крапельне введення калію хлориду (під контролем іонограми).
У разі помірного зневоднення регідратацію можна здійснювати за допомогою перорального застосування розчинів регідрону, лактасолю, квартасолю та ін. Для корекції білкового обміну використовують плазму, розчин альбуміну.
При встановленому діагнозі ПМК лікування починають із метронідазолу (чи його аналогів) і/або ванкоміцину, далі призначають ентеросорбцію, потім – препарати, які відновлюють нормальну екосистему кишечника. Останню групу препаратів недоцільно застосовувати після початку терапії ПМК. Відновлення водно-електролітного балансу та заходи з регідратації здійснюють упродовж усього періоду лікування ПМК.
У 0,4-3,6% хворих проводять хірургічне лікування ПМК. Показаннями для операції є перитоніт і мегаколон з високим ризиком перфорації. Операція вибору – субтотальна колектомія, рівень летальності при виконанні якої сягає 57% [28]. Разом з тим термінова колектомія зменшує смертність у пацієнтів із фульмінантною формою КДАД (порівняно з медикаментозним лікуванням). Особливо вона корисна у пацієнтів віком понад 65 років, хворих з імуносупресією, лейкоцитозом ≥ 20х10⁹/л чи рівнем лактату між 2,2 і 4,9 ммоль/л [43].
Досвід лікування свідчить, що специфічні антибактеріальні засоби не гарантують 100% санації кишечника від спор C. difficile, що створює загрозу виникнення рецидивів КДАД [3]. Рецидив захворювання розвивається у 10-20% випадків КДАД, що проявляється поновленням симптоматики через 3-21 день після припинення терапії метронідазолом або ванкоміцином [54, 74]. Досить з’явитися хоча б одному рецидиву, як кількість наступних епізодів значно зростає [65]. Рецидиви КДАД у пацієнтів, яким для лікування основного захворювання необхідно продовжувати призначення антибіотиків, виникають у 25-50% випадків [7]. Разом із тим поновлення симптоматики КДАД може бути пов’язане з реінфікуванням [52].
При дослідженні 463 пацієнтів з КДАД упродовж 1991-2005 рр. у лікарні Квебеку (Канада) [52] у 33,3% спостерігався другий рецидив захворювання, незалежними предикторами якого були старший вік і тривала госпіталізація під час першого рецидиву. Підвищений ризик другого рецидиву не асоціювався із застосуванням певного препарату (метронідазолу чи ванкоміцину) для лікування першого рецидиву. В 11% пацієнтів під час першого рецидиву спостерігалося щонайменше одне ускладнення (шок, потреба в колектомії, мегаколон чи перфорація впродовж 30 днів). Старший вік, високий лейкоцитоз, ниркова недостатність при першому загостренні корелювали з ускладненим перебігом КДАД. Метронідазол виявився не менш ефективним порівняно з ванкоміцином для лікування першого рецидиву КДАД. Установлено також, що ризик ускладнень зростає на фоні будь-якої терапії КДАД, якщо вони реєструвалися під час першого рецидиву. Поступове зниження дози або призначення пульс-терапії метронідазолом чи ванкоміцином після проведеного стандартного 10-денного курсу лікування значно зменшувало кількість рецидивів порівняно з раптовою відміною антибіотиків [65]. Якщо рецидиви продовжували виникати після двох курсів терапії метронідазолом, віддавали перевагу ванкоміцину, оскільки перший при тривалому застосуванні чинить нейротоксичну дію.
Плацебо-контрольоване клінічне випробування лікувальних стратегій рецидивуючих форм КДАД, проведене у 1999 р. [63] (10-денна терапія ванкоміцином по 500 мг чи 2 г на добу або метронідазолом по 1 г на день), не встановило різниці щодо кількості рецидивів залежно від виду чи дози застосованого антибактеріального препарату для лікування первинного епізоду або рецидиву КДАД. Показано також, що рецидив КДАД може виникати через декілька років незалежно від частоти використання антибіотиків. Пацієнти можуть мати численні епізоди загострень (до 14) і, як правило, потребують госпіталізації. Вартість лікування одного хворого становить близько 11 тис. дол. США. На щастя, зі зростанням кількості рецидивів захворювання не прогресує в більш тяжку форму. Авторами дослідження було відмічено два фактори ризику рецидивуючої КДАД: вік хворого та знижена якість життя.
За даними деяких дослідників [72], рівень неефективності метронідазолу при лікуванні первинного епізоду КДАД становить 23%, кількість рецидивів при призначенні цього препарату – 27%. Повторний курс метронідазолу при виникненні рецидиву КДАД дає ефект лише в половині випадків. При застосуванні ванкоміцину рівень неефективності терапії сягає 10-20%.
Таким чином, зростаючий рівень нозокоміальних і рецидивуючих форм КДАД, частоти її ускладнень (токсичного мегаколону, ілеусу, сепсису), що спостерігається протягом останнього десятиліття у країнах Європи та Північної Америки, зниження ефективності стандартної терапії вимагає пошуку інших дієвих методів лікування цієї патології.
Установлено, що бацитрацин, тейкопланін, фузидієва кислота і рифаксимін мають таку саму ефективність, як ванкоміцин чи метронідазол, при лікуванні первинного епізоду КДАД [15]. Ефективність та безпечність застосування при КДАД нових препаратів із різними точками прикладання, зокрема антибактеріального агента нітазоксаніду та полімерної сполуки толевамеру [32, 59], викликають особливий інтерес і потребують подальших широких досліджень. Доведено, що нітазоксанід (нітротіазолід) у низьких концентраціях in vitro блокує C. difficile. У проспективному рандомізованому подвійному сліпому порівняльному дослідженні ефективності нітазоксаніду (по 500 мг 2 рази на добу протягом 7-10 днів) та метронідазолу (по 250 мг 4 рази на добу впродовж 10 днів) при КДАД показано, що швидкість настання терапевтичного ефекту при застосуванні обох препаратів статистично не відрізнялася [58, 59]. В іншому проспективному дослідженні [70] вивчали ефективність нітазоксаніду й толевамеру (зв’язує токсини C. difficile без впливу на мікроорганізми, що може сприяти відновленню нормальної мікрофлори кишечного вмісту та попередженню рецидиву захворювання) при первинних випадках та рецидивах КДАД. Установлено, що їхню дію можна порівняти з ефективністю стандартного лікування як за здатністю викликати редукцію симптомів, так і за кількістю рецидивів, що виникали протягом 30 днів після терапії. Під час порівняльного вивчення толевамеру (по 1-2 г 3 рази на добу, 14 днів) та ванкоміцину (125 мг 4 рази на добу, 10 днів) при КДАД не виявлено суттєвої різниці між групами пацієнтів, які отримували ванкоміцин і толевамер у більшій дозі. Кількість рецидивів захворювання була достовірно меншою в останній групі (10 проти 19% у хворих, які отримували ванкоміцин) [70].
Зважаючи на загрозливий характер КДАД, зростаючий рівень неефективності лікування та частоти рецидивів при застосуванні стандартної терапії, особливу увагу необхідно зосередити на профілактиці виникнення захворювання. Наголошується, що в контролюванні та попередженні госпітальних спалахів КДАД важливим є раціональне та більш обережне призначення (особливо для профілактики хірургічної інфекції) антибактеріальних засобів, зокрема цефалоспоринів та фторхінолонів, а також препаратів, застосування яких є важливим фактором ризику розвитку КДАД (див. вище) [11]. Вагомими принципами утримання лікарень повинні стати інфекційний контроль та контроль над застосуванням антибіотиків [18]. У цьому сенсі показовими є підходи, здійснені у Східному головному госпіталі в Торонто 2005 р. після того, як там було зареєстроване зростання кількості випадків інфекції, викликаної C. difficile [71]. Негайно було вжито комплексних заходів: навчання персоналу методам запобігання передачі інфекції, ретельний санітарний контроль кожної палати, де перебував такий хворий, застосування найновіших антисептичних препаратів при обробці місць загального користування тощо. В результаті частота випадків С. difficile-асоційованої інфекції знизилася на 50%. Одночасно спостерігалося зменшення кількості госпітальних епізодів, спричинених одним з найагресивніших нозокоміальних агентів – метицилінрезистентним золотавим стафілококом.
Важливим для профілактики ААД є також уважне ставлення лікарів до збирання анамнестичних даних. Перед плануванням антибіотикотерапії, особливо із застосуванням препаратів широкого спектру дії, необхідно з’ясовувати, чи були у хворого в минулому реакції на призначення антибіотиків, випадки їх тривалого неконтрольованого використання, в тому числі з метою самолікування.
На особливу увагу заслуговують раннє розпізнавання та якісна діагностика КДАД. Поява діареї, гіпертермії, гіперлейкоцитозу, ознак ендогенної інтоксикації або симптоматики «гострого живота» на тлі або впродовж 4 тиж після припинення антибіотикотерапії є підставою для цілеспрямованої діагностики С. difficile-асоційованого коліту. При встановленні діагнозу КДАД необхідно розпочинати ефективне лікування, що покращує прогноз і сприяє запобіганню рецидивам захворювання. Для профілактики останніх слід уникати застосування антибактеріальних агентів у майбутньому, за нагальної потреби їх призначення – обирати препарати, для яких менш характерний розвиток цього ускладнення.

Список літератури знаходиться в редакції