Поражение пищеварительной системы нестероидными противовоспалительными препаратами

Важнейшей группой лекарственных средств патогенетического воздействия на боль, воспаление и лихорадку являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые широко используются в различных областях медицины. Особое значение НПВП имеют в лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника. По данным Р. Emery (l996), большинство западных ревматологов считают НПВП эффективными и необходимыми средствами терапии ревматических заболеваний (PЗ). При ревматоидном артрите, остеоартрозе и анкилозирующем спондилоартрите применение НПВП позволяет добиться значительного уменьшения боли и признаков воспаления у 60-70% пациентов.
Основой фармакологического действия НПВП является блокада циклооксигеназы(ЦОГ)-2, активно синтезирующейся в очагах тканевого повреждения. В зависимости от селективности в отношении этого фермента все НПВП разделяются на неселективные (н-НПВП), к которым относятся диклофенак, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, аспирин и др., и селективные (с-НПВП) – нимесулид, мелоксикам, целекоксиб и пр.
Клинический опыт свидетельствует о существенных различиях в ответе на различные средства группы НПВП у отдельно взятых больных. Этот феномен может определяться индивидуальными особенностями фармакодинамики, соотношения R- и S-оптических изомеров в препаратах, являющихся рацемическими смесями, а также наличием независимых от блокады ЦОГ механизмов действия.
В большинстве рандомизированных клинических исследований, показавших хороший эффект НПВП, предполагалось непрерывное использование этих препаратов в средних или высоких терапевтических дозах. В то же время нет убедительных данных, подтверждающих более высокий эффект вследствие использования «супратерапевтических» доз НПВП, при которых токсичность последних значительно возрастает.

Нежелательные эффекты НПВП
У некоторых пациентов серьезные нежелательные эффекты могут возникать даже при кратковременном приеме небольших доз НПВП, что обусловливает повышенное внимание к проблеме их безопасности. Наиболее частые среди нежелательных эффектов НПВП – поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения являются класс-специфическими, связанными с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ-1).
Прием НПВП может вызывать повреждение слизистой оболочки (СО) верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий, язв и их осложнений – желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК), перфорации, нарушения проходимости (НПВП-гастропатия), диспепсических симптомов, а также поражение тонкого и толстого кишечника.

НПВП-гастропатия

НПВП-гастропатия – эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной области, которые возникают при применении НПВП и имеют характерную клинико-эндоскопическую картину. Их особенностями являются: множественный характер, малосимптомное течение и высокий риск манифестации ЖКК, выявленная связь с приемом НПВП, локализация в антральном отделе (реже – в теле желудка и двенадцатиперстной кишке), отсутствие воспалительного вала вокруг язвы; гистологический признак – фовеолярная гиперплазия слизистой оболочки; относительно быстрое заживление после отмены НПВП.

Эпидемиология НПВП-гастропатий (по D.Y. Graham, J.M. Seager, 2001)

Факторы риска развития НПВП-гастропатии [11]:
• возраст старше 65 лет;
• тяжелое поражение ЖКТ в анамнезе (язвы, кровотечения, перфорации);
• применение высоких доз НПВП;
• сочетанный прием 2 или более препаратов этой группы (включая низкие дозы аспирина);
• одновременный прием антикоагулянтов и глюкокортикостероидов;
• коморбидные заболевания (сердечно-сосудистая патология и др.);
• инфекция Helicobacter pylori.
У всех больных, имеющих факторы риска, показано проведение эндоскопического исследования через 1-3 мес после начала приема НПВП.
Центральными звеньями патогенеза НПВП-гастропатии являются блокада ЦОГ-1 (рис. 1) и подавление синтеза цитопротективных простагландинов (ПГ) Е₂ и I₂. ПГЕ₂ увеличивает секрецию слизистого геля и бикарбонатов посредством подавления секреции хлористоводородной кислоты (HCl). ПГI₂ поддерживает оптимальный уровень кровотока в микроциркуляторном русле, стабилизирует состояние мембран тучных клеток и лизосом, регулирует функцию эпителия сосудов, активирует пролиферацию клеток в процессах нормальной регенерации и подавляет продукцию кислородных радикалов и ферментов нейтрофилами. Ингибирование синтеза защитных ПГ приводит к существенному снижению защитного потенциала СО и провоцирует ее повреждение HCl, содержащейся в желудочном соке. Другими факторами негативного воздействия НПВП считаются снижение агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1-зависимый эффект НПВП), микроциркуляторные нарушения, блокада ферментных систем митохондрий клеток СО, блокада NO-синтетазы (ингибирование образования NO в эндотелии приводит к нарушению нормального кровообращения, активации нейтрофилов), усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию, нарушение репаративных npoцeccoв вследствие блокады ЦОГ-2 и др.

Механизмы повреждения НПВП слизистой оболочки ЖКТ

Опосредованное действие. Ингибиция локальной продукции слизи, а также ПГЕ₂ и ПГI₂ – метаболитов арахидоновой кислоты, играющих важную роль в поддержании защиты СО. НПВП резко угнетают активность ЦОГ-1, что приводит к снижению синтеза тканевых ПГ и их метаболитов – простациклина и тромбоксана А₂ в СО желудка, которые обладают цитопротективным эффектом в отношении ЖКТ. НПВП способны индуцировать образование свободных кислородных радикалов, влиять на внутриклеточную концентрацию кальция, снижать образование глутатиона, разобщать окислительное фосфорилирование в митохондриях, активировать нейтрофилы и стимулировать апоптоз клеток. НПВП могут переключать метаболизм арахидоновой кислоты с простагландинового на липооксигеназный путь, что приводит к синтезу лейкотриенов (в т.ч. лейкотриена B₄), которые, стимулируя адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, токсически действуют на ЖКТ, индуцируют развитие локального воспаления. НПВП ингибируют образование супероксидных радикалов и оксида азота (NO), блокируют фосфолипазу С, подавляют активность фактора транскрипции (NFkb), участвующего в регуляции синтеза провоспалительных цитокинов и молекул адгезии. Ослабление экспрессии и усиление сбрасывания молекул адгезии, угнетение синтеза провоспалительных цитокинов и комплемента при стимуляции повреждающего действия фактора некроза опухоли a приводят к повреждению эндотелия сосудов, нарушению агрегации тромбоцитов, расстройству микроциркуляции, стазу крови и повышению риска развития желудочных кровотечений.

До настоящего времени не совсем ясно значение Helicobacter pylori в патогенезе НПВП-гастропатии. Этот микроорганизм выявляется у 40-80% больных РЗ в зависимости от исследуемой популяции. По всей видимости, инфицирование Н. pylori повышает вероятность развития НПВП-индуцированных язв, эрозий и ЖКК. Однако НПВП-гастропатия может возникать и у пациентов, не инфицированных Н. pylori. По данным рандомизированных клинических исследований, эрадикация Н. pylori перед началом приема НПВП существенно снижает риск развития язв и эрозий, но не влияет на частоту рецидивов НПВП-индуцированных язв и ЖКК. В то же время эрадикационное лечение менее эффективно у больных с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонной помпы (ИПП). Риск развития ЖКК и перфорации язвы у пациентов, регулярно принимающих НПВП, по сравнению с общей популяцией, выше более чем в 4 раза (примерно 1 случай на 100 пациенто-лет), а летальные исходы вследствие ЖКК и перфорации язвы регистрируются примерно в 2 раза чаще. При тотальном эндоскопическом контроле язвы выявляются более чем y 15-40% больных, регулярно принимающих н-НПВП.

Из Консенсуса «Маастрихт-2» (2000).

• Эрадикация Н. pylori снижает частоту НПВП-ассоциированных язв, если проводится до начала НПВП-терапии.
• Эрадикация Н. pylori сама по себе недостаточна для профилактики язвенных кровотечений у больных с высоким риском НПВП-гастропатий.
• Эрадикация Н. pylori не ускоряет заживление язв двенадцатиперстной кишки и желудка у больных, которые получают антисекреторную терапию, не прекращая приема НПВП.
• Н. pylori и аспирин – самостоятельные факторы риска язвенной болезни.

Из Консенсуса «Маастрихт-3» (2005).

• При применении НПВП риск развития НПВП-гастропатий выше у пациентов с Н. pylori (+), чем у больных с Н. pylori (–).
• Если планируется назначение НПВП, то пациенты предварительно должны быть тестированы на наличие Н. pylori, и в случае позитивного результата им следует назначить эрадикационную терапию для предупреждения возникновения язвы и/или кровотечения.
• Эрадикация Н. pylori снижает риск развития НПВП-гастропатий.
• При повышенном риске образования язв и/или кровотечения недостаточно проводить только эрадикацию Н. pylori. Таким больным рекомендуется назначение ингибиторов протонной помпы.

Индивидуальный риск развития НПВП-гастропатии при использовании различных препаратов. Согласно метаанализу D. Henry (1994), риск развития серьезных осложнений нарастает следующим образом: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам. Работы J. Laporte (2004), J. Hippisley-Сох (2005) свидетельствуют о наиболее низком риске поражения ЖКТ при использовании таких н-НПВП, как ибупрофен и диклофенак. Прием кеторолака, по данным ряда популяционных испытаний, ассоциировался с наиболее высоким риском развития ЖКК. Однако результаты масштабного рандомизированного клинического исследования (J. Forrest, 2002; n=11 245) показали, что при кратковременном (7 дней) приеме кеторолака у больных после хирургических операций частота опасных осложнений не превышает таковую при использовании диклофенака и кетопрофена.
По данным А.А. Пономарева и соавт. (2003), лечение ацетилсалициловой кислотой провоцирует ЖКК в 50% случаев, индометацином – в 30%; диклофенаком – в 26%; глюкокортикостероидами – в 14% [6].
Достоверные сведения о существенной разнице в частоте серьезных осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема различных с-НПВП отсутствуют. Ретроспективный анализ, проведенный в Институте ревматологии РАМН, показал, что частота выявления при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) язв и эрозий у больных PЗ (n=810), принимавших целекоксиб, мелоксикам и нимесулид, достоверно не различалась.
Аспирин в низких дозах, используемый для профилактики сосудистых тромбозов, также способен вызывать серьезные ЖKT-осложнения. Согласно данным метаанализа S. Derry и Y. Loke (24 рандомизированных клинических исследования, n=66 000), частота ЖКК при приеме низких доз аспирина более чем в 1,5 раза выше, чем у лиц, не получающих аспирин и другие НПВП. Ульцерогенный эффект дозозависим: прием аспирина в дозе 75 мг увеличивает риск возникновения язвы в 2,3 раза; 150 мг – в 3,2 раза; 300 мг – в 3,9 раза.
Комбинация низких доз аспирина с другими н-НПВП или с-НПВП существенно повышает вероятность серьезных ЖКТ-осложнений и поэтому считается одним из наиболее важных факторов риска НПВП-гастропатии.
Вместе с тем, по данным популяционных исследований, комбинация с-НПВП (целекоксиб) с низкими дозами аспирина реже (примерно на 50%) вызывает тяжелые ЖКТ-осложнения по сравнению с н-НПВП.
Снижение риска развития НПВП-гастропатии при использовании с-НПВП. В отношении развития ЖКТ-осложнений с-НПВП более безопасны, чем н-НПВП. Они примерно в 2 раза реже вызывают ЖКК и перфорации язв, в 3-4 раза реже – язву желудка и двенадцатиперстной кишки, а также поражение тонкой кишки. В отношении развития рецидивов ЖКК с-НПВП столь же безопасны, как н-НПВП в комбинации с ИПП.
Безопасность целекоксиба подтверждена большим числом рандомизированных клинических испытаний и их метаанализом. Доказательством безопасности мелоксикама являются кратковременные (4-12 нед) рандомизированные клинические исследования, в которых его эффективность сравнивали с н-НПВП. Суммарная частота ЖКТ-осложнений (включая диспепсию) была достоверно ниже, чем при приеме н-НПВП, однако лишь в одном рандомизированном клиническом исследовании (SELECT) получено достоверное различие в частоте ЖКК и перфораций язв. Тем не менее, по данным метаанализов, использование мелоксикама ассоциируется с 50% снижением риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ по сравнению с н-НПВП. Безопасность нимесулида доказана в основном в наблюдательных когортных исследованиях. Достоверное снижение частоты осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема нимесулида по сравнению с н-НПВП было продемонстрировано в единичных рандомизированных клинических испытаниях.
Значение лекарственной формы НПВП. Согласно данным ретроспективных когортных исследований, применение НПВП в виде ретардных форм, кишечнорастворимых таблеток и ректальных свечей не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ.
Диагностика НПВП-гастропатии. Соотношение частоты язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных с НПВП-гастропатией – 1,5-2:1, а сочетанные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки составляют около 5% от общего числа НПВП-индуцированных язв. Размер язв >10 мм имеют около 20% пациентов.
У большинства больных НПВП-гастропатия развивается в ранние (до 3 мес) сроки от начала приема этих препаратов. НПВП-индуцированные язвы в ряде случаев могут не проявляться какими-либо субъективными симптомами («немые» язвы). В то же время, согласно данным популяционных исследований, у больных, предъявляющих жалобы на диспепсию и гастралгии, серьезные ЖКТ-осложнения выявляются чаще, чем у тех, кто не испытывает неприятных ощущений (L. Garsia Rodriguez, 1994; А. McMahon, 1997; J. Laporte, 2004).
Если прием препаратов, вызвавших НПВП-гастропатию, продолжается и не проводится надлежащей профилактики, язвы и эрозии неизбежно рецидивируют. По данным наблюдательных и рандомизированных клинических исследований, частота рецидивов НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий при периоде наблюдения от 3 до 12 мес и более составляет ≥40%.
ЭГДС – основной метод диагностики НПВП-гастропатии. Вспомогательное значение имеет анализ кала на скрытую кровь.
Лечение НПВП-гастропатии. Прекращение приема НПВП у большинства больных не приводит к рубцеванию НПВП-индуцированных язв, хотя может повышать эффективность противоязвенного лечения. Длительность курсовой терапии должна быть не менее 4 нед, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8-12 нед.
Препаратами выбора для лечения НПВП-гастропатии являются ИПП – омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, которые эффективны как при НПВП-индуцированных язвах двенадцатиперстной кишки, так и при язвах желудка и превосходят по лечебному действию Н₂-блокаторы и мизопростол. Факторами, обусловливающими низкую эффективность ИПП, считаются локализация язв в желудке, большие размеры язв, курение и отсутствие Н. pylori. Эффективность ИПП может быть повышена путем их комбинации с препаратами висмута. Вместе с тем эрадикация Н. pylori не ускоряет процесс заживления НПВП-индуцированных язв.
Профилактика НПВП-гастропатии. Подавляющее большинство случаев развития серьезных ЖКТ-осложнений отмечается у лиц с факторами риска НПВП-гастропатии, поэтому именно им показаны активные профилактические мероприятия. Важнейшее значение имеет рациональное использование НПВП с учетом особенностей клинической ситуации и фармакологических свойств лекарств. НПВП всегда следует назначать в минимальных дозах, необходимых для достижения терапевтического эффекта, по возможности избегая сочетаний с препаратами, способными увеличивать риск развития ЖКТ-осложнений (низкие дозы аспирина, антикоагулянты, глюкокортикостероиды). Следует помнить, что назначение НПВП в свечах не снижает вероятность НПВП-гастропатии. Нет данных, что риск опасных ЖКТ-осложнений может быть снижен при использовании определенных продуктов питания (рекомендации «запивать молоком, киселем» и т.п.), фитопрепаратов или биологически активных добавок.
При использовании с-НПВП риск развития язв, эрозий и их осложнений существенно ниже, чем при приеме н-НПВП. Поэтому их назначение показано во всех случаях, когда пациент нуждается в противовоспалительной и анальгетической терапии, но при этом имеет факторы риска НПВП-гастропатии. Тем не менее ЖКТ-осложнения могут возникать и при применении с-НПВП, особенно у больных, имеющих в анамнезе подобную патологию. Риск ЖКК у таких пациентов на фоне приема с-НПВП аналогичен таковому у получающих н-НПВП в комбинации с ИПП.
При высоком риске осложнений (ЖКК в анамнезе или перфорация язвы, рецидивирующие НПВП-индуцированные язвы, сочетание 2 и более факторов риска) даже на фоне приема с-НПВП следует проводить медикаментозную профилактику НПВП-гастропатии с использованием ИПП.
Назначение гастропротекторов для профилактики серьезных ЖКТ-осложнений показано всем больным с факторами риска НПВП-гастропатии, принимающим н-НПВП или низкие дозы аспирина, или пациентам, получающим с-НПВП при наличии в анамнезе ЖКК, перфорации либо рецидивирующей НПВП-индуцированной язвы, а также при сочетании 2 и более факторов риска.
Поскольку риск развития рецидива НПВП-гастропатии сохраняется в течение всего периода приема НПВП, применение гастропротектора должно продолжаться на протяжении всего курса лечения НПВП или низкими дозами аспирина. Использование антацидных препаратов и сукралфата в качестве гастропротекторов нецелесообразно, так как их эффективность не превышает эффекта плацебо. То же касается и применения стандартных доз Н₂-блокаторов для профилактики возникновения или рецидивов язв и эрозий желудка, хотя они достоверно снижают риск развития патологии двенадцатиперстной кишки. Лишь высокие дозы фамотидина (80 мг/сут) эффективны для профилактики НПВП-индуцированных язв желудка. При этом нет доказательств снижения риска ЖКК при использовании Н₂-блокаторов.
Мизопростол эффективен для профилактики развития и рецидивов НПВП-индуцированных язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также эрозий, ЖКК и перфорации, превосходя ранитидин и сукралфат. При этом имеется зависимость между эффективностью и дозой препарата (200 мкг 4 раза > 200 мкг 3 раза > 200 мкг 2 раза в день). У больных, не инфицированных Н. pylori, мизопростол для профилактики рецидивов НПВП-индуцированных язв эффективнее ИПП, однако его применение ограничивается высокой частотой нежелательных эффектов (прежде всего диареи), которые возникают достоверно чаще, чем при использовании других гастропротекторов. ИПП эффективны для профилактики развития и рецидивов НПВП-индуцированных язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки, а также эрозий и ЖКК. ИПП в смешанных группах больных (инфицированных и не инфицированных Н. руlori) столь же эффективны для профилактики развития и рецидивов НПВП-индуцированных язв и эрозий, как и мизопростол, и превосходят Н₂-блокаторы. Нет убедительных данных о возможности развития серьезных нежелательных эффектов при длительном использовании ИПП у больных, принимающих НПВП, и о преимуществах какого-либо отдельного препарата группы ИПП перед другими. На сегодняшний день ИПП – наиболее широко используемая в клинической практике группа гастропротекторов.

Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП
Прием НПВП нередко ассоциируется с появлением различных неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боль, ощущение тяжести, тошнота) при отсутствии видимого повреждения СО. НПВП вызывают диспепсию существенно чаще, чем глюкокортикостероиды, метилксантины, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Диспепсия отмечается у 10-40% больных, регулярно принимающих НПВП. Около 10% пациентов прерывают прием НПВП из-за развития неприятных симптомов со стороны ЖКТ.
Диспепсию способны вызывать все НПВП, включая аспирин в низких дозах. Однако на фоне с-НПВП она возникает достоверно реже, чем при приеме н-НПВП. Это осложнение чаще отмечается у лиц с «язвенным» анамнезом и принимающих высокие дозы НПВП.
Патогенез диспепсии в большей степени определяется контактным действием НПВП. НПВП оказывают местное негативное влияние на мембраны эпителиоцитов, приводящее к обратной диффузии ионов водорода в СО с последующим снижением рН в подслизистом слое, что стимулирует болевые рецепторы. Определенное значение в патогенезе диспепсии имеет способность НПВП ускорять или замедлять моторику ЖКТ. Влияние Н. pylori на развитие НПВП-ассоциированной диспепсии не доказано.
Клиника характеризуется неприятными ощущениями со стороны ЖКТ, возникающими при приеме НПВП и носящими неспецифический характер. Наиболее часто отмечаются боль, чувство тяжести в эпигастральной области и изжога, появление которых четко ассоциируется с применением НПВП. Диспепсия ухудшает качество жизни больных РЗ и приводит к существенным материальным затратам из-за необходимости длительного использования различных препаратов для купирования этого осложнения и проведения разнообразных дорогостоящих диагностических процедур.
Лечение и профилактика НПВП-ассоциированной диспепсии. Снизить риск развития диспепсии можно путем ограничения приема НПВП, наиболее часто вызывающих данное осложнение (в частности, индометацина), и использования с-НПВП. Для ослабления выраженности диспепсических проявлений могут использоваться антацидные препараты и сукралфат. По данным рандомизированных клинических исследований, эффективным средством купирования диспепсии и симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, ассоциированных с приемом НПВП, являются блокаторы Н₂-рецепторов и ИПП.
Принимая НПВП после еды (в вертикальном положении и запивая большим количеством жидкости), можно уменьшить выраженность неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ, однако доказательств эффективности этих рекомендаций нет. При использовании НПВП в виде ректальных суппозиториев диспепсия возникает реже, чем при пероральном приеме. Эрадикация Н. pylori не снижает риск развития диспепсии на фоне приема НПВП. Комбинация н-НПВП и ИПП более эффективна, чем с-НПВП, относительно предупреждения развития диспепсии у больных, имеющих в анамнезе серьезные осложнения со стороны ЖКТ.
Клинические рекомендации Ассоциации ревматологов России по лечению и профилактике НПВП-гастропатии, 2006

Энтеропатия, индуцированная НПВП

НПВП-энтеропатия – патология тонкой кишки, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП (включая низкие дозы аспирина). НПВП-энтеропатия характеризуется нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов (приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии), нарушением процессов переваривания и всасывания пищи, а также повреждением слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнений – кровотечения, перфорации, появления циркулярных стриктур, нарушения кишечной проходимости.

Патогенез этого осложнения связан с негативным влиянием НПВП на энтероциты – снижением синтеза ПГЕ₂ и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтазы и др., что приводит к нарушению межклеточных контактов с последующей тpанслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в кишечную стенку и развитием хронического воспаления (рис. 2).
Частота кишечных кровотечений, перфораций и язв тонкой кишки у лиц, принимающих НПВП, существенно выше, чем у тех, кто не получает эти препараты. Согласно результатам исследования VIGOR, у больных, длительно принимающих н-НПВП, частота кишечных кровотечений и перфораций составила 0,89% на 100 пациенто-лет. Косвенные признаки воспаления тонкой кишки отмечаются у 40-70% больных, длительно принимающих НПВП, а по данным энтероскопии и капсульной эндоскопии видимое повреждение СО тонкой кишки выявляется более чем у 40% пациентов.
Основные клинические проявления НПВП-энтеропатии:
• железодефицитная анемия;
• гипопротеинемия и гипоальбуминемия (связана с экссудацией белка);
• наличие измененной крови в кале при отсутствии поражения верхних и дистальных отделов ЖКТ.
Иногда эта патология может дебютировать осложнениями:
• перфорацией тонкой кишки;
• профузным кишечным кровотечением;
• тонкокишечной непроходимостью, связанной с формированием постъязвенных стриктур.
Клапаноподобные стриктуры тонкой и толстой кишок (так называемые диафрагмы) представляют собой тонкие (2-4 мм) множественные концентрические выступы СО, суживающие просвет кишки. Гистологическая картина при этом характеризуется интенсивным фиброзом подслизистого слоя. По мнению J. Lang и соавт. (1988), «болезнь диафрагм» является весьма характерной, если не специфической патологией, связанной с негативным воздействием НПВП на СО тонкой кишки.
Сложным вопросом, касающимся клинических аспектов проблемы НПВП-индуцированной энтеропатии, является связь этой патологии с развитием диареи. Диарея – достаточно частый нежелательный эффект, возникающий на фоне приема НПВП, существенно влияющий на качество жизни больных и требующий медикаментозной коррекции. НПВП занимают одно из ведущих мест среди причин развития острой и хронической диареи. При этом возникновение НПВП-ассоциированной диареи может быть сопряжено как с функциональными или органическими нарушениями в толстой кишке (так называемая НПВП-колонопатия), так и с рядом механизмов, связанных с воспалением и повышением проницаемости тонкой кишки (экссудативная, осмотическая, обусловленная потерей белка диарея).
Глюкокортикостероиды и цитотоксические иммунодепрессанты способствуют развитию бактериальной транслокации, воздействуют на проницаемость стенки тонкой кишки и замедляют темпы регенерации поврежденных эпителиоцитов. В то же время эти препараты могут уменьшать выраженность хронического воспаления СО тонкой кишки, связанного с негативным влиянием НПВП, и блокировать механизмы клеточной цитотоксичности активированных нейтрофилов, ответственные за повреждение энтероцитов.
Диагностика НПВП-энтеропатии. Диагностические мероприятия для выявления патологии тонкой кишки показаны больным, регулярно принимающим НПВП, в случае выявления у них признаков кишечного кровотечения или железодефицитной анемии и гипоальбуминемии при отсутствии иной их причины (НПВП-гастропатия, поражение толстой кишки и др.).
Оценка минимальной, скрытой кровопотери, возникающей на фоне приема НПВП, обычно базируется на обнаружении следов крови в кале. При этом стандартные, рутинные методики, основанные на биохимическом определении уровня гемоглобина, часто дают ложноотрицательные результаты. Более точные данные удается получить с помощью методик с применением радиоактивных меток, например эритроцитов, меченых ⁵¹Cr-ЭДТА.
Для диагностики поражения СО тонкой кишки используются эндоскопические методики – энтероскопия и капсульная эндоскопия, а также рентгеновская энтерография. Новый эндоскопический метод – двойная баллонная эндоскопия позволяет обнаружить язвы и эрозии в подвздошной и тощей кишках. Эти изменения носят множественный характер, причем на СО у одного пациента могут преобладать как мелкие, крошечные эрозии, так и глубокие кровоточащие язвенные дефекты. Следовательно, НПВП могут повреждать СО тонкой кишки как при одновременном поражении желудка, так и изолированно.
Диагностика нарушения проницаемости СО тонкой кишки основывается на методиках с использованием меченых молекул (например, наличие корреляции между экскрецией ¹¹¹In-меченых лейкоцитов (маркер воспаления) и ⁵¹Cr-ЭДТА меченых эритроцитов) и определения в кале маркеров клеточного воспаления (например, кальпротектина).
Риск развития патологии тонкой кишки возрастает при наличии дивертикулов, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника – язвенного колита и болезни Крона.
Лечение и профилактика НПВП-энтеропатии. Отмена НПВП позволяет снизить риск развития тяжелых осложнений и ускорить процесс выздоровления, однако не приводит к купированию всех проявлений НПВП-энтеропатии. Имеются данные о возможности применения мизопростола, сульфасалазина и метронидазола.
Профилактика НПВП-энтеропатии прежде всего предусматривает рациональное использование НПВП у больных с такими вероятными факторами риска, как пожилой возраст, сопутствующий прием глюкокортикостероидов и антикоагулянтов, хронические заболевания кишечника (целиакия, болезнь Уиппла, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона). Согласно данным рандомизированных клинических исследований, применение с-НПВП (нимесулида, мелоксикама, целекоксиба) у таких больных достоверно снижает риск развития или рецидива патологии тонкой кишки, однако не устраняет полностью признаки энтеропатии.
Сульфасалазин и препараты висмута способны уменьшать кровопотерю, связанную с повышением кишечной проницаемости на фоне приема НПВП, а мизопростол – снижать риск серьезных осложнений со стороны тонкой кишки при длительном приеме НПВП. Следует помнить, что ИПП не уменьшают риск развития НПВП-энтеропатии.

Прием НПВП и патология толстой кишки
НПВП могут вызывать появление эрозий, язв, перфораций и стриктур толстой кишки, а также осложнять течение дивертикулеза кишечника. Кроме того, на фоне их приема возможно развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника, и обострение язвенного колита.

Поражение печени, ассоциированное с приемом НПВП
Все НПВП, включая с-НПВП, способны вызывать серьезные гепатотоксические реакции, которые, однако, наиболее часто развиваются при использовании сулиндака. Гепатотоксичность нимесулида не превышает таковую диклофенака и ибупрофена.
Пероральные НПВП более агрессивны по отношению к печени в силу эффекта первого прохождения через печень после всасывания в кишечнике. Печень принимает на себя первый удар при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа».
В патогенезе НПВП-ассоциированного поражения печени обсуждается роль блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типу синдрома Рейе) в митохондриях гепатоцитов, блокады фосфодиэстеразы IV, нарушения экскреции желчи вследствие образования объемных комплексов метаболитов НПВП с желчными кислотами, энтеропеченочной рециркуляции НПВП, а также иммунологических нарушений.

Факторы риска НПВП-ассоциированного поражения печени:
• женский пол;
• пожилой возраст;
• патология гепатобилиарной системы (хронический вирусный гепатит или цирроз печени вирусной этиологии, сопровождающиеся снижением метаболического потенциала и детоксикационной активности гепатоцитов);
• тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени;
• сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП;
• генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов;
• гипоальбуминемия (НПВП в норме почти полностью связываются с альбуминами плазмы, а повышение содержания их свободной фракции может увеличивать токсичность препаратов);
• возрастание уровней аланин- и аспартатаминотрансферазы (АлАТ и АсАТ) в анамнезе на фоне терапии НПВП.
Клиника. Бессимптомное повышение уровней АлАТ и АсАТ отмечается у l-5% больных, регулярно принимающих НПВП (обычно в 2-5 раз от нормы, редко – более чем в 50 раз). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый лекарственный гепатит) наблюдаются редко – с частотой около 1 случая на 10 000 пациентов, регулярно принимающих НПВП. Поражение печени может сопровождаться холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью с вероятным летальным исходом.
Лечение и профилактика. Поскольку данная патология развивается редко, необходимость проведения специфической профилактики не определена. Гепатотоксичность НПВП невозможно предсказать, хотя регулярный биохимический контроль печеночных ферментов позволяет при необходимости своевременно принять надлежащие меры. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США рекомендует ежемесячно определять уровни АлАТ и АсАТ в течение первого года терапии НПВП. При появлении клинических признаков поражения печени или существенных изменений лабораторных показателей следует немедленно отменить препарат. Острый лекарственный гепатит лечат в специализированных гастроэнтерологических отделениях в соответствии со стандартами терапии этой патологии. Целесообразность назначения специального лечения (в том числе гепатопротекторов) при бессимптомном повышении уровня трансаминаз не определена.
Поскольку все НПВП, кроме пироксикама и салицилатов, более чем на 98% связываются с альбумином, необходимо применять более низкие дозы НПВП при гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности. С осторожностью следует подходить к назначению НПВП больным пожилого возраста, при наличии сопутствующих заболеваний, при склонности пациента к злоупотреблению алкоголем и т.д.
Необходимо помнить, что при повторном назначении препарата, вызывавшего гепатотоксический побочный эффект в анамнезе, поражение печени часто развивается быстрее и протекает тяжелее. Имеются сообщения о перекрестной гепатотоксичности разных НПВП одного химического класса, поэтому следует избегать их применения, если в анамнезе есть указание на гепатотоксичность хотя бы одного из них.

Литература
1. Ахмедов В.А., Винжегина В.А., Судакова А.Н., Розенблит Е.И. Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики // Тер. архив. – 2007. – № 2. – С. 81-85.
2. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия // Клин. медицина. – 2004. – № 6. – С. 10-16.
3. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами // Тер. архив. – 2004. – № 2. – С. 79-82.
4. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2006. – № 6. – С. 16-23.
5. Передерий В.Г., Ткач С.М., Марусанич Б.Н. От Маастрихта 1-1996 до Маастрихта 3-2005: десятилетний путь революционных преобразований в лечении желудочно-кишечных заболеваний // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – № 6. – С. 4-8.
6. Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. – Рязань: Узорочье, 2003.
7. Принципы лечения хеликобактерной инфекции. Резюме 3-го Маастрихтского консенсуса 2005 года // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – № 5. – С. 87-90.
8. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 864 с.
9. Шостак Н.А., Рябкова А.А., Савельев В.С., Малярова Л.П. Желудочно-кишечные кровотечения как осложнения гастропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Тер. архив. – 2003. – № 5. – С. 70-73.
10. Rostom A., Dube C., Wells G. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). The Cochrane Library. – 2004; Issue 2. Chichester, UK, John Wiley & Son, Ltd.
11. Tannenbaum H., Bombardier C., Davis P., Russel A.S. An evidence-based approach to prescribing nonsteroidal anti-iflammatory drugs. Third Canadian Consensus Conference. J Rheumatol 2006; 33: 140-157.
12. Walker A.M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using non-steroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 1997; 40: 201-208.