Вивчення профілю безпеки препарату Полімік™ у хворих з інфекційними захворюваннями сечостатевої системи

Інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), сьогодні є найбільш поширеними серед усіх інфекційних захворювань. Згідно з даними літератури, ними уражено від 5 до 10% населення світу, у тому числі приблизно 20% жінок репродуктивного віку. Щороку у світі реєструється понад 170 млн нових випадків трихомоніазу. Трихомоніазні ураження сечостатевої системи за своєю медичною та соціальною значущістю залишаються однією з актуальних проблем у практичній діяльності лікарів-дерматовенерологів, урологів та акушерів-гінекологів. Паралельно з трихомоніазом, як правило, протікає бактеріальний вагіноз. Слід зауважити, що при змішаній інфекції трихомонади часто є резервуаром збереження патогенних мікроорганізмів. Ці збудники персистують усередині трихомонад і є причиною рецидивування змішаної урогенітальної інфекції.
Однією з причин поширення сечостатевого трихомоніазу є те, що близько 50% трихомонадних інфекцій мають безсимптомний перебіг, що зумовлює несвоєчасність їх діагностики [9]. Через 3-4 тижні після зараження трихомоніазом запальний процес переходить у хронічну форму, що також ускладнює діагностику, а відтак і лікування [12].
За останні десятиріччя було розроблено велику кількість протитрихомонадних препаратів, однак і сьогодні проблема адекватного лікування цієї патології та мікстінфекції залишається актуальною. Це зумовлено тим, що більшість препаратів, що успішно застосовувалися протягом багатьох років, нині є вже неефективними. Останнє пов’язано передусім із широким поширенням метронідазолстійких штамів трихомонад [8-11]. Деякі автори вказують на те, що наразі існує вже понад 100 метронідазолстійких штамів трихомонад [1-4, 7]. Дуже високою (до 20%) є частота рецидивів у хворих, які лікувалися протипротозойними препаратами першого покоління – метронідазолом чи тінідазолом [5, 13]. У зв’язку з цим останнім часом дедалі більше уваги приділяють іншим препаратам цієї групи, зокрема орнідазолу [1, 3, 7, 9].
Крім того, причиною недостатньої ефективності лікування є те, що у значної кількості хворих на трихомоніаз одночасно мають місце інші захворювання, які передаються статевим шляхом. Найчастіше супутниками трихомоніазу є хламідіоз, бактеріальний вагіноз і гонорейна інфекція [6, 7].
Слід зазначити, що інтенсифікація фармакотерапії, тобто підвищення одноразової та добової дози при певному зменшенні тривалості лікування, приховує в собі небезпеку, пов’язану насамперед із гепатотоксичною дією протитрихомонадних препаратів, що особливо виражена у метронідазолу та імідазолу. В цій ситуації певні переваги має такий препарат, як орнідазол. Якщо при призначенні метронідазолу чи тінідазолу у хворих із печінковою недостатністю іноді необхідно проводити суттєву корекцію дозового режиму препаратів, то при застосуванні орнідазолу такої необхідності немає, адже цей препарат можна призначати навіть при вираженій печінковій недостатності [14]. Орнідазол належить до препаратів нового покоління, що характеризуються наявністю активного радикала з атомом хлору. За рахунок останнього препарат проникає в трихомонаду шляхом активного та пасивного транспорту, вибірково накопичуючись. Механізм дії орнідазолу полягає в порушенні синтезу і структури ДНК за участю ферментативних систем, що призводить до загибелі мікроорганізмів [9, 11].
У зв’язку із вищезазначеним становило інтерес вивчити профіль безпеки препарату Полімік виробництва компанії «Кусум Хелтхкер» (Індія) – комбінованого лікарського засобу, до складу якого входять антибіотик групи фторхінолонів – офлоксацин 200 мг та орнідазол 500 мг, який застосовується для лікування ІПСШ.

Мета та методи дослідження
Метою дослідження було вивчення профілю безпеки препарату Полімік (офлоксацин 200 мг та орнідазол 500 мг) у хворих із різними клінічними формами трихомоніазу та інфекційних уражень сечостатевої сфери відповідно до інструкції про медичне застосування, затвердженої МОЗ України.
При діагностиці враховували клінічні ознаки гострого процесу:
• гомогенні рясні сіро-білі виділення з неприємним запахом (рибним);
• наявність ключових клітин при мікроскопічному дослідженні;
• рН піхвової рідини > 4,5 (в середньому 5-6).
При хронічному перебігу місцеві запальні зміни втрачають свою вираженість, характерними є періодичні загострення, що можуть бути зумовлені статевим збудженням, вживанням алкоголю, порушенням функції яєчників і зміною рН піхви.
Рандомізацію пацієнтів проводили згідно з Міжнародною класифікацією хвороб X перегляду, відповідно до якої виділяють урогенітальний трихомоніаз неускладнений та трихомоніаз з ускладненнями. Інкубаційний період при цій патології становить приблизно 5-15 днів, однак може тривати від 1-3 днів до 3-4 тижнів.
Під час діагностики дотримувалися таких принципів [2]:
• одночасне застосування різних методів діагностики;
• неодноразове використання досліджуваного матеріалу.
Для лабораторної діагностики трихомоніазу застосовували такі методи:
• мікроскопію нативного препарату;
• мікроскопію забарвленого препарату;
• люмінесцентну мікроскопію;
• культуральні;
• імунологічні;
• експрес-метод (латекс-аглютинація).
Як було зазначено вище, сучасні методи лікування хворих на трихомоніаз базуються на застосуванні специфічних протитрихомоніазних препаратів, а у разі змішаної інфікованості – їх комбінацій з антибактеріальними засобами системної дії. Одним із таких лікарських засобів є комбінований препарат Полімік.
Статистичну обробку отриманих даних виконували сучасними загальноприйнятими методами.

Результати дослідження та їх обговорення
Відповідно до мети дослідження, за методичної підтримки відділу Державного фармакологічного центру МОЗ України, було проведено оцінку ефективності та профілю безпеки препарату Полімік у 5 провідних клінічних центрах України: Донецькому державному медичному університеті імені М. Горького, Ужгородському національному університеті, Івано-Франківському національному медичному університеті, Кримському державному медичному університеті імені С.І. Георгієвського, Луганському державному медичному університеті.

1. Вивчення профілю безпеки лікарського препарату Полімік у клінічному центрі Івано-Франківського державного медичного університету
Під клініко-лабораторним наглядом знаходилися 57 хворих (38 жінок, 19 чоловіків). Вік пацієнтів коливався в межах від 19 до 48 років, склавши в середньому 30,1 року. Із дослідження були виключені вагітні жінки. З анамнезу з’ясовано, що протягом останніх 3 місяців жодна з пацієнток не отримувала ніякого лікування. Серед супутніх захворювань у обстежуваних жінок були виявлені: хронічний гастрит – у 1 хворої, хронічний холецистит – у 3, раніше перенесений вірусний гепатит – у 2.
Діагноз трихомоніазу, бактеріального вагінозу та гонорейної інфекції встановлювали на підставі загальноприйнятих критеріїв.
У 32 пацієнток діагностовано бактеріальний вагіноз, у 20 – трихомоніаз, у 5 – гостру форму гонореї.
Усі хворі отримували терапію препаратом Полімік, який призначали по 1 таблетці двічі на добу протягом 10 днів. Перед початком і після закінчення курсу лікування у всіх хворих визначали рівні АСТ, АЛТ, загального білірубіну, формули крові. Зміни клінічної симптоматики в процесі лікування препаратом Полімік представлені в таблиці 1.
Клінічні дані були підтверджені за допомогою лабораторних методів обстеження. У двох пацієнток не виявлено ефекту після лікування хронічного бактеріального вагінозу курсом 7 днів. У однієї з них після призначення повторного курсу спостерігалося клінічне та бактеріологічне одужання.
Одним із завдань дослідження було з’ясування впливу лікування препаратом Полімік на функціональний стан печінки у пролікованих пацієнтів. Результати проведених біохімічних досліджень наведені в таблиці 2.
Аналіз цих даних свідчить, що переносимість препарату Полімік виявилася дуже доброю у 42,31% пацієнтів, доброю – у 54,36% і задовільною – у 3,33%. У жодного з хворих не виявлено незадовільної переносимості препарату. Як видно з наведених даних, десятиденний курс лікування препаратом Полімік приводив до значного зменшення вираженості клінічних проявів захворювання.

2. Вивчення профілю безпеки та клінічної ефективності лікарського препарату Полімік у клінічному центрі Ужгородського національного університету
Під наглядом перебували 60 пацієнтів віком від 18 до 60 років, з них 35 (58%) жінок та 25 (42%) чоловіків, з діагнозами: бактеріальний вагіноз – 23 жінки (66%), неспецифічний вульвовагініт – 8 жінок (23%), трихомонадний кольпіт – 4 жінки (11%), бактеріальний уретрит – 18 чоловіків (72%), трихомонадний уретрит – 7 чоловіків (28%).
Перед початком лікування препаратом Полімік кожен учасник дослідження пройшов клініко-лабораторне обстеження: бактеріоскопію мазків, загальний та біохімічний аналіз крові. Усім пацієнтам було призначено Полімік за схемою: 1 таблетка 2 рази на добу протягом 7-10 днів.
З метою оцінки ефективності лікування під час дослідження враховували такі показники:
• дані бактеріоскопічного дослідження мазків;
• ступінь вираженості клінічних проявів запалення (гіперемія, виділення, свербіж, частота сечовипускання, термометрія);
• суб’єктивні скарги (свербіж, біль, печія).
У 58 (97%) пацієнтів на 7-10-й дні лікування спостерігалися етіологічне видужання, зникнення клінічних проявів запального процесу в сечостатевих органах (табл. 3).
У 2 (3%) пацієнтів (чоловік з бактеріальним уретритом та жінка з бактеріальним вагінозом) на 7-10-й дні лікування виявлено Gardnerella vaginalis. Лікування цих хворих було продовжено ще на 7 днів препаратом Полімік за схемою: 1 таблетка 2 рази на добу. При контрольній бактеріоскопії мазків після закінчення лікування у цих пацієнтів показники мазка відповідали нормі, клінічні прояви захворювання були відсутні.
Оцінка переносимості препарату Полімік під час лікування базувалася на суб’єктивних відчуттях, про які пацієнт інформував лікаря, та лабораторних даних (загальний та біохімічний аналіз крові). Переносимість препарату у пацієнтів була доброю. Скаржилися на нудоту, запаморочення та головний біль 6 хворих. Побічні реакції характеризувалися тривалістю від 2 до 3 днів і не вимагали проведення лікувальних заходів щодо їх усунення, а також зміни режиму та курсу терапії. Випадків передчасного виключення хворих із дослідження не відмічено.

3. Вивчення профілю безпеки та клінічної ефективності лікарського препарату Полімік у клінічному центрі Кримського державного медичного університету
Під наглядом знаходилися 60 (100%) жінок з бактеріальним вагінозом, середній вік яких становив 32±6,24 року. Всі пацієнтки мали хронічну форму бактеріального вагінозу, тривалість захворювання становила від 3 місяців до 1,5 року. В анамнезі у 31 (51,6%) хворої були неодноразові курси лікування з приводу рецидивуючої інфекції.
Клінічні прояви бактеріального вагінозу представлені в таблиці 4.
За результатами клініко-лабораторного дослідження виявлено, що бактеріальний вагіноз як моноінфекція мав місце у 48 (80%) пацієнтів, у решти 12 (20%) встановлено діагноз трихомоніазу.
Лікування хворих проводили з використанням препарату Полімік по 1 таблетці 2 рази на добу впродовж 10 днів.
Встановлено, що внаслідок лікувальних заходів у всіх пацієнток спостерігалося поступове зменшення, а згодом і повний регрес клінічних симптомів захворювання і суб’єктивних відчуттів. Переносимість лікування була гарною, лише 3 (5%) жінки скаржилися на короткочасні (1-2 дні) головний біль, нудоту, диспепсичні явища, що спонтанно регресували. За даними двократного лабораторного контролю ефективності лікування встановлено, що з 60 пацієнток, які брали участь у дослідженні, позитивний клініко-лабораторний ефект спостерігався у 56 (93,3%). У 4 (6,6%) жінок при лабораторному контролі виліковності були виявлені атипові трихомонади. Цим хворим проведено повторний курс лікування, що включав призначення Поліміку по 1 таблетці 2 рази на добу протягом 10 днів та препаратів для місцевого лікування. Результати повторного лабораторного контролю показали, що у всіх 4 пацієнток мав місце позитивний ефект, збудник трихомонадної інфекції не виявлявся.

4. Вивчення профілю безпеки та клінічної ефективності лікарського препарату Полімік у клінічному центрі Донецького державного медичного університету
Клінічні дослідження були проведені у формі відкритого експерименту у групі хворих на ІПСШ. Під наглядом перебували 50 пацієнтів (13 жінок і 37 чоловіків) віком від 17 до 53 років. Дані розподілу хворих за діагнозом представлені в таблиці 5.
Препарат Полімік призначали по 1 таблетці 2 рази на добу протягом 10-15 днів. Тривалість лікування залежала від клінічної форми і тяжкості перебігу захворювання.
Ефективність терапії визначали за такими критеріями: зникнення суб’єктивних відчуттів (свербіж, печія); припинення виділень з уретри, піхви; елімінація збудника. Переносимість препарату оцінювали на підставі суб’єктивних симптомів, про які хворі повідомляли лікарю.
Згідно з нашим спостереженням, протягом 2-5 днів унаслідок проведеного лікування свербіж, печія у ділянці уретри, піхви зникли у всіх учасників дослідження; переносимість препарату Полімік була гарною, побічних явищ не виявлено.

5. Вивчення профілю безпеки та клінічної ефективності лікарського препарату Полімік у клінічному центрі Луганського державного медичного університету
Під наглядом знаходилися 7 чоловіків і 53 жінки віком від 19 до 50 років, у яких діагностовано запальні захворювання урогенітального тракту інфекційного або постінфекційного ґенезу. Клініко-нозологічна структура запальних захворювань сечостатевих органів у чоловіків представлена в таблиці 6.

У 3 пацієнтів етіологічним аспектом розвитку гострого уретриту був гонокок; у одного – хламідії, в у одного хворого мав місце гострий уретрит бактеріального ґенезу.
Клініко-нозологічна структура захворювань сечостатевих органів у жінок наведена в таблиці 7.
Ураження слизової оболонки піхви мали місце у всіх 53 жінок цієї групи (100%), при цьому у 42 з них (79,2%) встановлений діагноз бактеріального вагініту, у решти 11 (20,8%) – ураження слизової оболонки піхви у вигляді кольпіту поєднувалося з ураженням урогенітального тракту інших локалізацій (ендоцервіцитом, ерозією шийки матки, сальпінгоофоритом). У 7 хворих в мазках виділень зі статевих шляхів виявлені трихомонади.
Бактеріальний вагіноз як моносимптом спостерігався у 15 (28,3%) жінок досліджуваної групи, тоді як у 27 (50,9%) він поєднувався з ураженням інших відділів сечостатевих органів (ендоцервіцитом, ерозією шийки матки, уретритом, циститом, сальпінгоофоритом), зокрема у 6 – із трихомоніазом.
Усім хворим був призначений препарат Полімік по 1 таблетці 2 рази на добу протягом 7-10 днів. Окрім етіотропного лікування, за показаннями хворі одержували патогенетичну, симптоматичну і місцеву терапію відповідно до встановленого діагнозу.
До початку і після закінчення лікування препаратом Полімік (на 7-10-й і 20-21-й дні від початку курсу терапії) всім хворим проводили вивчення виділень зі статевих органів за допомогою мікроскопії забарвлених за Грамом мазків. Окрім того, під час лікування виконували біохімічне дослідження крові з визначенням АЛТ і АСТ.
У процесі лікування у 58 (96,7%) з 60 хворих відмічено поступове зниження інтенсивності суб’єктивних відчуттів і ступеня вираженості клінічних проявів захворювання. Повне зникнення клінічних симптомів захворювання спостерігалося на 7-10-й дні терапії препаратом Полімік, в ці ж самі строки нормалізувались і основні показники лабораторного тестування виділень зі статевих органів. На 20-21-й день після початку застосування Поліміку дані клініко-лабораторного дослідження у цих пацієнтів були в межах норми.
У всіх хворих жодних проявів побічної дії препарату не зареєстровано, показники АЛТ і АСТ як до, так і після лікування препаратом Полімік відповідали нормі.

Висновки
1. Комбінований препарат Полімік у 287 хворих із гострим та хронічним бактеріальним вагінозом, неспецифічним вульвовагінітом, бактеріальним уретритом, урогенітальною мікстінфекцією та трихомоніазом у дозі 1 таблетка 2 рази на добу протягом 7-10 днів зарекомендував себе як ефективний лікарський засіб.
2. Виявлений високий профіль безпеки при медичному застосуванні препарату у хворих з інфекційними захворюваннями сечостатевої системи різного ґенезу; побічні дії відмічені у 3,47% пацієнтів, однак вони належали до очікуваних несерйозних та не вимагали відміни препарату.
3. Аналіз співвідношення обсягу продажу препарату з кількістю зареєстрованих у цьому дослідженні випадків побічної дії не виявив перевищування граничних значень цього показника, визначеного ВООЗ.
4. Результати проведеного дослідження дозволяють рекомендувати препарат Полімік для подальшого широкого медичного застосування в Україні.

Література
1. Bowden F. J., Garnet G.P. Why is Trichomonad vaginalis ignored? Sex Transm Infect 1999; 75: 372.
2. Bowden F.J., Garnet G.P. Trichomonas vaginalis epidemiology: parameterising and analyzing a model of treatment inventions. Sex Transm Infect 2000; 76: 248-256.
3. Bowie W.R. Antibiotics and sexually transmitted diseases. Infect Dis Clin North Am 1994; 8 (4): 841-857.
4. Kudla J. Trichomonads, hydrogtnosonesand drug resistance. Int J Parasitol 1999; 29: 199-212.
5. Meri Т., Jokiranta T.S., Suhonen L., Meri S. Resistance of Trichomonas vaginalis to Metronidasole: report of the first three cases from Finland and optimization of in vitro susceptibility testing under various oxygen concentrations. J Clin Microbiol 2000; 38 (2):763-767.
6. Rasoloson D., Tomkov E., Cammack R. et al. Metronidasol-resistant strains of Trichomonas vaginalis display increased susceptibility to oxygen. Parasitology 2001; 123: 45-56.
7. Rasoloson D., Vanacova S., Tomcov E. et al. Mechanisms of in vitro development resistance to metronidasole in Trichomonas vaginalis. Microbiology 2002; 148: 2467-2477.
8. Willcox R.R. The Management of sexually transmitted diseases (A guide for the general practitioner), 1979. – 79 p.
9. Workowski K.A., Stevens C.E., Suchland R.J. et al. Clinical manifestations of genital infection due to Chlamydia trachomatis in women: differences related to serovar. Clin Infect Dis 1994; 19 (4): 756-760.
10. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. – Нижний Новгород: Издательство НГМА; Москва: Медицинская книга, 1999. – 416 с.
11. Айзятулов Р. Ф. Заболевания, передаваемые половым путем (иллюстрированное руководство). – Донецк: Донеччина, 2000. – 384 с.
12. Айзятулов Р.Ф. Сексуально-трансмиссивные заболевания (этиология, клиника, диагностика, лечение): Иллюстрированное руководство. – Донецк: Каштан, 2004. – 400 с.
13. Антибактериальная терапия / Практическое руководство под ред. Л.С. Стачунского, Ю.Б. Белоусова, С.М. Киреева. – М., 2000. – 190 с.
14. Анчулане И.С. Урогенитальный трихомониаз и смешанные трихомонадно-гонококко-хламидийные инфекции: Автореф. дис. канд. мед. наук. – М., 1992. – 17 с.