Перспективы лечения и профилактики неалкогольного стеатогепатита

Неалкогольная жировая болезнь печени включает многообразный спектр метаболических нарушений: аккумуляцию в печени триглицеридов (стеатоз), стеатоз с инфильтрацией (стеатогепатит), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз, а также фиброз с прогрессированием и исходом в цирроз печени (ЦП).
Неалкогольный стеатогепатит – международно признанный термин, определяющий самостоятельную нозологическую форму хронического диффузного заболевания печени, характеризующегося жировой дистрофией, метаболическими нарушениями, воспалением и повреждением гепатоцитов. Особенность данного заболевания заключается в том, что до последнего времени оно не выделялось как отдельная нозологическая единица и поэтому часто не диагностировалось. Это связано с неспецифичностью проявлений НАСГ, высокой частотой латентного течения, «незаметным» формированием ЦП.
В настоящее время НАСГ существенно изменил современные представления об этиологической структуре хронических диффузных заболеваний печени: в странах Западной Европы и США при гистологическом исследовании печени в 7-9% случаев выявляется НАСГ; 60-80% случаев криптогенных ЦП также являются исходами НАСГ; в США 2-3% всех трансплантаций печени выполняется у больных НАСГ на стадии декомпенсированного ЦП. Среди причин, вызывающих хронические прогрессирующие заболевания печени, НАСГ находится на четвертом месте после НСV-инфекции, значительно опережая НВV-инфекцию.
НАСГ характеризуется стадийным течением, позволяющим выделить такие этапы, как собственно гепатит, выраженный фиброз, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома.
Причины развития первичного НАСГ:
• ожирение, особенно висцеральное (индекс массы тела [ИМТ] > 30 кг/м² в 20-40% случаев приводит к развитию НАСГ, в 95-100% – к стеатозу печени);
• сахарный диабет 2 типа (у 15% больных развивается НАСГ, у 60% – стеатоз печени);
• гиперлипидемия (гипертриглицеридемия), выявляющаяся у 20-80% больных НАСГ;
• гиперхолестеринемия.
Первичный НАСГ наиболее часто ассоциируется с эндогенным нарушением липидного и жирового обменов. Основной причиной его развития является феномен инсулинорезистентности, для которого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, что обусловлено влиянием как наследственных (мутация генов, регулирующих процессы окисления свободных жирных кислот [СЖК]), так и внешних факторов риска (гиперкалорийная диета, низкая физическая активность, избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке, ассоциирующаяся с повышением уровня TNF-α в печени и др.).
Факторы риска вторичного НАСГ:
• метаболические расстройства;
• применение ряда лекарственных препаратов (амиодарона, малеата пергексилина, тамоксифена, глюкокортикоидов, эстрогенов, ацетилсалициловой кислоты, метотрексата, тетрациклина, антагонистов кальциевых каналов и др.);
• гепатотоксичные вещества (алкоголь, яд грибов, производные фосфора, органические растворители и пр.);
• быстрое уменьшение массы тела у пациентов при строгой диете и голодании;
• длительное парентеральное питание;
• синдром мальабсорбции как следствие резекции тонкой кишки и гастропластики по поводу ожирения;
• эндотоксемия, связанная с дисбиозом тонкой кишки;
• целиакия;
• болезнь Вильсона–Коновалова и др.
Вторичный НАСГ индуцируется мультифакторными внешними воздействиями и развивается в результате ряда метаболических расстройств, синдрома мальабсорбции, недостаточности α₁-антитрипсина и др.
Факторами, способствующими развитию НАСГ, являются также женский пол, генетические особенности (среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по С282У) и характер питания (преобладание в рационе насыщенных жиров и дефицит полиненасыщенных жирных кислот). У 42% больных НАСГ не удается выявить факторы риска заболевания.
Патогенез формирования НАСГ сложен и до конца не изучен. Начальным звеном развития заболевания является избыточное накопление в цитоплазме гепатоцитов липидов, что обусловлено:
• повышенным поступлением СЖК в печень;
• снижением скорости β-окисления СЖК в митохондриях;
• избыточным синтезом СЖК;
• снижением синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности и экспорта триглицеридов в их составе.
Существующая современная модель патогенеза НАСГ – теория «двух толчков» объединяет хорошо установленные факторы риска развития НАСГ и фиброза печени:
• «первый толчок» связан с инсулинорезистентностью. При ее развитии в первую очередь нарушается баланс цикла глюкоза–свободные жирные кислоты. Избыточное образование СЖК обусловлено усиленным липолизом на фоне ожирения, что приводит к формированию стеатоза печени и развитию липотоксичности;
• «второй толчок» связан с дополнительными факторами, способными инициировать каскад реакций окисления СЖК с образованием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивного кислорода – окислительный стресс. Далее происходит экспрессия TNF-α, которая наряду с реактивным кислородом, дикарбоксильными кислотами и дериватами микросомального окисления способствует разобщению окислительного фосфорилирования, истощению митохондриальной АТФ и в конечном счете некрозу и апоптозу гепатоцитов. Ассоциация между степенью инсулинорезистентности и риском развития НАСГ объясняется зависимостью интенсивности поступления СЖК в печень от степени периферической инсулинорезистентности, а также развитием окислительного стресса (через стеатоз), обусловленного печеночной инсулинорезистентностью.
Независимыми предикторами тяжелого прогрессирующего течения НАСГ являются: возраст старше 45 лет; патологическое ожирение; сахарный диабет 2 типа; женский пол; фиброз; генетические факторы (дефекты β-окисления СЖК, изменение структуры митохондриальной ДНК, наличие определенного фенотипа HLA и др.).
Следует отметить возможность обратного развития НАСГ на фоне постепенного уменьшения массы тела в среднем на 1,6-2,0 кг/мес; быстрая потеря массы тела, напротив, способствует ухудшению течения болезни. У 20-30% больных НАСГ прогрессирует с развитием выраженного фиброза печени; у 20% из них в течение 10-20 лет формируются ЦП и печеночно-клеточная недостаточность.
Клинические проявления НАСГ. Большинство больных (65-80%), страдающих НАСГ, – женщины в возрасте 41-60 лет. Особенностью клинической картины заболевания является его частое бессимптомное течение, поэтому пациенты с ранее недиагностированным НАСГ нередко обращаются за медицинской помощью по поводу других проявлений метаболического синдрома (ишемической болезни сердца, желчнокаменной болезни, ожирения, сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и пр.); нарушение функции печени обнаруживается у них случайно при обследовании.
У больных НАСГ имеют место неспецифические клинические симптомы, которые проявляются:
• астеническим синдромом (общая слабость, повышенная утомляемость, гиподинамия);
• дискомфортом в верхнем правом квадранте живота, не имеющим отчетливой связи с воздействием каких-либо провоцирующих факторов;
• гепатомегалией (75% больных);
• спленомегалией (25%);
• снижением мышечной массы (15-30%).
Диспепсические проявления, желтуха, кожный зуд, «печеночные знаки», признаки портальной гипертензии (асцит) выявляются редко, преимущественно на стадии ЦП.
Диагностика НАСГ представляет значительные трудности, так как клинико-биохимические маркеры поражения печени имеют низкую диагностическую значимость и не являются специфичными для данного заболевания. Поэтому программа обследования пациента в первую очередь должна быть направлена на исключение:
• вирусной инфекции (HBV, HCV, HDV);
• болезни Коновалова–Вильсона (определение уровня церулоплазмина в крови);
• врожденной недостаточности α₁-антитрипсина;
• идиопатического гемохроматоза (исследование обмена железа);
• аутоиммунного гепатита (оценка титров ANA, SMA, AMA);
• употребления алкоголя в гепатотоксической дозе (более 20 мг этанола в сутки).
Алгоритм диагностики представлен следующими характерными изменениями лабораторных показателей:
• уровень сывороточных аминотрансфераз в 2-3 раза превышает норму: АлАТ > АсАТ, но при ЦП АсАТ > АлАТ, при этом соотношение активности АсАТ/АлАТ редко составляет более 2;
• гипербилирубинемия (в пределах 1,5-2 N) – у 12-17% больных;
• активность щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) умеренно повышена (не более чем до 2 N) – у 30-60% больных;
• гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия) – у 20-80% пациентов;
• гипергаммаглобулинемия – у 10-25% больных;
• признаки снижения белково-синтетической функции развиваются лишь при формировании ЦП;
• цитопения в крови как проявление гиперспленизма может развиться на стадии ЦП.
Важным неинвазивным диагностическим показателем является определение инсулинорезистентности (соотношение уровня иммунореактивного инсулина и глюкозы в крови).
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) печени визуализируются гепатомегалия, гиперэхогенность («яркость») ткани печени вследствие диффузной жировой инфильтрации, признаки формирования портальной гипертензии.
Компьютерная томография позволяет выявить снижение плотности паренхимы печени.
В ходе магниторезонансной томографии можно количественно оценить жировую инфильтрацию ткани печени.
При эзофагогастродуоденоскопии возможно обнаружение варикозного расширения вен пищевода при трансформации НАСГ в ЦП.
Основой диагностики НАСГ является морфологическое исследование печени.
Морфологические критерии НАСГ:
• крупнокапельный стеатоз гепатоцитов преимущественно в 3-й зоне ацинуса;
• лобулярное воспаление с рассеянной инфильтрацией полиморфноядерными лейкоцитами и мононуклеарами;
• баллонная дистрофия гепатоцитов;
• тельца Мэллори, которые обнаруживаются не во всех случаях НАСГ и в меньшем количестве, чем при алкогольном гепатите.

Биопсия печени больного неалкогольным стеатогепатитом.

Лечение НАСГ
Принципы лечения НАСГ заключаются в устранении этиологических факторов заболевания, диетотерапии, соблюдении физической активности, контроле содержания сахара в крови, коррекции липидного обмена, отмене потенциально гепатотоксичных средств.
Медикаментозная терапия включает следующие группы препаратов:
• эссенциальные фосфолипиды;
• урсодезоксихолевая кислота (УДХК);
• антиоксиданты;
• бигуаниды;
• гиполипидемические средства;
• пребиотики.
Патогенетически оправдано проведение больным НАСГ так называемой мембранной терапии эссенциальными фосфолипидами (ЭФЛ). Существует достаточное количество препаратов, содержащих фосфолипиды (ФЛ): ливолин-форте, лиолив, липин, лецитин, фосфоглив, ливенциале и др., однако признанным лидером считается Эссенциале Форте Н, активным действующим веществом которого являются эссенциальные фосфолипиды – высокоочищенная фракция фосфатидилхолина (ФХ). ФХ – универсальный строительный белок, который составляет 80-90% всех фософолипидов клеточных мембран. В составе ЭФЛ выделяют 7 фракций ФХ с различным содержанием жирных кислот.
Наиболее важным отличием ЭФЛ от классических фосфолипидов, таких как тройной или необработанный лецитин, является преобладание в их составе молекулы дилинолеоилфосфатидилхолина с присоединенной линолевой кислотой. Это отличие лежит в основе терапевтического преимущества ЭФЛ перед другими фосфолипидами. Именно обогащение полиненасыщенными жирными кислотами позволяет уберечь большую часть ЭФЛ в двенадцатиперстной кишке от действия фосфолипазы А2, которая в норме расщепляет лецитин оболочек пищи до холина.
Особенности фармакокинетики ЭФЛ:
• всасывание ЭФЛ при пероральном применении превышает 90% принятой дозы;
• максимальная концентрация в крови достигается через 6 ч после приема препарата;
• накопление ЭФЛ в печени происходит в течение 24-48 ч;
• 30-50% абсорбированного количества реациклируется в оригинальную молекулу;
• после абсорбции ЭФЛ встраиваются преимущественно в липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и переносятся в печень, где встраиваются в эндотелиальные клетки синусоидов и гепатоциты;
• максимальная концентрация ЭФЛ в плазме составляет 20-25%;
• период полувыведения – примерно 30 ч.
Основные функции ЭФЛ:
• стимулируют синтез эндогенных ФЛ;
• восстанавливают поврежденные мембранные структуры клетки за счет встраивания молекул ЭФЛ в мембраны и заполнения щелей в них, т.е. ЭФЛ являются «мембранным клеем»;
• снижают степень окислительного стресса и обладают антиоксидантными свойствами;
• подавляют трансформацию жиронакапливающих клеток (липоцитов) в фибробласты;
• оказывают гиполипидемический и гипогликемический эффекты (снижают содержание холестерина и триглицеридов, повышают уровень ЛПВП);
• участвуют в растворении жиров в крови, желудочно-кишечном тракте, желчи;
• защищают митохондриальные и микросомальные энзимы от повреждения;
• предупреждают трансформацию стеллатных клеток в коллагенпродуцирующие и повышают активность коллагеназы;
• способствуют разрешению коллагена;
• тормозят фиброгенез;
• понижают синтез противовоспалительных цитокинов;
• участвуют в синтезе простагландинов;
• являются эмульгаторами желчи, обеспечивают ее коллоидальную устойчивость, препятствуют развитию дисхолии;
• повышают толерантность к пищевым нагрузкам.
Одна ампула (5 мг) Эссенциале Н содержит 250 мг ЭФЛ; одна капсула – 300 мг ЭФЛ.
Стандартная схема назначения Эссенциале Н следующая: по 1-2 ампулы в сутки внутривенно (5-10 мл предварительно разведенных (желательно кровью пациента) в соотношении 1:1) на протяжении 10-14 дней и/или по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды. Следует помнить, что для приготовления растворов Эссенциале Н нельзя применять растворы электролитов. Оптимальный курс лечения составляет 3 мес.
Эссенциале Форте Н обладает двойным механизмом действия:
1) защитным от воздействия свободных радикалов;
2) восстанавливающим поврежденные мембраны гепатоцитов.
Препараты УДХК (Урсофальк, Урсохол, Урсосан) при НАСГ оказывают иммуномодулирующее, антиапоптотическое, антифибротическое, цитопротекторное (УДХК встраивается в фосфолипидный слой мембраны гепатоцита, повышает ее устойчивость к повреждающим факторам) действие, в суточной дозе 10-15 мг/кг/сут положительно влияют на биохимические показатели и выраженность стеатоза.
В качестве антиоксидантов применяют α-липоевую кислоту, витамин Е, цинктерал, селенит. Альфа-липоевая кислота является метаболическим стимулятором, способствует утилизации углеводов, оказывает противовоспалительное, антифибротическое, антиоксидантное действие.
Бигуаниды (метформин) назначают при сахарном диабете 2 типа. Их лечебный эффект обусловлен угнетением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, центральным аноректическим действием, снижением инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, сокращением размеров печени.
Гиполипидемические средства (клофибрат, гемфиброзил, орлистат) нормализуют липидный обмен, снижают уровень трансаминаз и степень жировой инфильтрации и воспаления печени.
Пребиотики (лактулоза) уменьшают явления избыточного микробного заселения тонкой кишки, нормализуют липидный и холестериновый обмены.

Данные собственных исследований
Нами обследовано 46 больных (12 мужчин и 34 женщины) НАСГ умеренной активности, находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении. Диагноз был верифицирован с помощью клинико-биохимических, инструментальных, серологических методов исследования. Возраст пациентов колебался от 38 до 62 лет. Контрольную группу составили 15 здоровых лиц.
Всем больным на фоне диеты № 5 с ограниченным содержанием животных жиров и обогащенной липотропными веществами (творог, гречневая и овсяная крупы), витаминами, микроэлементами назначали Эссенциале Форте Н по 10 мл внутривенно 1 раз в сутки 2 нед, затем по 1800 мг (6 капсул) на протяжении 3 мес.
Критерии включения больных в исследование:
• отсутствие HBV, HCV, HDV-инфекций, выявленных методом полимеразной цепной реакции;
• отсутствие аутоиммунного гепатита;
• отсутствие алкогольного анамнеза;
• избыточная масса тела (ИМТ>30).
Результаты исследования и их обсуждение
При поступлении практически у всех больных отмечались астеновегетативный синдром (95,6% пациентов), синдром абдоминального дискомфорта (60,8%), умеренный болевой синдром в правом подреберье (39,1%), диспепсические расстройства (50%), гепатомегалия (73,9%).
Среди биохимических синдромов печени преобладал цитолитический: АлТ была повышена у 63% больных (р<0,05), АсТ – у 67,4% (р<0,05), уровень ГГТП был незначительно повышен у 26,1% пациентов (р<0,05), гиперхолестеринемия отмечалась у 86,9% (р<0,05), гиперлипидемия – у 89,1% (р<0,05), снижение уровня фосфолипидов в сыворотке крови – у 28 больных, повышение билирубина – у 22,2% (р<0,01).
При УЗИ у 97,8% пациентов отмечались гиперэхогенность печени и ее жировая инфильтрация, гепатомегалия определялась у 42 больных.
При изучении показателей ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных НАСГ отмечалось достоверное повышение содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ, снижение уровня липовитаминов – неферментного звена АОЗ. Возрастание уровней продуктов ПОЛ (ТК, ТТК, ОДК) отражает глубину изменений в системе свободнорадикального окисления липидов. Повышенное содержание малонового диальдегида (МДА) в 3,2 раза (р<0,05) у больных НАСГ свидетельствует об активации продукции грубого коллагена и стимуляции фиброгенных факторов, способствующих прогрессированию НАСГ и трансформации его в фиброз, а затем в ЦП. Снижение уровня жирорастворимых витаминов (А, Е, бета-каротина) подтверждает нарушение неферментного звена АОЗ и невозможность сдерживать агрессивность ПОЛ при оксидантном стрессе.
В результате лечения больных НАСГ Эссенциале Форте Н отмечалась достоверная положительная динамика, характеризующаяся исчезновением астеновегетативного и болевого синдромов практически у всех испытуемых (96,4%). Диспепсические проявления сохранились только у 3 больных, размеры печени уменьшились у 62,7% пациентов и оставались без изменений у 4 из 34 больных до лечения. ИМТ достоверно снизился (р<0,05) и составил 30,2±4,3 кг/м².
У всех больных, получавших терапию Эссенциале Форте Н, достоверно снизились и нормализовались биохимические показатели цитолитического, холестатического синдромов, что подтверждает мембранопротекторное, противовоспалительное, регенерирующее действие препарата. Ультразвуковая картина печени также улучшилась: печень сократилась до нормальных размеров у 19 больных, уменьшилась – у 20; нормальная эхогенность печени отмечалась у 44,4% пациентов, эхогенность и проявления жировой инфильтрации печени снизились у 26 больных.
При изучении показателей ПОЛ/АОЗ под влиянием лечения Эссенциале Форте Н отмечалось достоверное снижение уровней первичных и вторичных продуктов ПОЛ: ТК – в 1,8 раза (р<0,001), ДК – в 2,1 раза (р<0,001), ОДК – в 1,6 раза (р<0,001), МДА – в 2,8 раза (р<0,05), общая антиоксидантная активность существенно повысилась и достигла нижней границы нормы.
Неферментное звено АОЗ характеризовалось достоверным повышением концентрации витаминов А (р<0,05), Е (р<0,001), бета-каротина (р<0,01).
Полученные данные подтверждают, что Эссенциале Форте Н обладает выраженными антиоксидантными свойствами, тормозит оксидантный стресс и восстанавливает целостность мембран клеток и их органелл.
Таким образом, НАСГ является часто встречающимся, но редко диагностируемым заболеванием. Длительное применение Эссенциале Форте Н у больных НАСГ способствует восстановлению липидного спектра крови, показателей ПОЛ/АОЗ, предотвращает развитие фиброза печени и дальнейшее прогрессирование болезни.

Литература
1. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2004. – № 3. – С. 20-27.
2. Гарник Т.П. Вплив диференційованої терапії на перебіг стеатогепатиту // Сучасна гастроентерологія. – 2004. – № 2 (16). – С. 45-49.
3. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И., Дергачева А.В. Терапевтическая эффективность эссенциальных фосфолипидов при алкогольном поражении печени // Здоров’я України. – 2004. – № 5 (90). – С. 21.
4. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Эссенциальные фосфолипиды в гастроэнтерологии // Здоров’я України. – 2004. – № 2. – С. 81-82.
5. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Неалкогольный стеатогепатит // Рус. мед. журнал. – 2000. – № 2. – С. 41-45.
6. Мухин Н.А. Неалкогольная жировая болезнь печени. В кн.: Клинические разборы. Внутренние болезни. – М., 2006. – С. 383-399.
7. Подымова С.Д. Жировой гепатоз. Неалкогольный стеатогепатит (Эволюция представлений о клинико-морфологических особенностях, прогнозе, лечении) // Тер. архив. – 2006. – № 4. – С. 38-44.
8. Степанов Ю.М., Филиппов Ю.А. Место «Эссенциале форте Н» в терапии неалкогольных стеатогепатитов // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 6. – С. 68-72.
9. Фадеенко Г.Н., Кравченко Н.А. Стеатогепатит. Биохимические маркеры и проблемы диагностики // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 1. – С. 8-14.
10. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver diseases. New Engl J Med 2002; 346: 1221-1231.