Мелоксикам: безпека при медичному застосуванні як основа раціональної фармакотерапії

Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЛЗ) є провідною групою фармакотерапевтичних препаратів (препаратами першої лінії) у світі та в Україні при лікуванні ревматичних та інших захворювань кісток і суглобів (табл. 1) [7, 9, 11]. Про це свідчить те, що в Україні лише за обсягами аптечного продажу в 2005 р. анальгетики (неопіатні) та НПЗЛЗ посідали відповідно друге та п’яте місця, поступаючись антибактеріальним препаратам для системного використання (табл. 2) [6].
Разом з тим при частому застосуванні цих ЛЗ зростає ризик розвитку різних за своїм характером побічних реакцій (ПР) (див. табл. 1) [6].
НПЗЛЗ належать до так званих симптом-модифікуючих ЛЗ поряд із глюкокортикостероїдами, неопіатними анальгетиками та міорелаксантами. Основними механізмами дії цих ЛЗ є пригнічення синтезу простагландинів і лейкотрієнів, утворення супероксидних радикалів і вивільнення лізосомальних ферментів, активації клітинних мембран, агрегації та адгезії нейтрофілів [7].
Так, у нашій країні, за даними Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ України, у 2005 р. НПЗЛЗ посідали п’яте місце в рейтингу фармакологічних груп ЛЗ (АТС) за частотою зареєстрованих ПР (табл. 3), а захворювання, що слугували основними показаннями для фармакотерапії (остеоартрит і ревматоїдний артрит), яка й спричинила ці ПР, – відповідно шосту та восьму позиції [6].
ПР, викликані застосуванням НПЗЛЗ, умовно можна розподілити на такі, що часто (А) та рідко (В) зустрічаються [5].
А. Найбільш поширені прояви ПР НПЗЛЗ:
1. Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що є причиною прихованої крововтрати й розвитку залізодефіцитної анемії:
• ознаки ураження верхніх і нижніх відділів ШКТ (>10%) (погано корелюють із розвитком кровотеч та клінічною симптоматикою);
• ерозії та пептичні виразки шлунка (>10%);
• ураження товстого й тонкого відділів кишечника (5-10%).
2. Ототоксичність (5-10%), що виникає при медичному застосуванні саліцилатів, дифлунісалу, рідше – інших НПЗЛЗ.
3. Гіперчутливість (1-4%), яка проявляється у вигляді бронхіальної астми та кропив’янки, рідше – колапсу.
4. Шкірні симптоми (5-10%) – свербіж, неспецифічний висип, які можуть бути викликані прийомом усіх НПЗЛЗ.
5. Печінкові розлади (1-4%), що загалом проявляються помірним безсимптомним підвищенням рівня печінкових ферментів.
6. Неврологічні симптоми (1-4 %), які часто спричиняються індометацином.
7. Нефротоксичність, що зумовлена інгібіцією простагландинів (1-4%) і проявляється:
• набряками, нирковою недостатністю у вигляді гіперкреатинінемії та гіперкаліємії (рідко у групах низького ризику);
• ідіосинкразією – в 1% випадків;
• інтерстиційним нефритом і нефротичним синдромом, що часто викликані прийомом індометацину та фенпрофену.
В. Менш поширені клінічні прояви ПР НПЗЛЗ:
• гострий набряк легень (саліцилати в токсичних дозах);
• ідіосинкратичний пневмоніт (напроксен, ібупрофен, суліндак та ін.);
• стоматит (усі НПЗЛЗ);
• лихоманка (ібупрофен);
• лікарський вовчак (ібупрофен);
• васкуліт (індометацин, напроксен);
• панкреатит (суліндак);
• гострий проктит (мефенамова та ацетилсаліцилова кислоти);
• асептичний менінгіт (ібупрофен, рідше – інші НПЗЛЗ), що часто зустрічається в осіб із системним червоним вовчаком;
• медіастинальна лімфаденопатія (суліндак);
• справжня еритроцитарна аплазія (індометацин, фенпрофен);
• тромбоцитопенія (більшість НПЗЛЗ);
• нейтрофілопенія (більшість НПЗЛЗ);
• гемолітична анемія (мефенамова кислота, ібупрофен, напроксен);
• фотосенсибілізація, мультиформна еритема, шкірні прояви у вигляді кропив’янки, токсичного епідермального некролізу (більшість НПЗЛЗ, особливо піроксикам).
Велике значення у виникненні та розвитку ПР НПЗЛЗ мають чинники ризику:
1. Доведені:
• вік старше 65 років;
• ПР в анамнезі (виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі);
• застосування високих доз НПЗЛЗ або одночасний прийом декількох НПЗЛЗ;
• одночасне використання глюкокортикостероїдів;
• тривале (понад 3 міс) застосування НПЗЛЗ;
• терапія антикоагулянтами та антиагрегантами.
2. Імовірні:
• наявність ревматоїдного артриту;
• жіноча стать;
• куріння;
• інфікування Helicobacter pylori.
Найбільш поширеними є гастроінтестинальні прояви ПР. Так, у роботах J.R. Laaporte та ін. у зв’язку з відсутністю даних, що стосуються відносної шлунково-кишкової токсичності НПЗЛЗ у повсякденній клінічній практиці, проаналізовано результати багатоцентрових досліджень типу «випадок-контроль» [14]. При цьому в роботу було включено всю сукупність випадків «верхніх» шлунково-кишкових кровотеч зі шлункових чи дуоденальних ушкоджень у пацієнтів старше 18 років (4309 випадків). Після вторинних виключень об’єктом аналізу стали 2813 хворих зі шлунково-кишковими кровотечами та 7193 пацієнти узгодженого контролю, інформація про яких була отримана з баз даних 18 лікарень в Іспанії та Італії із загальним досвідом дослідження 10 734 897 людино-років. Установлено, що частота «верхніх» шлунково-кишкових кровотеч становила 401,4 на мільйон мешканців віком старше 18 років, 38% випадків були пов’язані із застосуванням НПЗЛЗ. Індивідуальним ризиком для кожного НПЗЛЗ була дозозалежність. Використання кеторолаку асоціювалося з найвищим ризиком кровотеч (24,7; 95% довірчий інтервал [ДІ]: 8,0-77,0). Для більш нових НПЗЛЗ цей ризик становив: ацеклофенак – 1,4 (95% ДІ: 0,6-3,3), целекоксиб – 0,3 (95% ДІ: 0,03-4,1), декскетопрофен – 4,9 (95% ДІ: 1,7-13,9), мелоксикам – 5,7 (95% ДІ: 2,2-15,0), німесулід – 3,2 (95% ДІ: 1,9-5,6) і рофекоксиб – 7,2 (95% ДІ: 2,3-23,0) [14]. Ризик кровотеч підвищувався у пацієнтів, які мали в анамнезі виразкову хворобу і/або «верхні» шлунково-кишкові кровотечі та застосовували антиагрегатні засоби. На підставі отриманих результатів автори доходять висновку, що «верхні» шлунково-кишкові кровотечі, індуковані НПЗЛЗ, є загальною причиною госпіталізації. Ризик кровотеч залежить не лише від наявності виразкової хвороби, але й від специфіки ЛЗ та його дози, а також від супутнього лікування [14].
Відкриття J. Vane у 1971 р. ізоферментів циклооксигеназ (ЦОГ) – ЦОГ-1 і ЦОГ-2 дало початок пошуку нових ефективних та безпечних НПЗЛЗ, здатних вибірково інгібувати ЦОГ-1 і ЦОГ-2, що є значно безпечнішими для ШКТ порівняно з традиційними НПЗЛЗ. Зазначені селективні інгібітори ЦОГ-2 поділяються на дві групи:
1) препарати з переважним впливом на ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід);
2) специфічні (високоселективні) інгібітори ЦОГ-2 (коксиби: целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб та ін.) [15].
Одним із перших препаратів з переважним інгібуванням ЦОГ-2 був мелоксикам, розроблений на межі 1980-1990-х років. Упровадження його в медичну практику стало значним здобутком у фармакології кінця ХХ століття, оскільки суттєво вплинуло на зниження частоти розвитку гастроінтестинальних ускладнень [5, 6].
Метааналіз 12 досліджень, в яких препарат призначали понад 20 тис. пацієнтів, показав зниження ризику виникнення серйозних гастроінтестинальних ускладнень (виразок, перфорацій, кровотеч) на 36 і 48% порівняно з терапією диклофенаком натрію, піроксикамом, напроксеном [2-4]. Не виявлено статистично достовірних відмінностей щодо серйозних кардіоваскулярних ПР (ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, гіпертензії) та порушень функції нирок між мелоксикамом, диклофенаком і піроксикамом.
Мелоксикам застосовують перорально, внутрішньом’язово й ректально. У низці досліджень показано, що його переносимість виявилася досить високою в більшості пацієнтів з ревматичними захворюваннями. При цьому кількість ПР, у тому числі шлунково-кишкових, була незначною. Профіль безпеки мелоксикаму не поступався такому при внутрішньом’язовому введенні піроксикаму і є типовим для тих НПЗЛЗ, що менш токсичні і краще переносяться, ніж традиційні анальгетики – протизапальні агенти, такі як аспірин [13].
Терапевтична ефективність і безпека мелоксикаму, зокрема Мовалісу, вивчена у численних рандомізованих дослідженнях, проведених в Україні та поза її межами [7, 8, 10-12]. Мелоксикам порівняно з такими традиційними НПЗЛЗ, як диклофенак натрію, піроксикам та ін., при тривалому застосуванні відрізняється меншою гепато- та нефротоксичністю (табл. 4).
Мелоксикам практично не чинить негативного впливу при одночасному застосуванні із серцевими глікозидами, адреноблокаторами, діуретиками, цитостатиками, що має істотне значення при призначенні цих ЛЗ хворим з відповідними захворюваннями (табл. 5).
Так, при застосуванні мелоксикаму підвищення рівня аспартат- і аланінамінотрансферази зареєстровано у 3 (2%) пацієнтів, а на фоні прийому диклофенаку натрію – у 9 (2%); рівень креатиніну сечі зростав лише під час лікування диклофенаком (В.В. Бадокін, 2006).
За даними ДФЦ МОЗ України, у 2003 р. частота вищезазначених клінічних проявів ПР НПЗЛЗ в Україні становила 53,4 та 1,94% відповідно в загальній структурі всіх ПР, викликаних цими ЛЗ. За інформацією ВООЗ (Міжнародний центр моніторингу побічної дії ЛЗ, м. Упсала, Швеція), лише серйозних очікуваних ПР з боку ШКТ у світі при застосуванні диклофенаку натрію було зареєстровано понад 6000, а з боку нирок – 2300 [6]. Останнє негативно впливає на якість життя хворих, а також призводить до збільшення витрат на додаткові діагностичні, лікувальні й соціальні заходи.
Разом із тим слід зазначити, що спонтанні повідомлення, надіслані як до ДФЦ МОЗ України, так і до відповідних державних регуляторних органів в інших країнах, зважаючи на відомі недоліки І рівня системи фармакологічного нагляду (реєстрація спонтанних повідомлень), не дають справжньої картини щодо проявів ПР будь-якого ЛЗ. Водночас дані, отримані в ході клінічних випробувань ЛЗ на передреєстраційному етапі (проводяться на обмеженій кількості пацієнтів – від 30 до 150 осіб; виключаються хворі з обтяжливим анамнезом, імовірними чинниками ризику виникнення ПР та протипоказаннями для застосування препаратів, близьких за фармакологічною і побічною дією до ЛЗ, що проходить клінічне випробування), не відображають реальної ситуації, з якою зустрічається лікар у своїй практиці.
Що стосується окремих представників НПЗЛЗ, то, наприклад, станом на 16.10.2006 р., за даними ДФЦ МОЗ України (інформація зі спонтанних повідомлень), частота ПР мелоксикаму становила 3,2% у загальній структурі проявів ПР НПЗЛЗ; диклофенаку натрію – 53,2%; німесуліду – 15%; піроксикаму – 1,6%; кетопрофену – 0,9%.
Системні порушення тільки з боку ШКТ проявлялися у 37,5% випадків при застосуванні мелоксикаму; у 37,9% – диклофенаку натрію (при використанні його комбінованих препаратів – у 25%); у 28,1% – німесуліду; у 41,7% – піроксикаму; у 14,1% – кетопрофену. Однак ці дані не враховують того, що в абсолютних цифрах кількість призначень, наприклад, диклофенаку натрію в різних регіонах України в сотні разів перевищує число призначень мелоксикаму. Такі само особливості характерні й для інших представників НПЗЛЗ. Отже, аналіз спонтанних повідомлень хоча й відбиває наявність проблем, пов’язаних з очікуваними, непередбачуваними, серйозними чи несерйозними проявами ПР ЛЗ, проте не дозволяє дати належну об’єктивну порівняльну оцінку ПР окремих представників фармакологічних груп та реального ступеня ризику розвитку відповідних проявів ускладнень на фоні їх прийому різними групами пацієнтів, оскільки не враховує багатьох інших чинників.
У зв’язку з цим моніторування ПР ЛЗ при їх медичному застосуванні, тобто в післяреєстраційному періоді, є найбільш об’єктивним підходом до вивчення ПР ЛЗ, у чому й полягає рівень фармакологічного нагляду – моніторинг ПР ЛЗ [1]. Серед різних методів збору та аналізу інформації з метою здійснення моніторингу ПР ЛЗ широко використовується вивчення профілю безпеки ЛЗ, проводяться фармакоепідеміологічні дослідження¹.
На жаль, у нашій державі досвід проведення подібних досліджень досить обмежений, а в галузі фармакотерапії НПЗЛЗ – практично відсутній. Міжнародні дані й результати, отримані в окремих країнах, при всій значущості та обґрунтованості зарубіжного досвіду, не можуть бути в повному обсязі екстрапольовані на вітчизняну охорону здоров’я з огляду на низку відмінностей, характерних для України (стан здоров’я населення, а також етнічні, соціально-економічні, пов’язані з традиціями особливості та ін.). Крім того, слід ураховувати ще й регіональні відмінності (табл. 6).
Нами було проаналізовано історії хвороб 204 пацієнтів, яким у ревматологічному відділенні Республіканської клінічної лікарні імені М.О. Семашка (м. Сімферополь, АР Крим) при лікуванні деформуючих захворювань суглобів (поліостеоартрозу, бурситів, тендовагінітів, ревматоїдного артриту, анкілозуючого спондиліту, гострих псоріатичних, подагричних, інфекційних, травматичних артритів та больових синдромів іншого ґенезу) в 2004-2005 рр. призначали препарати мелоксикаму. Засоби, що містять мелоксикам як активний інгредієнт, застосовувались у різних фармацевтичних формах перорально, внутрішньом’язово й ректально в разових дозах 7,5-15 мг.
Ретроспективний аналіз наведених вище даних показав, що у 2004 р. було зареєстровано 28 (29,1%) випадків ПР при медичному застосуванні препаратів мелоксикаму, а в 2005 р. – 19 (20%), серед яких домінували системні ПР з боку ШКТ – 13 (68,3%) (табл. 7).
Отримані дані свідчать про порівняно високу інформативність моніторування ПР на відміну від методу спонтанних повідомлень. Якщо за період 1996-2005 рр. було отримано 40 повідомлень про ПР мелоксикаму, то за 2003-2005 рр. методом моніторування відстежено майже 50 таких випадків.
Отже, для найбільш раціонального застосування мелоксикаму в ревматологічній та іншій клінічній практиці слід ураховувати критерії користь/ризик при виборі цього ЛЗ, як і взагалі будь-яких ліків, послуговуючись методом моніторування ПР.

¹Фармакоепідеміологія – наука, що виникла на стику клінічної фармакології та епідеміології у 60-і роки ХХ століття, вивчає в реальних умовах ефективність та безпеку медичного застосування ЛЗ на рівні популяції або великих груп пацієнтів відповідно до вимог доказової медицини, що сприяє раціональній фармакотерапії виходячи з критерію «вартість – ефективність». Основні завдання фармакоепідеміологічних досліджень – це характеристика, контроль і прогноз ефектів фармакотерапії; контроль якості лікарської терапії; виявлення нових, раніше невідомих ефектів ЛЗ (сприятливих і небажаних); визначення взаємозв’язку між змінами в стані здоров’я і прийомом ЛЗ; оцінка ризику і частоти розвитку виявлених ефектів ЛЗ у популяції; вивчення одночасного використання декількох терапевтичних режимів; вивчення величини витрат на фармакотерапію з урахуванням можливого виникнення ПР ЛЗ.

Література
1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармнадзору. – М.: Комто-Центр, 2004. – 200 с.
2. Астахова А.В. Нестероидные противовоспалительные средства: спектр побочных реакций // Безопасность лекарств. – 2000. – Бюллетень № 1. – С. 26-30.
3. Алексеев В.В. Применение мелоксикама в лечении люмбоишалгического синдрома // Русский медицинский журнал. – 2003. – Т. 11, № 7. – С. 179.
4. Бадокин В.В. Применение мелоксикама при ревматических заболеваниях // Здоров’я України. – 2006. – № 8 (141). – С. 28.
5. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой? // Укр. ревматолог. журнал. – 2002. – № 4 (10). – С. 12-22.
6. Вікторов О.П. Сучасний стан фармaконагляду в Україні // Вісник фармакології і фармації. – 2006. – № 8. – С. 83-94.
7. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. – К.: Морион, 1999. – 122 с.
8. Коваленко В.М., Вікторов О.П., Мальцев В.І. та ін. Принципи подання інформації про побічні дії лікарських засобів при їх медичному застосуванні (Метoдичні рекомендації для лікарів). – Київ, 2004. – 37 с.
9. Коваленко В. та ін. Вплив тривалого застосування деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток та загострення гастропатій у ревматологічних хворих // Ліки України. – 2004. – № 1. – С. 87-88.
10. Мамчур В., Подплетняя Е., Макаренко О. и др. Современные представления о механизмах терапевтического и побочного действия НПВС // Вісник фармакології і фармації. – 2005. – № 4. – С. 3-17.
11. Насонова В.А., Насонов Е.Л. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. – М.: Литература, 2003. – 507 с.
12. Свинцицкий А.С. НПВС-гастропатии у больных остеоартрозом: особенности диагностики, профилактики и лечения // Науч.-практ. ревматол. – 2002. – № 3. – С. 26-31.
13. Bosh H.C. et al. Efficacy and tolerability of intramuscular and oral meloxicam in patient with acute lumbago: a comparison with intramuscular and oral piroxicam. Clin Med Res Opinion 1997; 14 (1): 29-38.
14. Laaporte J.R. et al. Upper gastrointestinal bleeding associated with the NSAIDs. Never versus older agents. Drug safety 2004; 27: 411-420.
15. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs. Nature 1971; 231: 235-237.