Особенности патогенеза и новые подходы к лечению больных хроническим обструктивным заболеванием легких, осложнившимся недостаточностью кровообращения

Недостаточность кровообращения как проявление хронического легочного сердца (ХЛС) – одно из наиболее частых прогностически неблагоприятных осложнений хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ (1961), хроническое легочное сердце определяется как «гипертрофия правого желудочка на почве заболеваний, нарушающих функцию или структуру легких или то и другое одновременно, за исключением случаев, когда изменения в легких сами являются результатом первичного поражения левых отделов сердца или врожденных пороков сердца и крупных кровеносных сосудов». В основе определения ХЛС лежит гипертрофия правого желудочка, которая является прямым следствием легочной гипертензии (ЛГ).
Одним из основных механизмов возникновения ЛГ считается гипоксическая легочная вазоконстрикция, обусловленная понижением парциального давления кислорода в альвеолах. Спазм легочных артериол в ответ на гипоксию, известный как рефлекс Эйлера-Лильестранда, хорошо изучен в клинических и экспериментальных исследованиях. Однако изменения правых отделов сердца и легочной артерии возникают на ранних стадиях ХОЗЛ, когда вентиляционная функция легких нарушена незначительно и нет легочной гипоксии [6, 14]. Известно, что многие физиологические механизмы меняются в условиях патологии, поэтому роль гипоксической легочной вазоконстрикции в патогенезе ХЛС не может считаться ведущей.
Cосуды малого круга кровообращения (МКК) имеют разветвленную сеть артериовенозных анастомозов, связывающих терминальные альвеолы и легочные вены. В норме объем кровотока через эти анастомозы в обход капилляров невелик. При повышении легочного артериального давления кровоток через артериовенозные анастомозы усиливается, что ограничивает дальнейшее повышение давления и нагрузку на правые отделы сердца.
Нормальные легочные сосуды способны к значительной растяжимости и поэтому оказывают низкое сопротивление кровотоку. Разница средних давлений в легочной артерии и легочной вене составляет около 10 мм рт. ст., а величина кровотока через МКК равна минутному объему сердца и составляет 3,5-5,5 л/мин. При физической нагрузке легочный кровоток может увеличиваться в несколько раз, достигая 30-40 л/мин, при этом среднее легочное артериальное давление практически не повышается в результате значительного расширения легочных сосудов и раскрытия ранее не функционирующих капилляров.
Необходимо также учитывать анатомические и физиологические особенности функционирования правых отделов сердца. В нормальных условиях правый желудочек должен создавать давление 20-25 мм рт. ст., левый – 100-120 мм рт. ст. При некоторых патологических состояниях (врожденных пороках сердца, первичной ЛГ) правый желудочек способен создавать более высокое давление по сравнению с левым, когда давление в сосудах ММК возрастает до 100-120 мм рт. ст. Трудно представить работу левого желудочка при давлении в аорте 500-600 мм рт. ст. Вместе с тем, как показывает опыт кардиохирургии, человек может оставаться жизнеспособным при полном отсутствии правого желудочка, при его атрезии, некоторых врожденных пороках сердца, когда кровоснабжение легких осуществляется через боталлов проток без участия правого желудочка, или при прямом соединении полых вен с легочной артерией.
Общепринятым является мнение о ведущей роли бронхиальной обструкции в возникновении ЛГ и ХЛС. Однако многочисленные исследования показывают, что ЛГ наблюдается не более чем у половины больных ХОЗЛ с резкими нарушениями легочной вентиляции (объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁)<30% от должной величины или менее 0,7-0,8 л в абсолютных цифрах). В случае повышения давления в легочной артерии ее уровень редко превышает 30-40 мм рт. ст. Относительно редко у таких больных развивается и гипертрофия правого желудочка (по данным большинства авторов, не более 40% случаев) [1]. При условии нормальной пропускной способности сосудов МКК давление в 30-40 мм рт. ст. не должно создавать проблем для работы правого желудочка. В ряде случаев недостаточность кровообращения наблюдается при нормальном давлении в легочной артерии и отсутствии гипертрофии правого желудочка. Однако следует отметить, что изучение гемодинамики МКК проводят в состоянии покоя, когда легочный кровоток равен 3,5-5,5 л/мин и давление в системе легочной артерии может находиться в пределах нормальных значений, повышаясь лишь при нагрузках. Наиболее важный фактор легочной гипертензии – снижение парциального давления кислорода в альвеолах наблюдается при тяжелом течении ХОЗЛ, тогда как признаки ХЛС появляются значительно раньше.
Основным патогенетическим механизмом развития ХЛС является повышение внутригрудного давления, что значительно ухудшает условия для венозного возврата крови к сердцу и способствует ее депонированию в системе полых вен [2]. Некоторые авторы считают этот механизм вторичным, возникающим на фоне выраженных структурных изменений бронхолегочной системы и усугубляющим уже существующие гемодинамические нарушения [3, 4].
Существуют противоречивые мнения о вовлечении в патологический процесс левых отделов сердца у больных ХОЗЛ. Наши собственные эхокардиографические исследования у пациентов с ХОЗЛ показали, что в большинстве случаев объемы левого желудочка были незначительно уменьшены за счет снижения венозного возврата крови, а функция левых отделов сердца – нарушена незначительно даже у больных с тяжелым течением ХОЗЛ. Эти результаты согласуются с данными, полученными В.С. Смоленским, М.Б. Коломойской и другими о «задерживающем влиянии ХОЗЛ на развитие атеросклероза, в том числе коронарных сосудов». И.И. Сахарчук, И.П. Замотаев редко наблюдали развитие инфаркта миокарда и мерцательной аритмии у больных с ХЛС. Развитие ХЛС часто сочетается с гипохолестеринемией, низким уровнем липопротеидов низкой плотности [3].
Прогрессирующая обструкция дыхательных путей – следствие тех патологических процессов, которые происходят в бронхолегочной системе. Ключевым элементом прогрессирования заболевания с вовлечением в патологический процесс всех слоев бронхиальной стенки, интерстициальной ткани, эндотелия сосудов является хроническое воспаление.
Хроническое воспаление ведет к формированию основных морфологических проявлений ХОЗЛ: ремоделированию воздухоносных путей, эмфиземе легких, эндотелиальной дисфункции. Его основными компонентами являются оксидантный стресс и протеолитическая деструкция бронхолегочной системы. Хроническое воспаление при ХОЗЛ – универсальная реакция на воздействие всех известных и предполагаемых факторов риска (в первую очередь табакокурения) и главная причина морфологических изменений.
Одним из важнейших проявлений хронического воспаления является дисфункция эндотелия сосудов МКК. Изменения в эндотелии легочных сосудов отмечаются у больных с легким течением ХОЗЛ и у активных курильщиков даже с нормальной функцией легких [4, 6, 14, 15]. При морфологическом исследовании полоски легочной артерии, полученной при операции на легких по поводу другого заболевания, выявлены утолщение базальной мембраны, инфильтрация клетками воспаления, преимущественно CD8(+) Т-лимфоцитами. Обнаруженные изменения в системе легочной артерии определяются как ремоделирование сосудов МКК. Под этим термином понимают весь комплекс морфологических и биохимических (включая нейрогенные, гуморальные, генетические факторы) изменений, сопровождающихся процессами гипертрофии сосудистой стенки. При этом происходит существенное утолщение медиального слоя сосудов в результате увеличения количества гладкомышечных клеток.
Процесс ремоделирования сосудов происходит также при изменении соотношений скорости клеточной пролиферации и апоптоза, скорости синтеза компонентов соединительной ткани и скорости ее деградации.
Повреждение эндотелия сосудов МКК приводит к утрате эндотелиоцитами их основных функций. Типичным признаком эндотелиальной дисфункции считается смена фенотипической активности эндотелиоцитов, что проявляется утратой клетками антикоагулянтных свойств и усилением продукции факторов коагуляции. Эндотелиоциты интенсивно синтезируют провоспалительные и просклеротические цитокины (β-трансформирующий фактор роста, фактор роста тромбоцитов), эндотелин, накопление которых стимулирует структурные изменения и сосудистое ремоделирование.
Эндотелиальная дисфункция также проявляется нарушением соотношения вазоконстрикторных и вазодилатирующих субстанций, таких как оксид азота, эндотелин, тромбоксан, простациклин. Нарушение вазорегулирующей функции сосудистой стенки у больных ХОЗЛ и активных курильщиков продемонстрировано при изучении кровотока в плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, что выражалось в однонаправленном изменении эндотелийзависимой дилатации и диаметра плечевой артерии [4, 7, 8, 13].
Большое значение в повреждении эндотелиальной функции имеют избыточное образование свободных радикалов и/или нарушение процесса их элиминации. Процесс их образования в различных тканях рассматривается как естественный, необходимый для формирования биологической сигнальной системы, получившей название «система редокс» (redox signaling). Активные формы кислорода оказывают влияние на процесс экспрессии целого ряда генов, регулирующих синтез цитокинов и их участие в воспалительной реакции. Установлен факт влияния редокса на ядерный фактор транскрипции (NF-kB), играющий центральную роль в экспрессии медиаторов воспаления при цитолизе клеток.
Активные формы кислорода – супероксидный анион-радикал, перекись водорода, гидроксильный радикал и синглентный кислород оказывают выраженный эндотоксический эффект, однако в основе их токсического действия лежит сопряженная реакция супероксидного анион-радикала с оксидом азота, результатом которой является образование пероксинитрита (ONOO^–). Пероксинитрит, будучи крайне токсичным веществом, способен повреждать синтетазу оксида азота, результатом чего являются несопряженность фермента и нарушение транспорта электронов к L-аргинину для образования оксида азота. Свободные электроны, соединяясь с молекулярным кислородом, приводят к образованию избыточного количества супероксида.
Таким образом, формируется порочный круг, когда небольшое количество радикалов в случае нарушения их связывания ведет к лавинообразному увеличению их количества и повреждению клетки. Эта реакция может усиливаться ангиотензином II, липопротеидами низкой плотности, гипергликемией. Оксидантный стресс стимулирует образование ряда протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы, химазо-хемотрипсиноподобная сериновая протеиназа, катепсин G. Кроме повреждающего действия на эндотелиоциты сосудов МКК и интерстиций легочной ткани, протеолитические ферменты стимулируют образование ангиотензина II или повышают чувствительность сосудов к нему.
Ангиотензину II отводится значительная роль в процессе ремоделирования сосудов и сердца. В ряде исследований продемонстрирована его способность стимулировать гипертрофию и гиперплазию гладкомышечных клеток сосудов. Важную роль в регуляции кардиоваскулярных изменений, оказывающих преимущественно гемодинамическое влияние, играют также такие гуморальные факторы, как ангиотензин II и натрийуретический пептид.
Приведенные данные показывают, что процессы ремоделирования воздухоносных путей и сосудов МКК на ранних этапах ХОЗЛ развиваются одновременно и независимо друг от друга. В основе структурных изменений лежит хроническое воспаление, которое инициируется дисбалансом систем «оксиданты-антиоксиданты», «протеазы-антипротеазы» и, по всей видимости, генетическими факторами. Внимание исследователей привлекают генетические маркеры ремоделирования как самого сердца, так и сосудов, поскольку зачастую степень выраженности структурных изменений не всегда можно объяснить гемодинамическими факторами.
По мере прогрессирования бронхиальной обструкции, интерстициальных изменений, эмфиземы, повышения внутригрудного давления, ремоделирования кардиоваскулярной системы сосуды МКК не в состоянии обеспечить адекватный кровоток для обеспечения постоянства газового состава крови. Особенно отчетливо это проявляется при физической нагрузке, когда возникает необходимость в увеличении легочного кровотока в несколько раз.
С позиций ведущей роли хронического воспаления в возникновении структурных изменений при ХОЗЛ и ремоделировании сосудов легких как важнейших механизмов ЛГ и ХЛС патогенетически обоснованным считается раннее назначение противовоспалительных средств, антиоксидантов, препаратов с антипротеазной и антиремоделирующей активностью.
Ниже представлены основные группы лекарственных средств, которые являются патогенетически обоснованными в качестве базисной терапии ХОЗЛ.
1. Антагонисты медиаторов:
• антагонисты лейкотриена В4;
• ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон);
• антагонисты интерлейкина-8;
• ингибиторы фактора некроза опухолей (моноклональные антитела, ингибиторы конвертазы);
• антиоксиданты.
2. Ингибиторы протеаз:
• ингибиторы нейтрофильной эластазы;
• ингибиторы катепсина G (сурамин);
• неселективные (батимастат, маримастат) и селективные ингибиторы матричных металлопротеиназ;
• α-1-антитрипсин;
• ингибиторы секреторной лейкопротеиназы.
3. Противовоспалительные препараты:
• ингибиторы фосфодиэстеразы 4;
• ингибиторы ядерного фактора kВ;
• ингибиторы молекул адгезии;
• интерлейкин-10;
• ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы.
Новые возможности возлагаются на стимуляцию системы оксида азота, который, диффундируя из клеток эндотелия в гладкомышечные клетки, вызывает вазорелаксацию и многочисленные антисклеротические и антипролиферативные эффекты. Эта система может быть стимулирована агонистами, повышающими концентрацию кальция, кальмодулином, а также другими факторами, такими как «напряжение сдвига» (shear stress), инсулин, β₂-агонисты, которые воздействуют посредством фосфорилирования эндотелиальной синтетазы оксида азота и повышения ее чувствительности к кальцию. Предпринимаются попытки повышения функции эндотелия путем введения L-аргинина – предшественника оксида азота. Однако клиническое применение L-аргинина даже в высокой дозе не дало желаемого результата.
Теоретически также оправдано проведение антиоксидантной терапии с целью ингибирования супероксидного аниона. Однако в ряде исследований продемонстрировано, что длительный прием витамина С в высоких дозах не оказывал существенного влияния на функцию эндотелия.
Показано улучшение функции легких у больных ХОЗЛ при долгосрочной терапии антиоксидантом N-ацетилцистеином, однако функция эндотелия в этом исследовании не изучалась.
β₂-агонисты повышают чувствительность синтетазы оксида азота к ионам кальция и тем самым улучшают функцию эндотелия.
С позиций участия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе ХЛС и процессах кардиоваскулярного ремоделирования патогенетически оправданным является применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [11].
Антиремоделирующим действием на сосуды МКК обладают также ингибиторы эндотелина, простациклин, антагонисты кальция, гепарин [10].
Одними из наиболее широко используемых препаратов при различных заболеваниях сердца являются β-адреноблокаторы. Лекарственные средства этой группы до недавнего времени практически не применялись при бронхообструктивных заболеваниях из-за опасности усиления бронхиальной обструкции. Ситуация изменилась после появления высокоселективных β₁-адреноблокаторов, которые практически не оказывают влияния на тонус бронхов. Патофизиологическим обоснованием для применения высокоселективных β₁-адреноблокаторов у больных ХОЗЛ с признаками ХЛС могут быть следующие факты. В ответ на гипоксемию происходит активация симпатического влияния, что проявляется увеличением минутного объема сердца. На первых порах это имеет приспособительное значение, однако в последующем приводит к ряду нежелательных эффектов. Хроническая симпатическая активация усугубляет дисфункцию эндотелиоцитов и кардиомиоцитов, приводит к кальциевой перегрузке и, в конечном итоге, к апоптозу клеток, активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, увеличивает потребность миокарда в кислороде, вызывает гипокалиемию.
При назначении высокоселективных β-адреноблокаторов при ХЛС мы рассчитываем получить следующие эффекты:
1. Сохранение структуры и функции кардиомиоцитов путем снижения концентрации цАМФ и внутриклеточного повышения уровня кальция.
2. Урежение частоты сокращений сердца и снижение потребности миокарда в кислороде.
3. Блокаду симпатической активности и уменьшение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
4. Увеличение длительности диастолического наполнения сердца и уменьшение депонирования крови в полых венах.
5. Улучшение сократительной способности миокарда.

Среди препаратов этой группы особого внимания заслуживает небиволол – уникальная молекула, сочетающая опосредованное оксидом азота физиологическое сосудорасширяющее действие и высокоселективный антагонизм в отношении β₁-адренорецепторов. Сосудорасширяющее действие небиволола опосредуется активацией пути L-аргинин/оксид азота.
Собственный опыт применения небиволола у 23 больных ХОЗЛ III-IV стадии с признаками ХЛС показал положительное влияние этого препарата на гемодинамику МКК. Начальная суточная доза составляла 1,25 мг. При хорошей переносимости и отсутствии ухудшения вентиляционной функции легких суточную дозу небиволола повышали до 2,5-5 мг. Суточная доза определялась частотой сердечных сокращений (ЧСС). У всех больных до начала лечения отмечалась тахикардия (106±11 уд/мин). Суточную дозу препарата повышали до достижения оптимальной ЧСС 60-80 уд/мин.
Один из наиболее важных клинических эффектов небиволола – повышение толерантности к физической нагрузке. После 30 дней приема препарата пациенты за 6 мин проходили расстояние на 12% большее по сравнению с исходным, а через 3 месяца – на 18%. Небиволол не ухудшал вентиляционную функцию легких, практически не влиял на чувствительность β₂-адренорецепторов в острой пробе с сальбутамолом. Исходный ОФВ₁ составлял 0,94±0,10 л (34±8% от должных величин). Через 3 месяца ОФВ₁ практически не изменился и составил 0,93±0,14 л (33±10% от должных).
При контрольном допплерэхокардиографическом исследовании через 3 месяца после начала лечения не отмечено ухудшения насосной функции правого желудочка (фракция выброса правого желудочка до начала лечения – 38,2±1,4%; спустя 3 месяца – 40,6±1,2%). Статистически значимыми оказались уменьшение диаметра нижней полой вены и увеличение ее спадения на вдохе, что, вероятно, связано с улучшением возврата крови к правым отделам сердца в результате снижения ЧСС, удлинения диастолы и уменьшения признаков диастолической дисфункции. Диаметр нижней полой вены до лечения составлял 2,32±0,07 на выдохе и 1,75±0,05 на вдохе, после лечения – 1,42±0,04 и 0,68±0,05 соответственно (р<0,05). На улучшение диастолической функции миокарда правого желудочка указывали также нормализация временных диастолических интервалов (ДсТ и IVRT), увеличение скорости пика Е, уменьшение скорости пика А и индекса жесткости миокарда.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о целесообразности более широкого применения небиволола для лечения недостаточности кровообращения у больных ХОЗЛ с признаками ХЛС.

Литература
1. Амосова Е.Н., Коноплева Л.Ф. Хроническое легочное сердце: сущность понятия и гетерогенность патогенеза. Морфофункциональное состояние сердца и сосудов, клиническое течение различных форм // Украинский пульмонологический журнал. – 2002. – № 1. – С. 29-33.
2. Гаврисюк В.К., Ячник А.И. Хроническое легочное сердце. – Киев, 1997. – 96 с.
3. Замотаев И.П. Легочно-сердечная недостаточность. – М.: Медицина, 1978. – 200 с.
4. Кароли Н.А., Ребров А.П. Влияние курения на развитие эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких // Пульмонология. – 2004. – № 2. – С. 70-75.
5. Мухарлямов Н.М. Легочное сердце. – М.: Медицина, 1973. – 224 с.
6. Barbera J.A., Peidano V.I. Pulmonary hypertension in COPD: old and new concepts. Monaldi Arch Chest Dis 2000 Dec; 55 (6): 445-9.
7. Barua R.S., Ambrose J.A. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium dependent vasodilatation. Circulation 2001; 104: 1905.
8. Celermajer D.S., Adams M.R., Clarkson P.U. et al. Passive smoking and impaired endotelhelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults. N Engl J Med 1996; 334: 150-154.
9. Hida W., Tun Y. et al. Pulmanary hypertention in patients with chronic obstructive pulmonary disease: resent advances in pathophysiology and management. Respirology 2002 Mar; 7 (1): 3-13.
10. Jeffery T.K., Wanstall J.C. Pulmonary vascular remodeling: a target for therapeutic intervention in pulmonary hypertension. Pharmacol Ther 2001 Oct; 92 (1): 1-20.
11. Jeffery T.K., Wanstall J.C. Perindopril, an angiotensin converting enzyme inhibitor in pulmonary hypertensive rats: comporative effects on pulmonary vascular structure and function. Br J Pharmacol 1999 Dec; 128 (7): 1407-18.
12. Li H., Cui D., Tong X. The role of matrix metalloproteinases in extracellular matrix remodeling in chronic obstructive pulmonary disease rat models. Zhonghua Neikezazhi 2002 Jun; 41 (6): 393-8.
13. Migliacci P. Smoking and impaired endothelium-dependent dilatation. N Engl J Med 1996; 334: 1674.
14. Peinado V.I., Barbera J.A. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD. Am J Physiol 1998 Jun; 274 (6 pt 1): L 908-13.
15. Voelkel N.F., Cool C.D. Pulmonary vascular involvement in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 2003 Nov; 46: 28-32.