Тактика ведения больных с сердечной недостаточностью, аритмиями, патологией периферических сосудов и цереброваскулярными заболеваниями при наличии сахарного диабета

Блок рекомендаций
Согласно руководству ESC, диагноз «сердечная недостаточность» должен основываться на совокупности клинических симптомов СН и признаков дисфункции миокарда. В клинической практике в течении СН обычно выделяют систолическую (проявляющуюся нарушенной способностью выброса крови из ЛЖ) и диастолическую (патологию наполнения ЛЖ в связи с нарушениями его расслабления) дисфункцию.
Эхокардиография (ЭхоКГ) – предпочтительный метод выявления кардиальной дисфункции. Необходимым условием для постановки диагноза систолической дисфункции является определение фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Нарушение расслабления ЛЖ, диастолическое растяжение или диастолическая ригидность считаются ЭхоКГ-симптомами диастолической дисфункции, обнаруживаемыми при нормальной или слегка нарушенной систолической функции ЛЖ. Использование ЭхоКГ, включающей допплеровский метод визуализации тканей, важно для определения дисфункций миокарда как у пациентов с СД, так и у недиабетиков.
Главными причинами СН являются артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). К другим факторам, влияющим на развитие этого синдрома, можно отнести курение, избыточный вес, отсутствие физической активности, наличие СД типа 2, а также плохой глюкометаболический контроль, проявляющийся высоким уровнем глюкозы натощак и повышенной концентрацией гликолизированного гемоглобина (HbA1c). 

Эпидемиология
Общая частота встречаемости сердечной недостаточности и нарушений метаболизма глюкозы
Показатели общей заболеваемости СН варьируют в различных исследованиях. У мужчин-шведов этот показатель равняется 0,6-6,2% и положительно коррелирует с возрастом. Такая же частота заболеваемости наблюдалась у мужчин и женщин, участвовавших в Роттердамском (Rotterdam Study) и Рейкьявикском (Reykjavik Study) исследованиях. 
Намного меньше данных об общей заболеваемости СН среди диабетиков. Результаты недавно проведенного масштабного исследования (Reykjavik Study) по изучению общей заболеваемости СД и СН показали, что она составляет 0,5% у мужчин и 0,4% у женщин и положительно коррелирует с возрастом. Таким образом, наблюдается строгая зависимость между СД и развитием СН. 

Частота впервые выявленной сердечной недостаточности и нарушений метаболизма глюкозы
По результатам исследования, выполненного британскими учеными, среди амбулаторных пациентов первичная заболеваемость СН составляет около 4:1000 пациенто-лет и увеличивается с возрастом. Сходные данные были получены в исследовании, проведенном в Финляндии. 
Сведений о частоте впервые выявленных случаев СН с сопутствующим СД еще меньше. По данным Фремингемского исследования по изучению сердечно-сосудистых заболеваний (Framingham Heart Study), в котором наблюдение за больными длилось в течение 18 лет, заболеваемость СН была в 2 раза выше у мужчин и в 5 раз – у женщин, страдающих СД, по сравнению с пациентами без СД. Результаты исследования, проведенного в Италии, показали, что в общей популяции лиц пожилого возраста первичная заболеваемость СД у больных с СН составляет 9,6% в год.

Прогностическое значение
При одновременном наличии СД и СН прогноз неблагоприятен. Кроме того, СД является важным негативным прогностическим фактором кардиоваскулярной смертности у пациентов с дисфункцией ЛЖ вследствие ИБС. Результаты исследования общей популяции Рейкьявика (Reykjavik Study) показали достоверное снижение выживаемости больных при наличии у них СН и нарушений обмена глюкозы; такая закономерность сохранялась даже после анализа с учетом факторов кардиоваскулярного риска и наличия ИБС. Эти данные свидетельствуют о плохом прогнозе у пациентов с СД и сопутствующей СН.

Лечение
Клинические испытания по оценке эффективности лечения СН у диабетиков малочисленны либо вообще не проводились. Поэтому данные об эффективности применения тех или иных лекарственных средств были получены с помощью анализа подгрупп пациентов с СД из различных исследований по изучению СН. Недостатком подобного анализа является отсутствие во многих случаях детальной информации относительно статуса больных СД и их лечения. Большинство результатов указывают на пропорционально сравнимую эффективность терапии у пациентов с СД и без такового. Традиционное лечение СН у диабетиков включает использование диуретиков, ИАПФ и БАБ, что отображено в различных руководствах. Кроме того, предполагают, что тщательный метаболический контроль оказывает благоприятное влияние на лечение СН у больных СД.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИАПФ показаны как при бессимптомной дисфункции миокарда, так и при клинически проявляющейся СН, поскольку они купируют симптомы и снижают риск летального исхода. ИАПФ эффективны в лечении умеренной или тяжелой СН (табл. 1) у пациентов с СД и без такового, что было подтверждено в нескольких научно значимых исследованиях по изучению СН, включавших большие подгруппы больных СД. В ходе исследования дисфункции ЛЖ SOLVD (Studies of LV Dysfunction) продемонстрирована одинаковая эффективность лечения эналаприлом пациентов с нарушенной функцией ЛЖ как при СД, так и без него. В исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) снижение смертности у диабетиков было по крайней мере таким же, как и у больных без СД, при сравнении применения высоких и низких доз лизиноприла. Результаты испытаний GISSI 3 (The third Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell,Infarto miocardico) и SAVE (the Survival and Ventricular Enlargement) показали благоприятное влияние ИАПФ на снижение смертности больных СД после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ). 
У лиц с СД, получающих сахаропонижающие препараты, отмечены случаи гипогликемии после терапии с использованием ИАПФ. По этой причине у подобных больных необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в плазме крови в начале лечения ИАПФ. 
Рекомендации. ИАПФ рекомендованы в качестве препаратов первой линии у пациентов с СД и дисфункцией ЛЖ независимо от наличия симптомов СН (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).

Блокаторы рецепторов ангиотензина II
С целью снижения смертности больных с СН в качестве альтернативного лечения по отношению к ИАПФ можно использовать БРА. У лиц с клинически проявляющейся СН целесообразна комбинированная терапия этими препаратами. 
Не проводились исследования по изучению эффективности применения БРА у больных с одновременными СД и СН, однако анализ подгрупп пациентов с СД в больших клинических исследованиях показал сравнимую эффективность БРА и ИАПФ.

Рекомендации. БРА и ИАПФ обладают сходной эффективностью в лечении СН. БРА можно использовать в качестве альтернативных препаратов или в комбинации с ИАПФ (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).

Бета-адреноблокаторы
БАБ уменьшают воздействие свободных жирных кислот на миокард и таким образом влияют на метаболизм у пациентов с СД типа 2. До настоящего времени не проводилось исследований, направленных исключительно на оценку применения БАБ у больных с одновременными СД и СН. Анализ подгрупп в больших исследованиях по изучению СН показал, что БАБ снижают смертность и уменьшают выраженность симптомов при тяжелой СН одинаково эффективно как у больных СД, так и у недиабетиков. Поскольку показатель смертности значительно выше в группе лиц с СН и сопутствующим СД по сравнению с пациентами без СД, количество больных, которых нужно пролечить для того, чтобы спасти одну жизнь, в группе диабетиков меньше. На основании данных анализа подгрупп больных СД в клинических исследованиях в качестве препаратов первой линии у пациентов с одновременными СН и СД могут быть рекомендованы следующие БАБ: метопролол (MERIT-HF, Metopropol Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure), бисопролол (CIBIS II, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II), карведилол (COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival; COMET, Carvedilol оr Metopropol European Trial).

Рекомендации. Такие БАБ, как метопролол, бисопролол и карведилол, рекомендованы в качестве препаратов первой линии у пациентов с СД, страдающих СН (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).

Диуретики
Диуретики необходимы для купирования симптомов, связанных с задержкой жидкости в организме. Следует отметить, что эти лекарственные средства нельзя использовать в слишком высоких дозах, поскольку они индуцируют нейрогормональную активацию. Хотя исследования, позволившие бы достоверно оценить применение диуретиков именно у больных с одновременными СН и СД, не проводились, в лечении таких пациентов рекомендуют отдавать предпочтение петлевым диуретикам перед другими препаратами этой группы, обладающими потенциальным негативным действием на глюкометаболический статус.

Рекомендации. Диуретики, в особенности петлевые, необходимы для эффективного симптоматического лечения больных СД, у которых наблюдается задержка жидкости по причине СН (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С).

Антагонисты альдостерона
Включение в терапию АА показано у пациентов с тяжелыми формами СН и положительно влияет на их выживаемость. Однако специальные исследования по применению этих препаратов у больных с одновременными СД и СН не проводились. Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы следует назначать с осторожностью, с учетом показателей функции почек и уровня калия, поскольку у лиц с одновременными СД и СН довольно часто встречается нефропатия. 

Рекомендации. АА могут быть использованы как дополнительные препараты при лечении ИАПФ, БАБ и диуретиками у пациентов с тяжелой СН (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности С).

Сахаропонижающие препараты и модуляторы метаболизма
Инсулин
Основной эффект инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы кровы, также его влияние может проявляться усилением кровообращения в миокарде, снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и умеренным увеличением сердечного выброса. На сегодня применение инсулина у пациентов с одновременными СД и СН является дискуссионным вопросом. Показано, что инсулин положительно влияет на функцию миокарда, однако его применение ассоциируется с повышенной смертностью. Для определения специфической роли инсулина не только как сахаропонижающего средства у больных с одновременными СД и СН необходимы дальнейшие исследования. В целом считается, что тщательный метаболический контроль оказывает благоприятный эффект у пациентов с СН, страдающих СД, но эта гипотеза не подтверждена в проспективных клинических исследованиях.
Тиазолидинедионы
Тиазолидинедионы – препараты, повышающие чувствительность к инсулину – используются как сахаропонижающие средства в лечении СД. Поскольку при их приеме возрастает риск задержки жидкости и, как следствие, ухудшения симптомов, данные лекарственные средства противопоказаны у больных с СН III-IV функционального класса по NYHA. Однако тиазолидинедионы можно использовать у пациентов с более легкими формами СН (I-II функционального класса по NYHA), если есть такая необходимость.
Модуляторы метаболизма
Такие лекарственные средства, как триметазидин, этомоксир, дихлорацетат, целью применения которых является переключение метаболизма миокарда с окисления свободных жирных кислот на гликолиз, изучались у пациентов с одновременными дисфункцией миокарда и СД, однако их эффективность не была доказана.

Аритмии: фибрилляция предсердий и внезапная сердечная смерть

Сахарный диабет, фибрилляция предсердий и риск инсульта

Сахарный диабет и фибрилляция предсердий
Фибрилляция предсердий (ФП) – наиболее распространенная форма аритмии и значимый фактор риска возникновения инсульта. Общая заболеваемость ФП оценивается в 0,4% в общей популяции, этот показатель положительно коррелирует с возрастом. У лиц младше 50 лет ФП встречается нечасто, однако среди людей старше 80 лет она наблюдается в 10% случаев. Показатель первичной заболеваемости ФП составляет менее 0,1% у людей до 40 лет и увеличивается до 1,5% у женщин и 2% у мужчин старше 80 лет. ФП чаще встречается среди пациентов со структурной патологией сердца, хотя в значительной части случаев выявляется у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе.

Блок рекомендаций

У пациентов с ФП наличие СД отмечается часто. В исследовании ALFA (Etude en Activite Liberale sur le Fibrillation Auriculaire) анализировали встречаемость ФП у больных, наблюдающихся у врачей общей практики. Результаты свидетельствовали, что частота СД у пациентов с хронической ФП составляла 13,1%. Эти данные показали, что СД является наиболее частым сопутствующим заболеванием после СН и АГ. На развитие ФП влияет наличие сердечно-сосудистых заболеваний, а также другие факторы. С целью определения факторов риска ФП в исследовании Manitoba Follow-up оценивали зависимое от возраста возникновение ФП у 3983 мужчин. По данным унивариантного анализа наличие СД достоверно ассоциировалось с ФП (показатель относительного риска [ОР] 1,82), однако мультивариантный анализ не выявил достоверной зависимости между ФП и СД. Это указывает на то, что повышенный риск ФП у мужчин с СД может зависеть от наличия ИБС, АГ и СН. 
С целью выявления независимых факторов риска аритмии, включая СД, во Фремингемском исследовании проанализировали данные 2090 мужчин и 2641 женщины в возрасте 55-94 лет без ФП в анамнезе. При наблюдении в течение 38 лет ФП возникла у 264 мужчин и 298 женщин. СД достоверно ассоциировался с ФП у пациентов обоего пола, даже после анализа с поправкой на возраст и другие факторы риска (ОР у мужчин составил 1,4, у женщин – 1,6). Результаты исследований свидетельствуют о влиянии СД на развитие ФП, хотя механизмы такой связи пока не изучены.

Сахарный диабет и риск инсульта при фибрилляции предсердий
Риск ишемического инсульта существенно повышается у лиц с ФП. Частота его новых случаев среди пациентов с ФП, которые были включены в клинические исследования по первичной профилактике и прежде не получали антитромботическую терапию, составляла в среднем 4,5% в год, что в 9 раз больше, чем у больных без ФП. Риск инсульта увеличивается с возрастом. Так, результаты Фремингемского исследования показали, что он возрастает с 1,5% новых случаев в год среди людей в возрасте 50-59 лет до 23,5% среди лиц 80-89 лет. 
В эпидемиологических исследованиях продемонстрировано, что ФП является фактором риска инсульта у пациентов как с СД, так и без такового. Общая заболеваемость СД у лиц с ФП колеблется от 8 до 34%, о чем свидетельствуют данные длительных наблюдений, а также исследований по первичной и вторичной профилактике инсульта у таких больных. 
Роль факторов риска инсульта у пациентов с ФП, не получающих антикоагулянты, оценена в различных рандомизированных исследованиях по изучению антитромботической терапии. Ученые AFI (Atrial Fibrillation Investigators) проанализировали объединенные данные контрольных групп из 5 исследований по первичной профилактике инсульта с использованием варфарина или аспирина у пациентов с ФП. Целью такого анализа являлось определение клинических признаков, с помощью которых можно было бы судить о степени риска (высоком или низком). На момент рандомизации у 14% больных выявлен СД. Согласно результатам мультивариантного анализа данных контрольных групп, факторами риска возникновения инсульта служили возраст, АГ в анамнезе, перенесенные транзиторная ишемическая атака (ТИА) или инсульт, а также СД. Важно также то, что наличие СД было независимым фактором риска инсульта (ОР=1,7%).
Частота эмболических событий, связанных с патологией предсердий, у пациентов с ФП возрастала при уменьшении скорости кровотока в ушке левого предсердия и наличии эхоконтрастирования, что определялось с помощью чреспищеводной ЭхоКГ. У больных с ФП была показана связь между количеством дополнительных факторов риска, включая СД, и наличием эхоконтрастирования или сниженного кровотока в ушке левого предсердия, в связи с чем можно предположить влияние таких факторов, как АГ и СД, на комплекс тромбоэмболических механизмов.

Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий
Антитромботическая терапия позволяет предотвратить инсульт у пациентов с ФП. С целью оценки эффективности применения антикоагулянтов и антиагрегантов для профилактики инсульта у больных с ФП был проведен метаанализ 16 рандомизированных клинических исследований с общим числом обследованных 9874 чел. Назначение пероральных антикоагулянтов эффективно для первичной и вторичной профилактики инсульта, что подтверждено результатами анализа, включавшего 2900 пациентов. Снижение ОР составляло 62% (95% доверительный интервал [ДИ] 48-72%). Уменьшение абсолютного риска равнялось 2,7% в год для первичной профилактики и 8,4% – для вторичной. Использование антикоагулянтов повышало частоту больших внечерепных кровотечений на 0,3% в год. Применение аспирина приводило к уменьшению риска инсульта на 22% (95% ДИ 2-38%); снижение абсолютного риска составляло 1,5% в год для первичной профилактики и 2,5% – для вторичной. По результатам 5 исследований, включавших 2837 больных и имевших целью сравнение влияния антикоагулянтных и антиагрегантных препаратов, варфарин был более эффективен по сравнению с аспирином у пациентов как с хронической, так и с пароксизмальной ФП, что выражалось в снижении ОР на 36% (95% ДИ 14-52%). 
Стоит подчеркнуть, что снижение абсолютного и относительного риска необходимо оценивать с учетом степени первичного риска инсульта. У пациентов с высоким (более 4% в год) риском инсульта наблюдается более значительное снижение ОР при применении оральных антикоагулянтов по сравнению с аспирином, в то время как у больных с меньшим риском – менее значительное. В связи с этим применение оральных антикоагулянтов более эффективно у пациентов с высоким риском инсульта, тогда как у больных с низким риском лечение может не оказывать благоприятного влияния в этом отношении. Следовательно, расчет риска инсульта у больных с ФП является ключевым моментом для выявления пациентов, у которых эффективность антикоагулянтной терапии будет наибольшей.

Сахарный диабет и схемы стратификации риска инсульта
Для стратификации риска инсульта у пациентов с ФП предложены различные схемы, в большинстве из которых СД считается важным фактором риска инсульта. В зависимости от возраста, ранее перенесенного инсульта или ТИА, а также наличия дополнительных факторов риска, таких как АГ, СД, ИБС и СН, у больных определяют высокий, умеренный или низкий риск. Однако в различных схемах значимость СД как фактора риска инсульта отличается. В схеме AFI диабетики считаются больными с высоким риском инсульта независимо от возраста. В схеме Американской коллегии специалистов по заболеваниям грудной клетки (American College of Chest Physicians, ACCP) риск у больных СД считается средним или высоким только при наличии других факторов риска. В схеме исследования SPAF (Stroke Prevention in AF III Study) СД не включен в факторы риска инсульта. Две недавно разработанные схемы – CHADS2 (английская аббревиатура от названий факторов риска инсульта: застойная СН, АГ, возраст старше 75 лет, СД, перенесенный инсульт или ТИА) и Фремингемская шкала базируются на расчете баллов. В схеме CHADS2 наличие перенесенного инсульта или ТИА оценивают в 2 балла (поэтому в конце аббревиатуры есть цифра 2), а наличие какого-либо другого фактора – по одному баллу. По Фремингемской шкале расчет баллов проводится с учетом возраста (0-10 баллов), пола (6 – для женщин, 0 – для мужчин), показателей артериального давления (АД) (0-4), наличия СД (4) и перенесенного инсульта либо ТИА (6 баллов). Точность прогноза риска инсульта, рассчитываемого с помощью вышеуказанных 5 схем, оценивали в проспективном когортном испытании с помощью анализа данных 2580 больных, имевших ФП неклапанного генеза, принимавших аспирин и участвовавших в 5 многоцентровых исследованиях по антитромботической терапии. Все схемы позволяли определить риск развития инсульта, однако степень этого риска значительно варьировала в зависимости от схемы. По всем схемам можно было определить высокий или низкий риск инсульта у пациентов с ФП, ранее перенесших церебральную ишемию. Тем не менее только с помощью CHADS2 удалось успешно идентифицировать высокий риск инсульта у пациентов, которым проводили первичную профилактику. Следует подчеркнуть, что в этой схеме СД является одним из основных факторов риска инсульта. В рекомендациях Американской коллегии кардиологов/Американской ассоциации кардиологов/Европейского общества кардиологов (American College of Cardiology/ American Heart Association/European Society of Cardiology, ACC/AHA/ESC) за 2006 г. СД причислен к факторам умеренного риска, к которым также относятся возраст старше 75 лет, наличие АГ, СН и ФВ ЛЖ менее 35%.

Антитромботическая терапия у больных сахарным диабетом
В руководствах AHA/ACC/ESC и ACCP рекомендуется назначение антитромботической терапии всем больным с ФП, за исключением случаев, когда она противопоказана. Выбор препарата должен основываться на оценке ОР и пользы для каждого конкретного пациента с учетом абсолютного риска инсульта и кровоизлияний при различных подходах к лечению. У лиц с хронической и пароксизмальной ФП, перенесших инсульт или ТИА, показана антикоагулянтная терапия независимо от возраста или наличия дополнительных факторов риска; целевой показатель МНО составляет 2-3. Кроме того, антикоагулянтную терапию нужно назначать пациентам, имеющим умеренный риск развития тромбоэмболии, одним из факторов которого является СД. У больных с повышенным риском кровотечений (например, пациенты старше 75 лет), у которых нет четких противопоказаний к применению оральных антикоагулянтов, целевой уровень МНО несколько ниже, а именно 2 (от 1,6 до 2,5). 
Согласно руководству AHA/ACC/ESC 2006 г., в качестве антитромботических препаратов у лиц с ФП при наличии только одного фактора умеренного риска рекомендуется назначение аспирина в дозе 81-325 мг ежедневно или антикоагулянтов. Прием аспирина по 325 мг ежедневно показан в качестве альтернативного лечения пациентам, имеющим противопоказания к применению оральных антикоагулянтов. У всех больных с ФП, получающих антикоагулянтную терапию, нужно определять МНО как минимум 1 раз в неделю в начале лечения и 1 раз в месяц после достижения стабильного состояния. 
Хотя результаты многоцентровых рандомизированных исследований по изучению роли антикоагулянтов или аспирина в профилактике инсульта у пациентов с СД и ФП отсутствуют, представляется целесообразным вывод о том, что СД – фактор риска инсульта, который должен учитываться при назначении адекватного лечения.

Рекомендации. Аспирин и антикоагулянты, рекомендуемые пациентам с ФП, должны обязательно назначаться больным с одновременными ФП и СД с целью предупреждения инсульта (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
Пациентам с СД и ФП, у которых наблюдается также наличие одного из факторов умеренного риска тромбоэмболии, рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия в дозах, позволяющих достичь целевого значения МНО (2-3), за исключением случаев, когда такое лечение противопоказано (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С).

Внезапная сердечная смерть

Эпидемиология ВСС и СД
ВСС является главной причиной смертности среди населения западных стран и в большинстве случаев связана с ИБС. Наличие сопутствующих заболеваний позволяет определить больных с высоким риском. СД – неблагоприятный прогностический фактор у пациентов, перенесших ИМ. Несмотря на то что факт высокой смертности пациентов с СД после ИМ не вызывает сомнений, вопрос о повышении риска ВСС при СД остается дискуссионным, а данные литературы относительно этого противоречивы.
Прежде чем перейти к анализу представленных в литературе данных, следует обсудить некоторые аспекты методических подходов к оценке внезапной смерти. Внезапная смерть является такой конечной точкой, которую тяжело анализировать в клинических исследованиях ввиду некоторых методологических причин. Во-первых, ее определение может отличаться в разных исследованиях. Во-вторых, определение формы смерти (внезапная или невнезапная) может быть достаточно условным, особенно в случае незасвидетельствованной смерти. Кроме того, методика выявления причины летального исхода (данные аутопсии, свидетельство о смерти, любая доступная информация касательно смерти пациента) может влиять на показатель частоты смерти, определяемой как «внезапная сердечная». При анализе связи между СД и ВСС упомянутые методологические трудности удваиваются, поскольку в различных исследованиях определение нарушения толерантности к глюкозе и/или СД может отличаться, что отражается на показателе доли больных СД, включенных в данное исследование. Вышеприведенное объясняет существование различий в результатах разных исследований, в которых оценивали СД как фактор риска ВСС. Интересно, однако, отметить, что результаты исследований, включавших большое количество пациентов с длительным (более 20 лет) периодом наблюдения, свидетельствуют в пользу положительной связи между наличием СД и ВСС.
Фремингемское исследование было первым источником данных в длительных наблюдениях, в которых оценивали факторы риска ВСС. СД ассоциировался с повышенным (почти в 4 раза) риском ВСС среди всех возрастных групп, а частота ВСС, связанной с СД, была выше у женщин, чем у мужчин. Значение СД как фактора риска ВСС у женщин недавно оценено по данным исследования здоровья медицинских сестер (Nurses Health Study) продолжительностью 22 года, в котором принимали участие 121 701 женщина в возрасте от 30 до 55 лет. Показано, что в 69% случаев ВСС была единственным проявлением сердечной патологии, даже при наличии почти у всех женщин, у которых была зарегистрирована ВСС, как минимум одного кардиоваскулярного фактора риска. СД оказался весьма существенным фактором риска, поскольку ассоциировался с почти трехкратным повышением риска ВСС по сравнению с АГ и избыточным весом, ассоциировавшимися с возрастанием риска в 2,5 и 1,6 раза соответственно. Эти данные подтверждают, что СД является значимым фактором риска ВСС как у мужчин, так и у женщин. Результаты различных исследований свидетельствуют также о том, что наличие СД увеличивает относительный риск ВСС в разных этнических группах. В программе «Гонолулу» по изучению заболеваний сердца (Honolulu Heart Programme) оценивали роль СД как предрасполагающего фактора у американских мужчин японского происхождения среднего возраста, наблюдение за которыми длилось 23 года. Результаты исследования показали повышенный относительный риск ВСС у лиц с СД и нарушенной толерантностью к глюкозе по сравнению с недиабетиками. Ученые пришли к заключению, что профилактику СД как меру по снижению ВСС нужно проводить не только из-за того, что наличие СД предрасполагает к ИМ, но и потому, что это заболевание повышает риск ВСС. В более позднем Парижском проспективном исследовании (Paris Prospective Study) продемонстрировано, что у больных СД увеличен риск ВСС, но не ИМ, по сравнению с пациентами без СД. Анализ данных 5840 чел., выполненный исследователями Центра общественного здоровья (Group Health Cooperative), также подтвердил, что СД является важным фактором риска для французской популяции. Итак, данные большинства исследований свидетельствуют в пользу того, что СД – фактор риска ВСС.

Патофизиологические механизмы ВВС
У больных СД наблюдается более высокая частота сердечных аритмий, включая фибрилляцию желудочков и ВСС. Причины повышенной чувствительности электрических структур сердца у таких пациентов пока не выяснены. Вероятнее всего, патология развивается в результате взаимодействия нескольких сопутствующих факторов: 
1) у пациентов с СД выше частота случаев атеросклероза; 
2) среди них более распространены микроваскулярные заболевания, способствующие развитию ишемии, которая, в свою очередь, предрасполагает к сердечным аритмиям;
3) диабетическая автономная невропатия приводит к нарушению рефлексов и иннервации сердца, повышая его электрическую нестабильность;
4) электрокардиограмма у больных СД демонстрирует нарушение процессов реполяризации, которое выражается в удлинении интервала QT и изменении зубца Т, что может отображать нарушение процесса выхода калия из клеток. 
Таким образом, в развитии ВСС при СД могут играть роль такие факторы, как ИБС, нарушения метаболизма и функции ионных каналов, автономная дисфункция. Ранее Ewing et al. постулировали, что диабетическая невропатия может быть главной причиной электрической нестабильности сердца при СД. Результаты последующих исследований подтвердили, что изменение вариабельности ЧСС, корректированного интервала QT (QT_c ) и частоты дыхания являются следствием нарушенной иннервации сердца и что диабетическая невропатия – это действительно ключевое звено между СД и ВСС. Однако большинство этих исследований были одноцентровыми, в них не проводился проспективный анализ больших и репрезентативных групп пациентов. Их целью была демонстрация автономной невропатии как фактора риска ВСС, но оценка автономной невропатии как независимого фактора риска ВСС при помощи анализа с учетом других независимых переменных не выполнялась. В последнее время снова поднимается вопрос автономной невропатии как основного фактора риска ВСС, уже получены данные больших обсервационных исследований. 
В исследовании Jouven et al. не осуществлялась оценка риска ВСС у диабетиков по сравнению с больными без СД, однако был проанализирован относительный риск ВСС в группах пациентов с различными показателями гликемии. Полученные результаты показали, что чем выше содержание сахара в крови, тем выше риск ВСС. По данным анализа с поправкой на возраст, статус курения, систолическое АД, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, прием сахаропонижающих препаратов, даже у больных с пограничным с СД состоянием, определяемым по показателям постпрандиальной гликемии 7,7-11,1 ммоль/л (140-200 мг/дл), наблюдается повышенный риск ВСС (отношение шансов 1,24) по сравнению с пациентами с нормогликемией. Наличие микроваскулярного заболевания, определяемого как ретинопатия или протеинурия, и женский пол повышали риск ВСС во всех группах. Важным выводом этого исследования является то, что с риском ВСС прямо связана нарушенная толерантность к глюкозе в виде непрерывной переменной, а не специфической пороговой величины нарушенной толерантности, как предполагалось в «дихотомическом» подходе к сравнению пациентов с СД и без такового. Это согласуется с современной концепцией о том, что сердечно-сосудистый риск возрастает также и при уровне сахара в крови, не выходящем за пределы нормы. 
Во Фремингемском исследовании изучали влияние уровня глюкозы на вариабельность ЧСС в большой популяции, проживающей в одной местности. Мультивариантный анализ выявил, что концентрация глюкозы в плазме крови влияла на показатели вариабельности ЧСС. Высокий уровень гликемии сопровождался сниженной вариабельностью ЧСС. Сходные результаты были получены в исследовании ARIC (Atherosclerotic Risk in Community Study), в котором продемонстрировано, что даже у пациентов с предиабетом наблюдаются нарушения автономной функции сердца и вариабельности ЧСС. Эти два исследования подтвердили, что концентрация глюкозы в крови должна рассматриваться как непрерывная переменная, влияющая на контроль сердца со стороны вегетативной нервной системы. К сожалению, в этих работах не оценивали, является ли сниженная вариабельность ЧСС независимым прогностическим фактором ВСС. До настоящего времени этот чрезвычайно актуальный вопрос не решен. 
Целью Рочестерского исследования по изучению диабетической невропатии (Rochester Diabetic Neuropathy Study) была оценка факторов риска ВСС и роли диабетической автономной невропатии в популяции 462 больных СД, находившихся под наблюдением в течение 15 лет. По данным унивариантного анализа с ВСС был ассоциирован ряд переменных, включая старший возраст, концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), стадию нефропатии, уровень креатинина, наличие микроальбуминурии или протеинурии, перенесенный ИМ, удлинение интервала QT_c, блокаду ножек пучка Гиса и суммарный балл тяжести автономной невропатии. Примечательно, что результаты аутопсии показали наличие признаков ИБС или других дисфункций миокарда у всех больных, умерших вследствие ВСС, а бивариантный анализ продемонстрировал, что наличие автономной дисфункции, показатель интервала QT_c и концентрация холестерина ЛПВП у пациентов утрачивают достоверную связь с ВСС при анализе с поправкой на нефропатию. Таким образом, данные этого исследования свидетельствуют, что дисфункция почек и ИБС относятся к наиболее важным факторам риска ВСС, тогда как ни автономная невропатия, ни показатель QT_c не являются независимыми предикторами риска ВСС. К сожалению, в этом исследовании при мультивариантном анализе не рассматривался такой параметр, как вариабельность ЧСС. На сегодня вариабельность ЧСС не оценена в качестве независимого прогностического фактора риска ВСС у пациентов с СД. 
Основываясь на имеющихся результатах исследований, можно сделать следующие выводы: 
1. Нарушенная толерантность к глюкозе даже на стадии предиабета ассоциируется с прогрессирующим развитием различных аномалий, которые неблагоприятно влияют на выживаемость больных и предрасполагают к ВСС. 
2. На сегодняшний день независимые факторы риска ВСС не определены в той мере, которая позволила бы разработать схему стратификации риска с целью профилактики ВСС у больных СД. 
3. В одном из исследований наличие микроваскулярного заболевания и нефропатии определено как показатель повышенного риска ВСС у пациентов с СД.

Рекомендации. Контроль гликемического уровня даже у больных с предиабетом является важной мерой профилактики нарушений, развитие которых предрасполагает к ВСС (класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
Наличие микроваскулярного заболевания и нефропатии свидетельствует о повышенном риске ВСС у пациентов с СД (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).

Патология периферических сосудов и цереброваскулярные заболевания

Заболевания периферических сосудов

Блок рекомендаций
У больных СД частота заболеваний периферических сосудов выше в 2-4 раза, у 15% таких пациентов отмечается изменение показателей отношения АД в области голеностопного сустава к АД в области плечевой артерии. Симптоматическими проявлениями заболеваний периферических сосудов являются перемежающаяся хромота и критическая ишемия конечностей, которые чаще наблюдаются у больных СД. Неправильное кровообращение нижних конечностей, возникающее вследствие макро- и микроваскулярной патологии при СД, – наиболее частая «нетравматическая» причина ампутаций конечностей. Частота распространения болезней периферических сосудов повышается с увеличением возраста, длительности СД и при появлении нефропатии. Последняя может маскировать симптомы ишемии конечностей, что способствует ее прогрессированию и несвоевременному выявлению врачом. 
Заболевания периферических сосудов – это маркер общего атеросклероза. У пациентов с клиническими проявлениями поражений периферических сосудов и без таковых в большинстве случаев отмечаются также ИБС и цереброваскулярная патология. Ранняя диагностика патологии периферических сосудов у лиц с СД является важной мерой по предотвращению прогрессирования этого заболевания, а также для оценки общего сердечно-сосудистого риска. У диабетиков закупорки сосудов наблюдаются в более дистальных их отделах, чем у пациентов без СД. Таким образом, в типичных случаях у диабетиков поражаются подколенная артерия или сосуды голени. Кальцификация средней оболочки сосудов также считается типичным признаком патологии периферических сосудов у больных СД. 

Диагноз
Симптомы ишемии нижних конечностей у диабетиков с периферической невропатией часто нетипичны и невыражены. Усталость в ногах или невозможность ходить в нормальном темпе могут наблюдаться чаще, чем боль в нижних конечностях. Для постановки диагноза чрезвычайно важно физикальное обследование. Необходимы измерение пульса на периферических сосудах и осмотр стоп. Признаками ишемии периферических сосудов являются покраснение конечности в опущенном положении и побледнение при ее поднятии, прекращение роста волос, дистрофические изменения ногтей на пальцах ног.
Объективным показателем является лодыжечно-плечевой индекс, определяемый как отношение АД в области артерии голени к АД в области плечевой артерии (за основу берут самые высокие измеренные показатели). С помощью допплерографии определяют пульс в области дорсальной артерии стопы или задней большеберцовой артерии, во время измерения которого ослабляют давление в манжетке, размещенной на лодыжке. Измерение проводят в лежачем положении пациента после 5 мин отдыха. Этот метод обладает хорошей воспроизводимостью. Лодыжечно-плечевой индекс в норме составляет около 0,9. Такой анализ представляет ценность для раннего выявления патологии периферических сосудов и более точной оценки общего кардиоваскулярного риска.
Лодыжечно-плечевой индекс ниже 0,5 или АД в области артерии голени ниже 50 мм рт. ст. свидетельствует о серьезных нарушениях кровообращения в стопе. Показатель лодыжечно-плечевого индекса выше 1,3 отображает плохую эластичность сосудов, что у больных СД обычно наблюдается в результате склероза средней оболочки стенки сосуда. В случае увеличенного лодыжечно-плечевого индекса или при подозрении на ложные результаты следует применить методики, позволяющие измерять скорость кровотока в пальцах ног. Пациентами с критической ишемией конечностей считаются больные с постоянной болью в состоянии покоя, язвами и гангреной, возникшими на фоне установленной артериальной недостаточности. Следует принимать во внимание, что язвы стоп могут наблюдаться и при наличии нормальной макроциркуляции. Они возникают вследствие нарушений капиллярного кровообращения, а также при невропатии. Такие язвы должны поддаваться тщательному лечению из-за риска развития гангрены и необходимости ампутации пораженной конечности.
Детальный анатомический анализ поражения сосудов должен применяться только у пациентов, которым показаны инвазивные процедуры по восстановлению кровотока. Метод выбора – дуплексное ультразвуковое сканирование. Артериальная ангиография должна проводиться только при наличии возможности осуществления инвазивного вмешательства с целью восстановления артериального кровотока. Альтернативными подходами по отношению к дуплексному ультразвуковому сканированию для определения локализации и степени обструкции перед проведением ангиографии являются измерение сегментарного давления и осциллография. В таблице 2 представлены различные методики для оценки кровообращения периферических сосудов. 

Лечение
Общие меры и антиагрегантная терапия
У диабетиков с патологией периферических сосудов необходимы интенсивные основные меры по снижению общего сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Образ жизни и полный контроль заболевания» Рекомендаций, опубликованный в № 2 (03) журнала за 2007 г.). Обязателен отказ от курения, также важна регулярная физическая нагрузка. Необходимо интенсивное лечение АГ, в то же время у больных с критической ишемией конечностей и очень низким дистальным перфузионным давлением существует риск чрезмерного снижения давления в нижних конечностях. Пока не наступила критическая ситуация, первостепенное внимание нужно уделять сохранению тканей дистальных отделов ног. В таких случаях АД следует поддерживать на уровне, обеспечивающем адекватный приток крови к дистальной части конечности.
Антиагрегантная терапия низкими дозами аспирина (75-250 мг/день) показана всем пациентам с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями, за исключением случаев наличия противопоказаний, а также больным с тяжелой патологией периферических сосудов. В некоторых случаях можно дополнительно использовать клопидогрель или дипиридамол в комбинации с НМГ в качестве препарата выбора.
У больных с язвами неишемического, невропатического генеза чрезвычайно важно ограничить любое внешнее давление на пораженные участки, иногда для этой цели требуется иммобилизация пациента с использованием инвалидной коляски. В большинстве случаев это способствует заживлению язв без каких-либо вмешательств, направленных на улучшение макроциркуляции. Особое внимание необходимо уделить надлежащему уходу за раной, а также обеспечить пациентов ортопедической обувью или соответствующими повязками. К сожалению, часто проводится ампутация, даже в тех случаях, когда тщательное консервативное лечение позволило бы сохранить конечность. 

Рекомендации. У всех больных СД типа 2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется терапия низкими дозами аспирина (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B). 
В некоторых случаях для лечения диабетиков, страдающих патологией периферических сосудов, можно назначать клопидогрель или НМГ (класс рекомендаций IIb, уровень доказательности B).

Реваскуляризация
Всем пациентам с критической ишемией конечностей показана реваскуляризация, если это является анатомически возможным. Она может проводиться при помощи чрескожной транслюминальной ангиопластики или расширенного хирургического вмешательства (предпочтительно шунтирование с использованием подкожной вены). Чрескожная транслюминальная ангиопластика – метод выбора при ограниченном стенозе в проксимальных сегментах артерий на уровне выше колена. Проксимальную чрескожную транслюминальную ангиопластику можно комбинировать с более дистальным шунтированием. При наличии тяжелой симптоматики и поражения проксимальных сегментов артерий пациентов с перемежающейся хромотой следует подвергать реваскуляризации. Больным с перемежающейся хромотой, которые нуждаются в шунтировании нижних сосудов бедра, показано консервативное лечение. 

Рекомендации. По возможности у пациентов с критической ишемией конечностей необходимо проводить реваскуляризацию (класс рекомендаций I, уровень доказательности B).

Медикаментозное лечение критической ишемии конечностей
До настоящего времени единственным препаратом, для которого убедительно доказано положительное влияние на прогноз у пациентов с критической ишемией конечностей, является синтетический простациклин (Иломедин, Илопрост), назначаемый внутривенно ежедневно в течение 2-4 нед. Метаанализ показал, что применение синтетического простациклина достоверно уменьшало выраженность боли в покое и размеры язв по сравнению с плацебо. Более того, сохранение обеих нижних конечностей после 6 мес терапии наблюдалось у 65% пациентов, получавших Илопрост, и только у 45% – в группе плацебо.

Рекомендации. Альтернативным лечением пациентов с критической ишемией конечностей, у которых невозможно проведение реваскуляризации, являются инфузии простациклина (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности A).

Инсульт

Блок рекомендаций
У лиц с СД относительный риск инсульта повышен в 2,5-4,1 раза у мужчин и в 3,6-5,8 раза у женщин. После анализа с учетом других факторов риска инсульта, более характерных для диабетиков, риск оставался повышенным более чем в 2 раза. Это свидетельствует о том, что СД является значимым независимым фактором риска инсульта. Связь между гипергликемией per se и инсультом не настолько ясна, как связь между гипергликемией и ИМ. Наличие осложнений СД, таких как протеинурия, ретинопатия и автономная невропатия, дополнительно повышает вероятность инсульта. 
У больных СД тип инсульта обычно ишемический, а соотношение частоты случаев ишемического и геморрагического инсультов выше по сравнению с общей популяцией. Кроме того, СД – независимый фактор риска смерти вследствие инсульта. 
Показано, что наличие ТИА является предиктором наступления инсульта в течение последующих 90 дней, что свидетельствует о тяжести ТИА, особенно у пациентов с СД. 

Профилактика инсульта
Профилактика инсульта должна базироваться на мультифакторной стратегии, включающей лечение АГ, гиперлипидемии, микроальбуминурии, гипергликемии и использование антиагрегантных препаратов. Результаты исследований HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) показали, что снижение частоты инсультов у пациентов с СД во время терапии, основанной на использовании ИАПФ, было более выраженным, чем ожидалось бы в случае влияния исключительно гипотензивной терапии. Эффект такого лечения был также выражен у лиц с нормальным АД. Подобная тенденция прослеживалась и в исследовании LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study) при использовании БРА. Однако в нескольких других испытаниях, включая ALLHAT (Anti-Hypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), в этом отношении не отмечено более выраженной эффективности какого-либо одного класса антигипертензивных препаратов. 
Установлено, что лечение статинами снижает частоту случаев инсульта у пациентов с высоким риском, однако подгруппы, включающие больных СД, в исследованиях обычно малочисленны, что осложняет проведение анализа с получением достоверных данных. В исследовании HPS (Heart Protection Study) достаточно большая группа больных СД (n=5963) была рандомизирована для получения симвастатина в дозе 40 мг/сут или плацебо. Результаты продемонстрировали, что использование симвастатина снижало частоту случаев инсульта на 24%. 
Кроме того, данные исследований свидетельствуют, что антиагрегантная терапия также снижает риск инсульта у больных СД и показана как для первичной, так и для вторичной его профилактики. Начальным выбором должен быть аспирин в низких дозах (75-250 мг/день), однако в случае его непереносимости следует назначать клопидогрель по 75 мг. У пациентов с повторным инсультом необходимо применять комбинацию аспирина и дипиридамола. Альтернативное лечение с включением комбинации аспирина и клопидогреля менее безопасно, поскольку повышает риск кровотечений и не является более эффективным в снижении сердечно-сосудистого риска, что было показано в исследовании MATCH-Trial, посвященном изучению антиагрегантной терапии в профилактике инсульта и включавшем 7599 пациентов, у 68% из которых наблюдался СД. К тому же результаты CHARISMA-Study (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilization Management and Avoidance) также не продемонстрировали эффективности длительной комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем. Использование антикоагулянтной терапии у больных с ФП освещено в разделе «Фибрилляция предсердий и внезапная сердечная смерть» данных рекомендаций.
Высокая частота раннего инсульта после ТИА указывает на необходимость наблюдения за пациентом в течение 7 дней после инсульта с целью снижения риска последующих, потенциально более серьезных неврологических событий. Показаны ЭхоКГ и ультразвуковое исследование сонных артерий. Увеличение выраженности церебральной микроэмболии можно выявить с помощью транскраниального допплеровского исследования. Высокая степень микроэмболии – суррогатный маркер последующих неврологических событий. После ТИА или инсульта, спровоцированных патологией сонной артерии, следует оптимизировать медикаментозную терапию, что позволит избежать неотложной операции на сонной артерии и дождаться более безопасного планового вмешательства. Доказана эффективность каротидной эндартерэктомии для профилактики инсульта у пациентов с высоким уровнем стеноза сонной артерии, однако ее влияние исключительно у больных СД не изучали. Поскольку осложнения после такого вмешательства более часты у диабетиков по сравнению с лицами без СД, при планировании хирургической операции у больных СД следует учитывать риск пери- и постоперационных осложнений и летального исхода. У пациентов группы высокого риска не менее эффективными, чем каротидная эндартерэктомия, являются каротидная ангиопластика и стентирование.

Рекомендации. У всех пациентов с СД рекомендуется нормализация АД с целью профилактики инсульта (класс рекомендаций I, уровень доказательности A).
Для предотвращения инсульта более важен факт снижения АД, чем выбор лекарственного препарата. Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, помимо гипотензивного действия per se, способна оказывать дополнительный благоприятный эффект (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).
Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может быть применена и у диабетиков с нормальным АД (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности B).
Пациентам с инсультом нужно назначать терапию статинами в соответствии с принципами ее применения у больных с инсультом без СД (класс рекомендаций I, уровень доказательности B).
Для первичной и вторичной профилактики инсульта рекомендована антиагрегантная терапия аспирином (класс рекомендаций I, уровень доказательности B).

Лечение острого инсульта
Лечение инсульта в острой фазе у пациентов с СД должно основываться на принципах, применяемых в общей популяции. Эффективной мерой терапии ишемического инсульта является тромболизис, назначенный в первые 3-4 ч. Такое лечение снижает смертность и нетрудоспособность в связи с инсультом, но вместе с тем оно сопряжено с риском кровоизлияний. Поэтому для оценки эффективности и безопасности использования тромболизиса необходимы дальнейшие исследования. 
Консервативная терапия инсульта включает тщательное наблюдение за пациентом в специализированном отделении, нормализацию кровообращения и метаболизма, в т.ч. гликемический контроль. Необходимо проводить раннюю неврологическую реабилитацию и лечение возникшей патологии, на что обращалось внимание в разделе «Профилактика инсульта». Данные недавних исследований склоняют к мысли, что раннее начало гипотензивного лечения во время острой фазы инсульта благоприятно влияет на состояние больных. Однако на сегодняшний день рекомендуется резкое снижение только очень высокого АД (свыше 220 мм рт. ст. для систолического и 120 мм рт. ст. для диастолического), причем к такой мере необходимо прибегать с большой осторожностью, чтобы не снизить АД до уровня, который может усилить ишемию. Недопустимо снижение АД более чем на 25% в течение первого дня лечения. 

Рекомендации. Терапия больных с острым инсультом и СД должна основываться на тех же принципах, что и лечение пациентов с инсультом без СД (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С).
Как и при других острых состояниях, должна проводиться нормализация метаболических функций, включая гликемический контроль (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С).

¹ESC – European Society of Cardiology (Европейское кардиологическое общество).
²EASD – European Association for the Study of Diabetes (Европейская ассоциация по изучению диабета).

Статья подготовлена редакцией журнала по материалам руководства ESC/EASD 2007 г. «Сахарный диабет, предиабет и сердечно-сосудистые заболевания» (Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases), разделов «Сердечная недостаточность и диабет» (Heart failure and diabetes), «Аритмии: фибрилляция предсердий и внезапная сердечная смерть» (Arrhythmias: atrial fibrillation and sudden death), «Патология периферических сосудов и цереброваскулярные заболевания» (Peripheral and cerebrovascular disease). Оригинальный текст документа опубликован в журнале European Heart Journal 2007; 28 (1): 88-136