Німесулід: історія впровадження та безпека використання

Поширене застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у різних галузях клінічної медицини зумовлене наявністю в них різноманітних фармакологічних властивостей: протизапальних, анальгезивних, жарознижувальних, антитромботичних [8]. Разом із тим саме широкий спектр фармакодинамічних ефектів став причиною виникнення гострих дискусій щодо показань для застосування та особливостей проведення раціональної фармакотерапії НПЗП, зокрема ацетилсаліциловою кислотою, ацетамінофеном (парацетамолом), метамізолом натрію (анальгіном), ібупрофеном, німесулідом. Крім того, відмінності у протизапальній, анальгезивній та жарознижувальній активності зазначених НПЗП викликали дискусію щодо їх місця у фармакотерапії при лихоманці, больовому синдромі та інших патологічних станах, пов’язаних із запаленням. Так, протизапальна активність препаратів ацетилсаліцилової кислоти й метамізолу натрію порівняно з парацетамолом та ібупрофеном є незначною. Анальгезивні властивості найбільше виражені у метамізолу натрію, ібупрофену та німесуліду. Прояви жарознижувальної дії приблизно однакові в усіх зазначених лікарських засобів (ЛЗ) [9].
За даними Міжнародного центру моніторингу побічних реакцій (ПР) лікарських засобів ВООЗ (Упсала, Швеція), станом на 01.01.2006 р. у світі зареєстровано 1621 випадок ПР при призначенні різних препаратів парацетамолу, 2714 – ацетилсаліцилової кислоти, 7000 – метамізолу натрію, 1364 – німесуліду.
Особливого значення набувають несприятливі ПР при застосуванні анальгетиків-антипіретиків у дітей молодших вікових груп. Саме в дитячому віці найчастіше виникають лихоманка та гіпертермічний синдром різного ґенезу, які можуть бути показаннями для використання НПЗП, і їх потужний та досить швидкий жарознижувальний і анальгезивний ефект є надзвичайно привабливим у цих ситуаціях [7, 10]. На сьогодні тільки парацетамол та ібупрофен майже повністю відповідають критеріям ефективності та безпеки при лікуванні лихоманки й гіпертермічного синдрому у дітей. Їх офіційно рекомендують ВООЗ і більшість національних програм для застосування як жарознижувальні засоби [3, 4, 6, 7, 14].
У дітей, хворих на грип, гострі респіраторні вірусні інфекції та вітряну віспу, не можна застосовувати препарати ацетилсаліцилової кислоти через ризик розвитку синдрому Рея (тяжкої енцефалопатії з печінковою недостатністю і летальністю понад 50%) [1, 2, 10]. Ця ПР стала причиною обмеження щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти у дітей в США, що сприяло значному зменшенню кількості виникнення ПР: з 555 у 1982 р. до 36 у 1987 р., а в 1997 р. – до 2.
Прийом метамізолу натрію (анальгін) може спричиняти анафілактичний шок, агранулоцитоз (із частотою 1:500 000) з летальним наслідком, тривалий колаптоїдний стан з гіпотермією (34,5-35,0 ^оС) [1, 2]. Це стало підставою для його заборони в Австрії з 1965 р., Норвегії – з 1976 р., США – з 1977 р. У спеціальному листі від 18.10.1991 р. ВООЗ не рекомендується широке застосовування анальгіну як жарознижувального засобу. Його слід використовувати лише в невідкладних ситуаціях, а саме при гіпертермічному синдромі, гострому болі в післяопераційному періоді, а також за неефективності іншої терапії. МОЗ України, відповідно до рішення Державного фармакологічного центру (далі – Центр), внесло значні зміни у відповідні розділи інструкції про медичне застосування метамізолу натрію щодо дозового режиму, показань для призначення та віку хворих. Допустимим є парентеральне введення 50% розчину анальгіну з розрахунку 0,1 мл на рік життя.
Останнім часом в Україні спостерігається розширення номенклатури ЛЗ, основною діючою речовиною яких є ще один представник НПЗП групи інгібіторів ЦОГ-2 – німесулід (4-нітро-2-феноксиметан-сульфонанілід).
Оригінальний німесулід було розроблено компанією Helsinn, що отримала ліцензію та ексклюзивні всесвітні права на нього від компанії 3M-Riker у 1980 р. Helsinn також виробляє активні інгредієнти оригінального німесуліду та готовий препарат згідно із сучасними настановами належної виробничої практики (GMP) на базі власних заводів у Швейцарії та Ірландії. Оригінальний німесулід було впроваджено у виробництво 1985 р. (вперше – в Італії), і на сьогодні він є одним з найбільш широко використовуваних НПЗП, застосованим більш ніж у 498 мільйонів курсів лікування. Крім того, понад 90 000 пацієнтів було залучено до наукових досліджень, пов’язаних із ним. Компанія Helsinn видає ліцензії на оригінальний німесулід різним наднаціональним і національним фармацевтичним фірмам-виробникам [17, 20].
Препарати німесуліду наразі реалізуються приблизно в 50 країнах світу. Разом із тим значна кількість повідомлень про ПР німесуліду, опублікованих у різних джерелах, стала причиною того, що німесулід не був зареєстрований у США, а також в Австралії, Канаді та скандинавських країнах. У різні роки Португалія, Шрі-Ланка, Ізраїль та Бангладеш обмежували застосування німесуліду. В 2002 р. німесулід був відкликаний з ринку у Фінляндії [19] та Іспанії [18], а 15 травня 2007 р. – в Ірландії. У більшості країн, де зареєстровано німесулід, його застосування у дітей дозволено лише з 12 років [15].
До переліку показань для застосування німесуліду поруч з артритом, спондилоартритом, позасуглобовими ревматоїдними захворюваннями, болем та запальними процесами (травма, дисменорея та ін.) включають лихоманку різного ґенезу (в тому числі при інфекційно-запальних процесах) без вікових обмежень. У світі станом на 01.01.2006 р. при медичному застосуванні німесуліду всього було зареєстровано 1364 випадки ПР (з них 9 летальних), які проявилися 2263 системними розладами. При цьому домінували порушення з боку гепатобіліарної системи, травного тракту та алергічні ПР. Зокрема, було зареєстровано: порушень з боку печінки – 128 (5,6%) випадків, гепатиту – 145 (6,4%), жовтяниці – 41 (1,8%), білірубінемії – 16 (0,7%). Розлади з боку травного тракту проявлялися болем у животі у 66 (2,8%) випадках, діареєю – 44 (1,9%), нудотою – 39 (1,7%), блюванням – 32 (1,4%), виразкою – 66 (2,9%), виразкою з кровотечею –15 (0,7%). Алергічні ПР проявлялися ангіоневротичним набряком у 169 (7,4%) випадках, набряком Квінке – 62 (2,7%), анафілактичним шоком – 5 (0,2%), змінами з боку шкіри – 405 (17,8%). Згідно з даними дослідження, проведеного у Швейцарії, встановлено причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням німесуліду та виникненням гепатотоксичних ефектів (перший прояв у вигляді жовтяниці – у 90% випадків). В Італії описано випадки печінкової недостатності серед новонароджених, матері яких приймали німесулід [13].
Комітет з лікарських засобів для використання людиною (Committee for Medicinal Products for Human Use – СHМР) Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency – ЕМЕА) у науковому висновку від 24.07.2003 р. повідомив про сприятливе співвідношення користь/ризик щодо німесуліду, але рекомендував обмежити використання препаратів системної дії лікуванням гострих больових синдромів, симптоматичним лікуванням болю при остеоартрозі та первинної дисменореї, а використання місцевих форм – лікуванням болю, зумовленого розтягненням зв’язок та травматичним тендинітом. У своєму висновку від 17 грудня 2003 р. СHМР виступив із пропозицією заборонити продаж таблеток німесуліду по 200 мг, також зазначалося, що профіль користь/ризик у препаратів німесуліду для системного й місцевого застосування є сприятливим, однак їх продаж може бути дозволений за умов розміщення в інформаційних листках-вкладишах нової короткої характеристики цього ЛЗ:
І. Терапевтичні показання:
• лікування гострого болю;
• симптоматичне лікування болю при остеоартриті;
• терапія первинної дисменореї.
ІІ. Дозування та спосіб уведення:
Препарати німесуліду слід застосовувати протягом максимально короткого часу, залежно від клінічної картини.
Дорослі: таблетки, розчинні та шипучі таблетки; таблетки, вкриті оболонкою; капсули, тверді капсули по 100 мг; гранули або порошок для приготування суспензії для перорального застосування (50 або 100 мг); 1,2 та 5% розчин для приготування суспензії для перорального застосування (з розрахунку по 100 мг двічі на добу після їди). Особи літнього віку: немає потреби знижувати добову дозу. Діти до 12 років: препарати німесуліду протипоказані. Підлітки віком 12-18 років: враховуючи кінетичний профіль у дорослих та фармакодинамічні параметри німесуліду, немає необхідності в корекції дози. Недостатність функції нирок: немає потреби в корекції дози у хворих з помірним та середнім ступенем тяжкості ниркової недостатності (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв). Препарати німесуліду протипоказані пацієнтам із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв).
ІІІ. Протипоказання:
• відома гіперчутливість до німесуліду чи будь-яких допоміжних компонентів препарату;
• реакції гіперчутливості в анамнезі (бронхоспазм, риніт, кропив’янка тощо) у відповідь на введення ацетилсаліцилової кислоти чи інших НПЗП;
• гепатотоксичні реакції на німесулід в анамнезі;
• виразка шлунка чи дванадцятипалої кишки в активній фазі, рецидиви виразки чи шлунково-кишкові кровотечі, судинно-мозкова кровотеча в анамнезі, інші види кровотеч в активній фазі чи будь-які порушення з боку системи крові;
• серйозні порушення згортання крові;
• гостра серцева недостатність;
• печінкова недостатність;
• вік до 12 років;
• ІІІ триместр вагітності та період годування грудьми.
Однак навіть дотримання вищезгаданих обмежень при медичному застосуванні препаратів німесуліду не дало змоги уникнути несприятливих наслідків. Так, 15 травня 2007 р. в Ірландії було призупинено дію торгових ліцензій на всі ЛЗ для перорального застосування, що містять німесулід, у зв’язку з отриманням повідомлень про 6 нових випадків печінкової недостатності, потребуючих пересадки печінки [16].
Незважаючи на рішення ЕМЕА, в Україні виробники препаратів німесуліду (або їхні представники) не квапляться вносити необхідні зміни до інструкцій про медичне застосування цих ЛЗ. Свідченням цього є наявність у них або листках-вкладишах такого показання, як лихоманка різного ґенезу (зокрема при інфекційно-запальних захворюваннях), відсутність вікових обмежень (згідно з деякими інструкціями, препарат можна застосовувати з 2 років). На жаль, батьки й лікарі ще недостатньо усвідомлюють небезпеку, пов’язану із застосуванням препаратів німесуліду як жарознижувальних. Неприпустимою є промоційна тактика виробників німесуліду або їхніх представників, коли лікарям безкоштовно роздають зазначений ЛЗ, активно рекламують рецептурний препарат серед широкого загалу потенційних споживачів (тоді як при його медичному застосуванні в Україні реєструються серйозні ПР, особливо серед дітей). Таким чином, порушується регуляторне рішення, прийняте на рівні ЄС. І це відбувається на тлі значних обсягів продажу препаратів німесуліду, що впливає на збільшення кількості ПР.
В Україні за період з 01.01.1996 по 23.07.2007 р. до відділу фармакологічного нагляду Центру надійшло 176 повідомлень про ПР при застосуванні препаратів німесуліду.
З них 42 (24%) випадки сталися у дітей віком від 28 днів до 18 років. Дані проведеного аналізу свідчать, що значна кількість ПР виникла у дітей до 12 років (75%) унаслідок застосування препарату як антипіретика при лихоманці та гіпертермічному синдромі. Більшість ПР (14,3%) були серйозними і здебільшого (88%) проявлялися алергічними реакціями (свербежем, висипаннями, зокрема за типом кропив’янки, синдромом Стівенса–Джонсона), також відзначали порушення з боку травного тракту (9,5%) та центральної нервової системи (2,5%). Крім того, нещодавно Центром було отримано повідомлення про випадок гепатотоксичної дії препарату, діючою речовиною якого є німесулід, у дитини 5 років при лікуванні гіпертермії. Отже, повідомлення про ПР, які вже надійшли, свідчать, що діти виявилися дуже вразливими до негативного впливу німесуліду.
В Україні, як і у Європі, зареєстровано оригінальний препарат Месулід виробництва компанії Helsinn. Положення, зазначені в інструкції про медичне застосування цього ЛЗ, є результатом контрольованих клінічних досліджень, у яких взяли участь близько 7800 пацієнтів. Отримані дані стали підґрунтям для застосування Месуліду у хворих віком від 12 років при терапії гострого болю, симптоматичному лікуванні болю при остеоартриті, терапії первинної дисменореї. Таким чином, результати досліджень не дозволили рекомендувати виробникові застосування цього ЛЗ у дітей при інших, ніж зазначено, станах, що, безперечно, має обґрунтування.
На жаль, дослідження, виконані на Заході, до певного часу майже повністю ігнорувалися в Україні. В цьому контексті доцільно було б навести дані, викладені директором ДП «Державний фармакологічний центр» МОЗ України В. Чумаком у його інтерв’ю «Щотижневику АПТЕКА»:
«З погляду доказової медицини найнижчим рівнем доказовості є висновок консиліуму спеціалістів. В Україні ж усе навпаки. Як приклад можу навести історію із застосуванням німесуліду у маленьких дітей. У США, на батьківщині цього препарату, він категорично заборонений навіть для дорослих. У країнах, що розвиваються, його дозволено для застосування у дітей віком від 12 років, в Україні – з 2 років, у рекламних буклетах пишуть, що його можна застосовувати й у дітей віком від 3 міс. Звідки взялося це свавілля? Виявляється, Конгрес педіатрів України, не маючи жодних даних офіційно проведених клінічних випробувань, рекомендував, а спеціалісти ДФЦ МОЗ України ухвалили ці рекомендації. Зараз ми вилучили з усіх інструкцій про використання ці показання, німесулід може застосовуватися лише у дітей віком старше 12 років» [12].
Представлена вище динаміка надходження повідомлень про ПР препаратів німесуліду, безпідставні рекомендації компаній-виробників щодо можливості призначення німесуліду у дітей до 12 років при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому, які принципово відрізняються від інструкції оригінального препарату Месулід та рекомендацій ЕМЕА щодо віку та показань для призначення, стали основою для створення тимчасової робочої групи Центру. До її складу увійшли провідні педіатри, клінічні фармакологи, фахівці з проведення клінічних досліджень та контролю безпеки застосування ЛЗ в Україні. Спеціалісти групи проаналізували ситуацію, що склалася на сьогодні в нашій країні з препаратами німесуліду. За результатами проведеної роботи прийнято рішення, схвалене на засіданні науково-експертної ради Центру 26.07.2007 р. [11] та розіслане представникам/виробникам препаратів німесуліду для негайного внесення змін до інструкції про медичне застосування з метою зниження ризику при їх використанні. На сьогодні перереєстрація ЛЗ, діючою речовиною яких є німесулід, відбувається лише за умов, коли в інструкції/листку-вкладиші вказано, що препарат слід застосовувати у пацієнтів віком старше 12 років за показань, які зазначені вище.
Подальша розробка обґрунтованих підходів до призначення НПЗП є одним із провідних завдань клінічної фармакології та фармакотерапії. Особливу увагу слід приділити вивченню та узагальненню інформації, пов’язаної з проявами ПР зазначених ЛЗ при застосуванні в клінічній та амбулаторній практиці. Об’єктивна оцінка ПР може стати підґрунтям відповідних вимог до обмеження призначення, заборони чи навіть вилучення з обігу окремих НПЗП.