Побочные действия лекарств в пожилом и старческом возрасте

Население земного шара, особенно в промышленно развитых странах, неуклонно стареет. В настоящее время на Земле доля лиц старше 60 лет составляет более 15% населения. К 2010 г. каждый третий житель Европы достигнет пенсионного возраста. Эксперты ВОЗ предполагают, что в ближайшее десятилетие количество жителей планеты, которым исполнится 60 лет, перевалит за миллиард. В Украине их доля в общей численности популяции составляет 21,4%, имеет устойчивую тенденцию к увеличению и является одной из самых высоких в мире.
Не вызывает сомнений тот факт, что у людей старшего возраста* выше заболеваемость и потребность в медицинской помощи. На это влияют две группы факторов: социальные (снижение доходов, ограничение свободы действий, уменьшение социальной значимости) и биологические (снижение иммунитета, стрессоустойчивости, истощение механизмов адаптации, накопление инволюционных эффектов). Они отражаются на такой важной сфере клинической медицины, как фармакотерапия, и, естественно, на применении лекарственных средств (ЛС). Частота потребления медикаментов, по разным оценкам, неуклонно возрастает пропорционально возрасту (до 40 лет ЛС используют 25,4% населения, а в 80 лет и старше – 66,5%). По некоторым данным, пожилые люди потребляют более трети всех выпускаемых ЛС [19].
Люди пожилого и старческого возраста болеют чаще и имеют, как правило, не одно хроническое заболевание.
В большинстве случаев каждое из них требует постоянной лекарственной терапии.
Уже давно отмечено, что у больных пожилого и старческого возраста число побочных реакций (пр), регистрируемых при приеме ЛС, значительно больше, чем у молодых. ПР встречаются у 11,8% больных в возрасте 41-50 лет и у 24% – старше 80 лет [31]. Согласно данным P.B. Goldberg [32], в молодом возрасте при использовании ЛС пр возникают в 10,2% случаев, у 70-летних – в 18,9%, у 80-летних – в 20,3%, у 90-летних – в 24%. При этом риск развития пр у пациентов пожилого возраста в 5-7 раз выше, чем у молодых. Пожилые люди в 2-3 раза чаще, чем пациенты молодого и среднего возраста, госпитализируются по поводу пр ЛС. В Великобритании пр ЛС являются причиной госпитализации 10% гериатрических больных, а в Канаде – 20% [25]. Наибольшее число смертельных исходов, связанных с пр, приходится на возрастную группу 80-90 лет [7, 18].
По патогенетическому принципу ПР и связанные с ними осложнения лечения принято разделять на следующие группы:
І. пр, связанные с фармакологическим действием ЛС. Эти реакции можно отнести к ожидаемым (предвиденным).
ІІ. Токсические осложнения вследствие абсолютной или относительной передозировки лекарств. Абсолютная передозировка у лиц старческого возраста наиболее часто обусловливается двумя причинами: 1) сознательный прием увеличенной дозы, «чтобы скорее подействовало»; 2) забывчивость на фоне ишемических и склеротических процессов в головном мозге, что влечет повторный прием уже принятой дозы.
На практике чаще встречается относительная передозировка, связанная с возрастными изменениями фармакокинетики. Иными словами, относительная передозировка – это токсический эффект терапевтической дозы, т.е. дозы, которая по абсолютной величине является терапевтической, но становится токсической для стареющего организма.
III. Побочные эффекты, которые непредсказуемы и зависят от индивидуальных особенностей (например, головная боль, нарушения сна и т.д.). Эти эффекты не связаны с фармакодинамикой, т.е. механизмом действия ЛС, именно поэтому их прогнозирование невозможно.
IV. Аллергические реакции немедленного и замедленного типа. Кроме анамнестических указаний на непереносимость ЛС и проведения внутрикожных проб на переносимость антибиотика, не существует предикторов реакций данного типа.
V. Синдром отмены, который развивается наиболее часто после внезапной отмены β-адреноблокаторов, клофелина и некоторых других гипотензивных препаратов. Заключается в относительно быстром развитии тахикардии, гипертонического криза и др.
VI. Нарушение почечной экскреции. В этой ситуации возможны токсические проявления при назначении некоторых ЛС (аминогликозидов, солей лития, сердечных гликозидов, новокаинамида и др.) даже в терапевтических дозах, так как ренальная экскреция с возрастом уменьшается [11].
В настоящее время известны фармакологические группы ЛС, применение которых у пожилых лиц сопряжено с потенциальным риском развития пр. Наиболее часто пр возникают при назначении нестероидных противовоспалительных лекарственных средств [НПВЛС] (27%), антибиотиков (23%), аспирина и прочих антикоагулянтов (22%), диуретиков (17%), антигипертензивных препаратов (β-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [АПФ]) (9,4%) [42, 44-46].
В Украине, согласно данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, на 01.01.2006 г. пр при медицинском применении НПВЛС составляли 5,3%, антибиотиков – 28,1%, диуретиков – 0,5% от общего количества зарегистрированных пр ЛС.
Показатели пр ЛС отражают не только специфику показателей здоровья населения в разных странах, реализацию общепринятых стандартов лечения, но и экономические возможности общества в целом и индивидуума в частности, а также многие другие факторы.
Таким образом, стареющее население в силу биологических, медицинских, социальных и других причин является одним из ведущих потребителей ЛС. Поэтому одной из важнейших задач современной гериатрической фармакологии представляется обоснование эффективных и безопасных подходов к индивидуальному рациональному медикаментозному лечению с учетом возрастных особенностей стареющего и зачастую страдающего различными заболеваниями организма.
Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста отличается спецификой, обусловленной морфологическими, функциональными и метаболическими нарушениями, которые возникают в организме при старении, и связанными с этим возрастными особенностями развития и течения болезни. Известно, что старение сопровождается существенными изменениями на всех уровнях жизнедеятельности организма: молекулярно-генетическом (первичные изменения в регуляторных звеньях генетического аппарата с последующими нарушениями в структурных генах, снижение биосинтеза белков), клеточном (изменения структуры и функции клеточных мембран, взаимосвязи между органоидами клеток), органном (нарушение функций сердечно-сосудистой системы, печени, почек, дыхания, пищеварения) и регуляторном (неравномерные изменения функции нервных структур и желез внутренней секреции, изменение чувствительности тканей к действию гормонов и медиаторов). Все это существенно влияет как на терапевтический эффект ЛС, так и на частоту возникновения пр у гериатрических больных.
Вышеизложенное неразрывно связано с возрастными изменениями основных звеньев фармакокинетики ЛС – всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации [14, 26] и во многом обусловливает частоту возникновения пр у лиц пожилого и старческого возраста.
Одновременно с возрастными особенностями фармакокинетики при старении изменяется и фармакодинамика разных групп ЛС, зависящая от онтогенетических изменений количества фармакорецепторов, их чувствительности к ЛС (она может увеличиваться или уменьшаться по сравнению с больными молодого возраста), числа содержащихся метаболитов, активности ферментов, реакций внутренней среды организма [22, 23].
Кроме этих факторов, оказывающих влияние на результаты фармакотерапии, следует учитывать, что в пожилом и старческом возрасте течение болезни может носить атипичный (скрытый, малосимптомный) характер, очень часто у одного больного одновременно имеется несколько заболеваний. Кроме того, для этой возрастной группы характерны снижение уровня психической активности, изменение восприятия и адекватности реакции на рекомендации врача, как и возможности их выполнения.
В связи с этим целесообразно рассмотреть каждый из указанных основных факторов как составляющую эффективности и безопасности ЛС в геронтологии и гериатрии.

Возрастные изменения фармакокинетики
Фармакокинетика, как известно, включает всасывание, распределение, метаболизм и выведение ЛС либо их метаболитов из организма. Все указанные процессы изменяются с возрастом, причем эти изменения носят клинически значимый характер (табл. 1).

Всасывание
В гериатрической практике ЛС чаще всего применяют внутрь. Возрастные изменения пищеварительного аппарата, являясь индивидуальными, могут быть причиной значительных изменений абсорбции препаратов. Изменяется как скорость, так и эффективность процесса всасывания. Принципиально на этот процесс в пожилом и старческом возрасте влияют:
• гипокинезия желудка и кишечника;
• гипо- и ахлоргидрия;
• одновременное применение препаратов, противоположно влияющих на всасывание;
• атрофия кишечных ворсинок;
• снижение секреторной активности желез желудка, кишечника, поджелудочной железы;
• снижение мезентериального кровотока;
• наличие воспалительных заболеваний слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта;
• наличие сопутствующих заболеваний других органов и систем.
По мере старения организма возникают воспалительные, атрофические процессы в желудке и кишечнике, снижается их секреторная и ферментативная активность. В результате уменьшается всасывание и, вследствие этого, биодоступность многих ЛС. Поэтому ряд ЛС (НПВЛС, салицилаты, нитрофураны, антикоагулянты) поступают в организм людей пожилого и старческого возраста более медленно, чем у молодых пациентов. Следует отметить, что, с одной стороны, вышеперечисленные факторы уменьшают поступление ЛС в кровь и их терапевтический эффект, а с другой – в результате более длительного пребывания ЛС в желудке – способствуют возрастанию их раздражающего действия на слизистую оболочку, что сопровождается развитием диспепcических явлений, болью в эпигастральной области, и даже могут приводить к образованию язв в желудке и желудочным кровотечениям. Гипокинезия желудка и кишечника способствует более быстрому разрушению кислотонеустойчивых препаратов, снижению терапевтического эффекта ЛС с коротким периодом полувыведения. Усиление моторики, частый жидкий стул также уменьшают всасывание ЛС. Прием слабительных средств, метоклопрамида (реглана, церукала), ускоряющих движение химуса по кишечнику, обусловливает уменьшение всасывания применяемых препаратов [33, 43].
Замедление моторики желудочно-кишечного тракта у пациентов пожилого и старческого возраста способствует возникновению запоров, что приводит к усилению всасывания ЛС. Этот факт следует учитывать при назначении ЛС, обладающих м-холиноблокирующим действием, а именно: атропина, платифиллина, трициклических антидепрессантов, противопаркинсонических средств, фенотиазиновых нейролептиков, которые также замедляют моторику желудка и кишечника. Особенно часто пр возникают у гериатрических больных при назначении противопаркинсонических ЛС. Например, циклодол, обладая выраженным м-холиноблокирующим действием, помимо сухости во рту, запоров, тахикардии и головокружений, может вызывать психическое и двигательное возбуждение, галлюцинации, развитие приступов глаукомы и острую задержку мочи, особенно на фоне аденомы простаты. Приблизительно у 15% гериатрических больных, принимающих противопаркинсонические ЛС, возникают экстрапирамидные осложнения. Наиболее угрожаемыми для жизни являются локальные гиперкинезы мышц живота и диафрагмы, приводящие к тяжелым расстройствам дыхания, особенно во время сна (устраняются введением пиридоксина). Возможна декомпенсация сахарного диабета, тиреотоксикоза, подагры. Поэтому фармакотерапию данными ЛС начинают с минимальных доз, постепенно увеличивая их до получения терапевтического эффекта. При этом устанавливается пороговая доза, превышение которой ведет к появлению пр. В дальнейшем лечение осуществляют с использованием подпороговых доз, величины которых устанавливают индивидуально.
Считается, что и без сопутствующих заболеваний всасывание ЛС у лиц старших возрастных групп замедлено, но в целом достаточное. Ситуацию изменяют в худшую сторону болезни желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Наличие в анамнезе пациентов пожилого и старческого возраста гастрита, дуоденита, энтерита существенно снижает всасывание ЛС вследствие нарушения структуры и функции слизистой оболочки желудка и кишечника. Сердечная недостаточность, сопровождающаяся застойными явлениями в портальной системе, вызывает замедление кровотока в мезентериальных сосудах и уменьшение всасывания.
При подкожном или внутримышечном введении у лиц пожилого и старческого возраста всасывание ЛС также замедлено, а эффект их действия развивается позже, чему способствуют снижение сердечного выброса, уменьшение скорости кровотока и склеротическое уплотнение стенок сосудов [34].
В пожилом и старческом возрасте фармакокинетика большинства ненаркотических анальгетиков и НПВЛС не меняется, поэтому при отсутствии у рассматриваемой группы больных нарушений функции печени и почек дозировку таких препаратов, как ибупрофен (бруфен), пироксикам (роксикам), парацетамол, можно не изменять. Тем не менее у лиц старческого возраста лечение напроксеном, так же как и большинством неопиатных анальгетиков из этой группы ЛС, рекомендуется начинать с низких доз.
По данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, в нашей стране проявления пр при медицинском применении НПВЛС (диклофенака, нимесулида, мелоксикама) чаще всего наблюдались у лиц пожилого и старческого возраста (А.П. Викторов и соавт., 2005). У этой группы пациентов наиболее уязвимыми были желудочно-кишечный тракт, почки, система кровообращения и центральная нервная система [ЦНС] (нарушение коронарного и мозгового кровообращения). Возможными причинами нарушений в желудочно-кишечном тракте считаются снижение синтеза циклооксигеназы-1 и защитных свойств слизистой оболочки желудка при повреждающем действии Helicobacter pylori, активации которой способствуют НПВЛС. Кардиоваскулярные и цереброваскулярные проявления пр больше касаются высокоселективных ингибиторов циклооксигеназы-2 – целекоксиба, рофекоксиба и др. Механизмы возникновения этих пр пока еще изучены недостаточно, поэтому чаще являются предметом дискуссий, чем утверждений. Однако, с учетом вышеизложенного, ряд препаратов НПВЛС (в частности, представителей группы коксибов) не следует назначать пациентам старше 65 лет, особенно с отягощенным кардиоваскулярным анамнезом (инсульт, инфаркт, артериальная гипертензия ІІІ ст. и др.).

Распределение
На процесс распределения влияют масса тела, соотношение мышечной и жировой массы, содержание альбуминов в плазме крови, воды в организме.
У лиц пожилого и старческого возраста распределение практически всех ЛС изменено. У них понижена удельная доля мышечной массы, увеличена – жира, снижены удельная доля воды и количество альбуминов.
Вследствие возрастной гипоальбуминемии (приблизительно на 10-20% к 80 годам) существенно возрастает концентрация свободной фракции препаратов в плазме крови, особенно тех, которые легко связываются с белками (блокаторы кальциевых каналов, пропранолол, α-адреноблокаторы, некоторые ингибиторы АПФ, кумариновые антикоагулянты и др.). Так, несвязанная с белком фракция напроксена у больных пожилого и старческого возраста в
2 раза больше, чем у молодых. Также в старости увеличивается свободная фракция кумариновых антикоагулянтов [37]. Поэтому даже умеренная гипоальбуминемия может стать причиной усиления фармакологического эффекта этих ЛС и возникновения пр, что оправдывает назначение указанных препаратов в меньших дозах таким больным [47].
Липофильность или гидрофильность β-адреноблокаторов также может влиять на частоту возникновения пр. Использование этой группы ЛС может вызывать осложнения со стороны ЦНС (бессонница, кошмарные сновидения, утомляемость или депрессивное состояние), обусловленные способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Препараты с умеренной растворимостью в жирах (соталол, атенолол, надолол, пиндолол) указанные выше пр вызывают реже, что делает их назначение предпочтительным у пациентов пожилого и старческого возраста. Что касается других β-адреноблокаторов, то их оптимальные дозы для этой категории больных необходимо титровать для достижения терапевтического эффекта и во избежание возникновения пр.
Известно, что после 25 лет величина сердечного выброса уменьшается приблизительно на 1% ежегодно и к 65 годам снижается на 30-40%. Это ведет к нарушению перфузии органов и тканей и увеличению времени распределения ЛС. С возрастом происходит относительное снижение общего содержания воды и увеличение массы жировой ткани (до 48% от общей массы тела). Эти изменения для водорастворимых ЛС сопровождаются уменьшением объема распределения, а следовательно, повышением их концентрации (этанол, дигоксин). Объем распределения жирорастворимых препаратов (бензодиазепинов, лидокаина) увеличивается, при этом возрастают период их полувыведения и продолжительность действия.
Очень часто людям пожилого и старческого возраста назначают диуретики (около 2/3 всех назначений приходится на больных старше 65 лет). Однако следует учитывать, что у пожилых пациентов содержание воды в организме снижено, поэтому даже незначительная передозировка этих препаратов приводит к быстрому развитию тяжелых осложнений: дегидратации (увеличение гематокрита, сгущение крови, ухудшение микроциркуляции, склонность к тромбообразованию), гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии (нарушение ритма, повышение риска гликозидной интоксикации). У больных с гипертрофией предстательной железы возможно недержание или острая задержка мочи. Уменьшение объема циркулирующей крови в результате терапии диуретиками может приводить к ортостатической дисрегуляции. Кроме того, диуретики, особенно тиазидные, задерживая выведение мочевой кислоты, могут способствовать возникновению гиперурикемии, которая в условиях нарушенного пуринового обмена может сопровождаться артралгиями. Следует отметить, что нарушения гомеостаза у лиц пожилого возраста компенсируются медленнее и неполно по сравнению с молодыми пациентами.

Метаболизм
Ведущими особенностями метаболизма у лиц пожилого и старческого возраста являются: уменьшение печеночного кровотока, снижение активности системы микросомального окисления и второй фазы биотрансформации (конъюгации), ослабление репаративной способности печени, дефицит питания, застойная сердечная недостаточность, одновременный прием нескольких препаратов.
Способность активно метаболизировать ЛС у пожилых людей снижена по сравнению с более молодыми. Этот феномен может быть обусловлен несколькими факторами.
Во-первых, с возрастом масса печени уменьшается как в абсолютной величине, так и по отношению к общей массе тела.
Во-вторых, определенное влияние на снижение метаболизма ЛС может оказывать уменьшение печеночного кровотока вследствие снижения с возрастом сердечного выброса. Возрастное снижение кровотока в печени (с каждым годом на 0,3-1,5%), особенно на фоне сердечной недостаточности, может приводить к повышению концентрации в крови некоторых ЛС, например лидокаина, в связи с чем у пожилых больных чаще, чем у молодых, наблюдаются случаи пр при его использовании (спутанность сознания, парестезии, угнетение дыхания, гипотония).
В-третьих, изменения метаболической активности препаратов в пожилом и старческом возрасте также обусловлены состоянием микросомальной системы печени и активностью цитохром Р450-зависимого монооксигеназного окисления ЛС в гепатоцитах. В первую очередь это касается препаратов, которые активно биотрансформируются в печени: антидепрессантов (амитриптилина, имипрамина), некоторых НПВЛС (салицилатов), сердечных гликозидов (дигитоксина), β-адреноблокаторов (пропранолола, метапролола), кумариновых антикоагулянтов (синкумара), блокаторов медленных кальциевых каналов (амлодипина), противогрибковых (гризеофульвина), гормональных (эстрадиола, дексаметазона) ЛС [20, 28]. Замедление с возрастом метаболизма препаратов способствует более длительному поддержанию их высоких концентраций в тканях стареющего организма, что обусловливает более частое развитие пр ЛС. Например, эффективные дозы нитроглицерина и амлодипина у гериатрических больных ниже по сравнению с более молодыми пациентами. Причиной этого является замедление метаболизма данных ЛС в печени [16, 17]. С учетом возрастного снижения активности ферментов микросомального окисления назначение препаратов должно быть обоснованным, особенно на фоне тех ЛС, которые стимулируют (индукторы) или угнетают (ингибиторы) метаболизм других, одновременно применяемых лекарств, что может изменить терапевтический эффект и токсичность последних. К индукторам ферментов микросомального окисления относятся барбитураты (фенобарбитал), некоторые антибиотики (эритромицин, олеандомицин), химиотерапевтические (циклофосфан), противоэпилептические (карбамазепин, дифенин) ЛС [29]. На фоне их применения активнее происходят метаболические превращения и снижается эффективность кортикостероидов, антикоагулянтов, липофильных β-адреноблокаторов и др., что требует коррекции их дозы [20].
В-четвертых, в старости понижается активность второй фазы печеночной биотрансформации препаратов – конъюгации, что также способствует развитию пр ЛС. Например, у пожилых пациентов повышается гепатотоксичность парацетамола. Не происходит в полной мере инактивации токсичного метаболита препарата (N-ацетил-р-бензохинонимина) путем его конъюгации с глутатионом, он накапливается в печени, воздействует на гепатоциты и вызывает их гибель [24].
Однако у некоторых лиц пожилого и старческого возраста ЛС метаболизируются с той же скоростью, что и у молодых, поэтому дозирование препаратов у пациентов этой возрастной категории должно быть строго индивидуальным.

Элиминация
Большинство ЛС выводятся с мочой, экскретируются с желчью и калом или одновременно почками и кишечником. Некоторые препараты выделяются легкими (изофлуран, азота закись, частично – камфора, йодиды, спирт этиловый), потовыми, бронхиальными и слюнными железами (йодиды, салицилаты, рифампицин), сугубо кишечником (фталазол, магния сульфат).
У лиц пожилого и старческого возраста процесс элиминации может изменяться, что обусловлено как рядом возрастных особенностей состояния почек и печени, так и наличием сопутствующих заболеваний.
Изменения со стороны почек, которые влияют на элиминацию ЛС
С возрастом происходят снижение почечного кровотока, клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции; изменение рН мочи; уменьшение массы почек.
После 35 лет каждое десятилетие клубочковая фильтрация снижается на 7%, т.е. к 65 годам число функционирующих клубочков почек уменьшается на 30-40%. Помимо этого параллельно уменьшается процесс канальцевой секреции. В первую очередь это отображается на препаратах, которые элиминируются почками: сердечных гликозидах, антибиотиках (аминогликозиды, пенициллины, тетрациклины, цефалоспорины), сульфаниламидах, пероральных противодиабетических средствах, гипотензивных препаратах (метилдофа, клонидин), НПВЛС, парацетамоле, урикозурических ЛС, подавляющем большинстве антиаритмических препаратов.
Концентрация антибиотиков в крови людей старшего возраста выше, чем у молодых, что обусловлено в основном замедлением их выведения почками. Накопление антибиотиков в организме приводит к развитию побочных эффектов, число которых с возрастом увеличивается и составляет, по данным М. Grieco [35], у людей в возрасте от 40 до 45 лет – 11,8%, старше 80 лет – 24%. Дозы антибиотиков, которые элиминируются преимущественно почками, у гериатрических больных необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной величины клубочковой фильтрации. Особенно важно это для потенциально токсических препаратов, таких как аминогликозиды, ванкомицин, карбенициллин, тетрациклины [1].
Одним из важных показателей функционального состояния организма является клиренс – объем плазмы крови, очищаемой от лекарственного препарата за единицу времени, — который выражается в объемных единицах (л/ч, мл/мин). Различают тотальный клиренс (Сl т), почечный (Сl поч) и печеночный (Сl печ).
Тотальный клиренс (С1 т) определяют по формуле: Сl т = Vэл/Сп, где Vэл – скорость элиминации препарата; Сп – концентрация препарата в плазме крови.
Печеночный клиренс (Сl печ) определяется степенью захвата препарата гепатоцитами, скоростью его биотранс- формации в печени и выведения с желчью.
Почечный клиренс (Сl поч) зависит от процессов фильтрации, реабсорбции и секреции и рассчитывается по формуле: Сl поч = Сс · Vс/Сп, где Сс – концентрация препарата в моче; Vс – объем выделенной мочи; Сп – концентрация препарата в плазме крови.
Как правило, у лиц пожилого и старческого возраста эти показатели снижены, что может повлиять на фармакодинамику и возникновение пр ЛС.
О выделительной функции почек и состоянии процесса фильтрации можно судить по содержанию креатинина в моче и сыворотке крови, которое изменяется в зависимости от возраста или сопутствующих заболеваний. У больных пожилого и старческого возраста в связи с уменьшением массы тела и снижением образования креатинина определение его уровня в сыворотке крови является недостаточным для оценки функционального состояния почек, что также затрудняет оценку степени выведения ЛС почками. В связи с этим возникает необходимость расчета клиренса креатинина, который отражает состояние клубочковой фильтрации. Этот расчет необходимо производить главным образом для определения адекватных доз ЛС с небольшой терапевтической широтой, выделяющихся преимущественно почками.
Данный показатель рассчитывается по формуле: Клиренс креатинина = U · V/P, где U – концентрация креатинина в моче; V – объем мочи; Р – концентрация креатинина в плазме.
Нормальным считается клиренс креатинина 90-110 мл/мин, его уменьшение указывает на снижение уровня клубочковой фильтрации.
На примере диуретиков можно продемонстрировать, как изменения почечного клиренса и клиренса креатинина влияют на развитие фармакотерапевтических и побочных эффектов этих ЛС. Тиазидовые диуретики наиболее часто применяются у пожилых больных из-за их относительно более медленного начала действия, меньшей опасности дегидратации, большей длительности действия и возможности однократного приема через день. Однако почечный клиренс тиазидов у пожилых снижен, поэтому рекомендуется их использование в меньших дозах (дневная доза гидрохлортиазида у больных старше 65 лет должна составлять 12,5 мг). Следует отметить, что тиазиды не действуют при снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин и в этих случаях должны заменяться петлевыми диуретиками.
У пожилых больных период полувыведения фуросемида увеличивается до 2-3 ч, его почечный клиренс уменьшается наряду с клиренсом креатинина. Снижение печеночного кровотока может быть причиной уменьшения глюкуронизации фуросемида у таких пациентов. Поэтому терапевтическая доза фуросемида у гериатрических больных должна быть меньшей, чем у молодых лиц. Поскольку с возрастом отмечается снижение содержания альдостерона, у этих больных, особенно при снижении функции почек, на фоне применения калийсберегающих диуретиков может развиваться гиперкалиемия. Она проявляется ригидностью и парестезиями в верхних и нижних конечностях в сочетании с мышечной слабостью, а также диспепсическими расстройствами с появлением металлического привкуса во рту и болью в животе. Наличие этих признаков требует экстренного определения уровня калия в плазме крови.
Для лечения лиц с депрессией и маниями используют соли лития. Наиболее распространенная из них – лития карбонат хорошо переносится в пожилом возрасте. Соли лития хорошо всасываются и равномерно распределяются в организме. Выделяется литий почками путем фильтрации, 4/5 его реабсорбируется. Его содержание в плазме уменьшается на 50% примерно через 24 ч. Ввиду особенностей фармакокинетики солей лития и возрастных изменений функционального состояния почек, для достижения терапевтического эффекта и с целью уменьшения развития пр у гериатрических больных требуются меньшие дозы этих ЛС, чем у молодых. пр при введении солей лития клинически проявляются: диспепсическими расстройствами, мышечной слабостью, тремором, полиурией, жаждой, дисфункцией синусового узла, иногда развивается нетоксический зоб. При нарушении выделительной функции почек соли лития противопоказаны.
На этапе почечной экскреции могут проявляться конкурентные реакции между одновременно введенными ЛС за транспортные механизмы на уровне почечных канальцев. Эти явления более вероятны и опасны у людей пожилого и старческого возраста.
Выведение некоторых ЛС, как и возникновение пр, может быть связано с рН мочи. Например, сульфаниламиды, их ацетилированные и глюкуроновые метаболиты выделяются с мочой. Изменение рН мочи в кислую сторону способствует выпадению в осадок в виде кристаллов ацетилированных производных сульфаниламидов, что ведет к закупорке канальцев почек (кристаллурия). Однако вероятность выпадения кристаллов в почках снижается, если принимать эти препараты вместе с большим количеством жидкости, особенно щелочной. Изменение рН мочи, вызванное диетой, назначением хлорида аммония, гидрокарбоната натрия, ацетазоламида, также может существенно повлиять на экскрецию ЛС [20, 24].
Изменения со стороны печени, которые влияют на элиминацию ЛС
Наряду с возрастным уменьшением антитоксической функции печени снижается и ее экскреторная функция. Развивающаяся с возрастом гипокинетическая дискинезия желчных путей замедляет выделение в кишечник желчи и элиминирующихся с нею ЛС и их метаболитов, а снижение перистальтики кишечника способствует их обратному всасыванию. Все это приводит к тому, что с возрастом продлевается кишечно-печеночная рециркуляция ЛС и их метаболитов, что создает предпосылки к кумуляции ЛС в организме лиц пожилого и старческого возраста и развитию пр. Особенно это свойственно дигоксину, фенолфталеину, тетрациклину и др. Вследствие указанных механизмов концентрация ЛС в крови возрастает, что способствует развитию пр.
Вместе с тем симптоматика передозировки сердечных гликозидов у лиц старческого возраста отличается от таковой у молодых: нередко отсутствуют такие признаки передозировки дигоксина, как тошнота и рвота, изменение цветового зрения, превалирующие у молодых; преобладают общие неспецифические жалобы (анорексия, желудочно-кишечный дискомфорт, ощущение видения предметов как бы сквозь туман, беспокойство, мышечная слабость, утомляемость, депрессия, кошмарные сновидения, делирий (бред, галлюцинации), синкопальные состояния).
В то же время у некоторых больных старческого возраста угрожающие жизни аритмии могут быть единственным и самым ранним проявлением гликозидной интоксикации.
У пожилых людей с патологией печени имеют место выраженные нарушения фармакокинетики таких антигипертензивных препаратов, как метопролол и эналаприл, которые подвергаются печеночному метаболизму. В свою очередь, эти нарушения влекут за собой изменения фармакодинамики ЛС и необходимость коррекции режима дозирования. Например, при применении метопролола у больных с патологией печени необходимо снижение его дозы во избежание кумулятивных эффектов ЛС и связанных с ним пр. Напротив, терапия эналаприлом на фоне недостаточной метаболической активности печени сопровождается снижением уровня его активного метаболита (эналаприлата), что влечет за собой необходимость увеличения дозы препарата для достижения необходимого терапевтического эффекта [15].
Патология печени может быть причиной гипопротеинемии, нарушения связывания ЛС с белком, что, как описывалось выше, также оказывает негативное воздействие на фармакодинамику и повышает риск развития пр при медицинском использовании ЛС.
В таблице 2 указаны ЛС, которые наиболее часто вызывают токсические ПР из-за нарушений почечной экскреции или печеночной биотрансформации.

Влияние полиморбидности на фармакокинетику ЛС
Столь характерная для гериатрических больных полиморбидность (наличие одновременно нескольких заболеваний) также определяет особенности фармакокинетики ЛС и результативность фармакотерапии этого контингента пациентов. Например, имеющиеся у одного и того же пациента ишемическая болезнь сердца (ИБС) с признаками сердечной недостаточности, патология кишечника с синдромом мальабсорбции, хронический пиелонефрит с развитием почечной недостаточности оказывают безусловное влияние на всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию применяемых ЛС.
Так, назначение трициклического антидепрессанта амитриптилина у гериатрических больных с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией ограничивается его выраженной кардиотоксичностью. Последняя может проявиться нарушением ритма и проводимости, сердечной недостаточностью, ортостатическим коллапсом (у людей старческого возраста эти реакции наблюдаются в 3 раза чаще, чем у молодых). Также могут появляться головная боль, головокружение, сухость во рту, запоры, тремор. У лиц с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов возможно развитие делирия, галлюцинаций, экстрапирамидных расстройств. Кроме того, вследствие его м-холиноблокирующего действия может повышаться внутриглазное давление (появляются приступы глаукомы) и возникать острая задержка мочи, особенно при аденоме предстательной железы.
Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) считаются более пригодными для лечения депрессий у пожилых людей (пиразидол и др.). Для их безопасного применения необходимо также учитывать состояние сердечно-сосудистой системы (соблюдать осторожность при декомпенсации сердечной деятельности и нарушениях мозгового кровообращения – возможно развитие ортостатической гипотензии). Однако, в отличие от трициклических антидепрессантов, ингибиторы МАО не обладают холинолитическим действием, что позволяет назначать их при сопутствующей глаукоме и аденоме предстательной железы. При приеме этих ЛС рекомендуется соблюдать диету, исключающую богатую тирамином пищу (сыры, копчености) и с осторожностью применять симпатомиметические ЛС (риск развития тахикардии и гипертензии).
Препараты β-адреноблокаторов (самостоятельно либо в сочетании с пилокарпином) используются у пожилых для лечения глаукомы в виде глазных капель (тимолол) и в целом хорошо переносятся. Однако при их применении, особенно при наличии патологии сердечно-сосудистой системы, не исключается вероятность развития кардиальных пр: брадикардии, нарушений AV-проводимости, усугубления явлений сердечной недостаточности.
В последние годы β-адреноблокаторы стали применять для лечения сердечной недостаточности (с осторожностью, в минимальных дозах, на фоне терапии сердечными гликозидами и диуретиками). Вместе с тем часто при терапии этими ЛС наблюдается такая пр, как бронхоспазм, который преимущественно развивается у больных бронхиальной астмой и хроническими обструктивными заболеваниями легких, но может возникнуть и у пациентов без обструктивного синдрома. Кроме того, в связи с периферическим вазоконстрикторным действием они могут усиливать выраженность клинических проявлений атеросклероза сосудов нижних конечностей, нередко встречающегося у больных пожилого возраста, вплоть до развития гангрены.
Длительное использование салицилатов, особенно при почечной недостаточности, в пожилом и старческом возрасте способствует их накоплению в организме и может стать причиной острого или хронического отравления – «салицилизма». Клиническими проявлениями отравления салицилатами являются: тошнота, рвота, звон в ушах, ухудшение слуха, головокружение, спутанность сознания, повышенное потоотделение, тахикардия, одышка [5, 6, 10, 24].
Таким образом, изменения процессов всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации в пожилом и старческом возрасте способствуют снижению клиренса и увеличению периода полувыведения ЛС. Вследствие этого дозы большинства препаратов, которые назначают гериатрическим больным, советуют уменьшать на 1/2-1/3 от рекомендованной и соответственно увеличивать интервалы между их введением [13, 28, 30].

Возрастные изменения фармакодинамики
У пациентов пожилого и старческого возраста изменяется и фармакодинамика ЛС. Это связано с рядом возрастных факторов: изменением плотности фармакорецепторов, их чувствительности к ЛС (для разных препаратов она может быть увеличена или снижена по сравнению с таковой у молодых пациентов), реакции ЦНС; неоднородным уровнем активности ферментов; замедлением гомеостатических реакций; изменением содержания метаболитов в тканях организма; последствиями фармакодинамических взаимодействий ЛС при полипрагмазии и пр. [22, 23].
В работах В.В. Фролькиса [23] доказано, что с возрастом уменьшается количество β-адренорецепторов в тканях, понижается их чувствительность к стимулирующим и блокирующим воздействиям, а число холинергических рецепторов остается прежним. Этим объясняется клинически известный факт, что с возрастом β-адреноагонисты (например, сальбутамол) становятся менее эффективными у больных бронхиальной астмой, тогда как влияние антихолинергических препаратов (например, атровента) увеличивается.
Особенности фармакодинамики ЛС заключаются в различной чувствительности к одному и тому же препарату больных пожилого и старческого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Считается, что в основе возрастных различий фармакодинамических эффектов лежит нарушение чувствительности соответствующих рецепторов [23]. Специально проведенные исследования выявили более выраженный седативный эффект бензодиазепиновых препаратов у больных пожилого и старческого возраста по сравнению с более молодыми при применении аналогичных доз, причем различий в показателях фармакокинетики не обнаружено. Чувствительность у лиц пожилого возраста к непосредственному воздействию верапамила на атриовентрикулярную проводимость меньше, а влияние того же препарата на показатели гемодинамики (частоту сердечных сокращений, артериальное давление) у данной категории пациентов более выражено по сравнению с молодыми. Имеются данные о снижении чувствительности таких больных к действию β-адреноблокаторов и β₂-агонистов, что обусловлено доказанным уменьшением количества β-рецепторов и их аффинности с возрастом. В то же время количество и аффинность β-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяются [23].
Высокой вариабельностью миокардиальных ферментов (тропонина I и Т, а также МВ-фракции креатинфосфокиназы) объясняются более тяжелые ишемические повреждения и неэффективность проводимой фибринолитической терапии (введение стрептазы) у лиц старческого возраста [3, 8, 21].
При гликозидотерапии у больных пожилого возраста чаще наблюдаются осложнения, обусловленные следующими причинами. Во-первых, увеличивается чувствительность миокарда к действию гликозидов вследствие его возрастных метаболических изменений: электролитного состава, кислотно-основного баланса, активности мембраносвязанных ферментов (в частности транспортных АТФаз, которые считаются специфическими рецепторами сердечных гликозидов на плазматической мембране кардиомиоцитов). Во-вторых, повышается концентрация гликозидов в крови вследствие возрастных изменений различных звеньев фармакокинетики. Поэтому назначение сердечных гликозидов больным пожилого и старческого возраста требует особого внимания в отношении выбора препарата, определения дозового режима, сопутствующей терапии [39, 48].
С возрастом снижается барорецепторная функция каротидного синуса, поэтому у пациентов пожилого и старческого возраста усиливаются постуральные побочные эффекты при использовании нитратов [16].
Возрастные изменения ЦНС, процессов возбуждения и торможения ведут к значительному увеличению чувствительности к наркотическим и снотворным препаратам.
У гериатрических больных часто наблюдаются пр при назначении трициклических антидепрессантов в связи с возрастанием их концентрации в плазме, что является важным фактором повышения токсичности этих препаратов [40]. У людей пожилого и старческого возраста установлены значительные изменения периода полувыведения диазепама, повышение его клиренса и возрастание концентрации в плазме. Эти данные частично объясняют увеличение чувствительности нервной системы к угнетающему действию диазепама в старости [32, 40].
Профилактика и лечение пр ЛС у пожилых – серьезная проблема, требующая дальнейшего разрешения и изучения. Вместе с тем накопленные к настоящему времени данные позволяют предупредить развитие ожидаемых ПР — как серьезных, так и несерьезных (табл. 3)

Культурные, экономические, физические и психологические затруднения в уяснении необходимости лечения
Во многом на эти факторы влияют внешние условия, связанные с особенностями оказания медицинской помощи лицам старших возрастных групп. К ним относятся: отсутствие возможности выбора врача, отсутствие возможности выбора ЛС, привязанность к «льготным спискам», ориентация на «малобюджетные» способы лечения.
При выборе ЛС для пожилого человека врачу неизбежно приходится учитывать его финансовые возможности (экономический статус), от чего зависит не только реальность приобретения, но и дальнейшие перспективы применения назначенного препарата.
Экономический статус пожилого пациента определяет также качество и полноценность питания, оказывающего влияние на фармакокинетику препарата. Исходя из экономических позиций, можно проиллюстрировать тактику выбора гипотензивного препарата у пожилых больных с артериальной гипертонией: назначение по показаниям пациенту с часто встречающейся в этом возрасте склеротической (ишемической) артериальной гипертензией дорогостоящих оригинальных препаратов ингибиторов АПФ или антагонистов кальция, что не всегда гарантирует получение ожидаемого эффекта. Относительно высокая стоимость этих ЛС не всегда позволяет обеспечить регулярный их прием. Не следует, по-видимому, отказываться во всех случаях от экономически более доступных отечественных препаратов-генериков. Нередко пожилые люди обращаются к врачу, будучи уверенными в непогрешимости тех ЛС, которые уже назначались много лет назад; зачастую эти препараты пациенты принимают самостоятельно, даже вопреки мнению специалиста. До сих пор многие отечественные пациенты пожилого и старческого возраста принимают раунатин, адельфан или капли Вотчала. Кроме того, такие факторы, как плохая память, нарушения зрения, недостаточно ловкие руки (легко ли вытрясти и положить под язык одну малюсенькую таблетку нитроглицерина?) и зачастую непростой характер людей пожилого возраста, создают проблемы там, где их, казалось бы, быть не должно. Также могут возникать ошибки при приеме ЛС, оказывается неудовлетворительным комплайенс, наконец, появляются сложности при использовании технических устройств доставки препаратов (например, турбохалеров).

Атипичное (малосимптомное, скрытое) течение болезни
Для пожилых людей характерно изменение симптомов болезни, обычных для лиц молодого возраста. У пожилых могут полностью отсутствовать характерные симптомы и на первое место выходят не характерные для данного заболевания или связанные с другой патологией. Например, респираторная инфекция может проявляться декомпенсацией сердечной недостаточности, а желудочно-кишечное кровотечение, приводящее к слабости и потере сознания, — симулировать острую сердечную или дыхательную недостаточность. Кроме того, применение пожилыми больными ЛС по поводу хронического заболевания из-за возрастных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики может изменить клинические проявления другого патологического состояния. Так, гликозидная интоксикация и развивающиеся вследствие нее нарушения сердечного ритма порой приводят к симуляции нарушений мозгового кровообращения. Вместе с тем ограниченная артритом или последствиями мозговых инсультов физическая активность нередко маскирует клинические симптомы дыхательной и сердечной недостаточности.
У пожилых больных отмечается тенденция к латентному течению заболевания с минимальными клиническими проявлениями и медленной клинической динамикой. Неяркая выраженность клинических проявлений, отсутствие острого дебюта болезни часто дезориентируют врача, приводят к отказу от госпитализации и интенсивных терапевтических мероприятий, а иногда – от необходимого хирургического лечения. Небольшой субфебрилитет, невысокий лейкоцитоз и невыраженный болевой синдром часто становятся причиной отрицания таких серьезных состояний, как плевропневмония или острый живот.
У гериатрических пациентов нередки случаи асимптомного течения острого инфаркта миокарда, перитонита, перфорации язвы желудка, инфекций, острого тиреотоксикоза.С возрастом увеличивается процент случаев безболевой ишемии: если в общей популяции безболевая ишемия при ИБС встречается в 2-4% случаев, то у пожилых людей – в 20-30%. У них гораздо чаще, чем в молодом возрасте, отмечаются нормальные температура тела и уровень лейкоцитов. Необходимо отличать бессимптомное течение заболевания от псевдобессимптомного, которое имеет место или в связи с отсутствием возможности полноценно опросить и осмотреть больного, или вследствие диагностических ошибок.

Полиморбидность (множественность) заболеваний у одного человека
Полиморбидность, или мультиморбидность (наличие нескольких заболеваний у одного больного) – одна из проблем гериатрической практики.
Взаимовлияние заболеваний (не так уж редко лишь условно разделяемых на нозологические формы), инволютивные процессы естественного старения и лекарственный патоморфоз значительно изменяют клиническую картину и течение болезней, характер и тяжесть осложнений, ухудшают качество жизни больного, ограничивают или затрудняют лечебно-диагностический процесс.
Начало заболеваний, формирующих синдромы полиморбидности, и их хронизация приходятся на молодой (30-45 лет) и средний (46-60 лет) возраст, а результат их суммарного накопления, период яркой клинической «демонстрации», начинает проявлять себя соответствующим образом в пожилом возрасте (61-75 лет).
Всегда считалось, что дальнейшие годы лишь добавляют количество болезней. Оказалось, это верно лишь отчасти. Опыт показывает, что старые люди (76-90 лет) и долгожители (старше 91 года) более активны, меньше болеют хроническими заболеваниями, которые протекают у них менее агрессивно, с более мягкими осложнениями, и реже обращаются за медицинской помощью.
С возрастом у мужчин достоверно не изменяется частота ИБС и хронических заболеваний легких, повышается частота остеоартроза, катаракты, хронического пиелонефрита и заболеваний щитовидной железы. Больных с сахарным диабетом 2 типа, гипертонической болезнью, аденомой предстательной железы, циррозом печени, колитами становится значительно меньше [7, 15].
У женщин с возрастом чаще встречаются мочекаменная болезнь, хронический пиелонефрит, анемия, глаукома, хронические обструктивные заболевания легких, но практически не изменяется частота ИБС, хронических неспецифических заболеваний легких. Такие нозологические формы, как гипертоническая болезнь, ожирение, желчнокаменная болезнь, катаракта, сахарный диабет 2 типа, у женщин с возрастом встречаются реже.
Подобная динамика развития патологии, вероятно, свидетельствует о том, что больные с более выраженным синдромом полиморбидности (с наличием большего числа заболеваний) не доживают до преклонного возраста, и заболевания, реже встречающиеся после 80 лет, являются причинами уменьшения продолжительности жизни.
Изменение семиотики заболеваемости с возрастом и клинические наблюдения за одними и теми же больными в течение десятков лет позволяют сделать ряд выводов. Одной из причин развития полиморбидности можно считать группу заболеваний, объединенных одним патогенетическим механизмом, например связанных с атеросклерозом сосудов, хронической инфекцией. Следующая причина – ятрогения: длительное применение ЛС приводит к развитию осложнений, перерастающих в самостоятельные нозологические формы. Полипрагмазия вследствие полиморбидности ведет к резкому возрастанию вероятности развития системных нежелательных эффектов ЛС.
Еще один путь развития полиморбидности – причинно-следственная трансформация: развившееся заболевание приводит к функциональным, а затем и к органическим нарушениям в системе органов, объединенных общими функциями, и последовательному развитию ряда нозологических форм. Характерный пример – заболевания желудочно-кишечного тракта: поражение одного органа приводит к развитию ряда заболеваний других органов системы (рисунок).
Цепь таких неблагоприятных событий приводит к развитию у пожилых людей нескольких гастроэнтерологических заболеваний одновременно при наличии и общесоматических болезней. По данным Л.Б. Лазебника и В.Н. Дроздовой [7], у больных пожилого возраста, находящихся в гастроэнтерологических отделениях, диагностируется от 5 до 8 нозологических форм одновременно. Чаще всего гастроэнтерологическим заболеваниям сопутствуют ИБС, артериальная гипертензия и дисциркуляторная энцефалопатия.
На формирование полиморбидности с наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта и общесоматических болезней могут оказывать влияние одни и те же факторы. Так, нарушение обмена холестерина может привести к развитию холестероза желчного пузыря и желчнокаменной болезни, жирового гепатоза и является безусловным фактором риска возникновения атеросклеротического поражения сосудов сердца и головного мозга, артериальной гипертензии (см. рисунок).
Развитию полиморбидности способствует присоединение такого фонового заболевания, как сахарный диабет. Гипергликемия и периферическая полинейропатия при сахарном диабете становятся причиной неязвенной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, кандидоза пищевода. Хеликобактерная инфекция, тесно взаимосвязанная с развитием язвенной болезни, может способствовать обострению хронических обструктивных заболеваний легких [7, 15].
Знание возможных механизмов формирования полиморбидности не только помогает врачу в диагностике заболеваний, но и позволяет избежать полипрагмазии. Применение ЛС, влияющих на единый патогенетический механизм общесоматических и гастроэнтерологических заболеваний, помогает получить положительный результат при минимальном использовании лекарственной терапии.
Как указывалось выше, наиболее часто в гериатрической практике применяются различные препараты, обладающие гипотензивным действием (диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция), сердечные гликозиды, бронходилататоры (теофиллины, β₂-агонисты), НПВЛС, психотропные (антидепрессанты, седативные), сахаропонижающие средства. И хотя этот перечень не исчерпывает всего многообразия препаратов, использующихся в гериатрии, врач должен знать их фармакодинамику и фармакокинетику, особенно наиболее часто применяемых в пожилом и старческом возрасте ЛС, активность которых при одновременном их назначении может как понижаться, так и повышаться. Так, например, при сочетанном применении салицилаты или другие НПВЛС могут усиливать активность антикоагулянтов и гипогликемический эффект пероральных сахаропонижающих препаратов. При одновременном назначении теофиллина с антибиотиками макролидной группы, антагонистами кальция и ингибиторами синтеза мочевой кислоты нарушается метаболизм теофиллина в печени, что ведет к повышению его концентрации в крови и усиливает риск токсичности.

Нередко пожилым больным приходится назначать различные группы ЛС с однонаправленным фармакодинамическим эффектом. Известно, что такие ЛС, как трициклические антидепрессанты, препараты белладонны, противопаркинсонические, антигистаминные и некоторые антиаритмические средства (дизопирамид), обладают антихолинергическим действием. Поскольку оптимальное функционирование различных систем в пожилом возрасте обусловлено холинергическими механизмами, то при назначении указанных препаратов, особенно при их сочетанном применении, риск развития пр гораздо выше. При этом клинические симптомы могут быть самыми разнообразными как по своим проявлениям (тахикардия, сухость во рту, запоры), так и по тяжести (задержка мочи, расстройства сознания, нарушения координации с падениями). Неправильная трактовка указанных симптомов и недоучет возможной их связи с приемом антихолинергических препаратов могут быть источником диагностических ошибок, а следовательно, приводить к неадекватной терапии и запоздалой отмене «подозреваемого» препарата.
В ряде случаев развитие избыточного фармакодинамического эффекта представляет для пациентов более серьезную проблему, чем то заболевание, по поводу которого был назначен препарат. Так, например, приблизительно у половины пожилых больных на фоне лечения аминазином, метоклопрамидом, допегитом, циннаризином развивается лекарственный паркинсонизм, в значительной мере нарушающий качество их жизни. Хроническое течение многих заболеваний у пожилых больных требует длительной, практически постоянной фармакотерапии. В первую очередь это относится к артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, хроническим обструктивным заболеваниям легких, сахарному диабету, патологии опорно-двигательного аппарата (остеоартроз, остеопороз), депрессивным состояниям.
Длительный прием некоторых ЛС представляет собой серьезную клиническую проблему не только с точки зрения выбора оптимального препарата (или комбинации), его дозировки, но и обеспечения безопасности. Так, при длительном использовании НПВЛС у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом существует риск развития гиперкалиемии, почечной недостаточности, фатальных желудочных кровотечений и кардиоваскулярных осложнений. Согласно данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины, на 01.01.2006 г. назначение этой группы ЛС сопровождалось развитием ряда пр (табл. 4).
Длительное лечение артериальной гипертонии и сердечной недостаточности может приводить к возникновению водно-электролитных нарушений (гиповолемии, гипонатриемии, гипокалиемии, гипомагниемии), к которым пожилые люди особенно чувствительны (Л.И. Дворецкий, 1998). Следует подчеркнуть, что существуют и благоприятные эффекты ЛС, имеющие большое значение для больных с сопутствующей патологией. Например, изоптин и коринфар, применяемые, в частности, для лечения ИБС и артериальной гипертонии, могут оказывать благоприятное действие при язвенной болезни, понижая желудочную секрецию. Аналогичным образом α₁-адреноблокатор празозин, назначаемый при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, потенциально полезен при аденоме предстательной железы. Ингибитор АПФ каптоприл, широко применяемый при артериальной гипертонии и сердечной недостаточности, оказывает урикозурическое действие, т.е. предпочтителен при прочих равных условиях у больных подагрой. Диуретический и натрийуретический эффекты антагонистов кальция в ряде случаев позволяют избежать назначения мочегонных препаратов. Детальное изучение фармакологических свойств β-адреноблокаторов существенно расширило область их применения, и в настоящее время эти препараты широко используют в эндокринологии, гастроэнтерологии, офтальмологии, психиатрии, что делает их чрезвычайно ценными при сочетанной патологии, в частности при сочетании ИБС или артериальной гипертонии с тиреотоксикозом, глаукомой и т.д.

Деменция
Наиболее специфичны для старческого возраста снижение уровня психической активности и замедление психических процессов, т.е. психическое старение. Одной из особенностей психического старения является развитие повышенной ипохондричности с усиленным внимание к своему организму. Особую тревогу у стариков вызывают возрастные изменения органов чувств, в частности ухудшение зрения и слуха. Их склонность проявлять заботу о своем здоровье нередко сочетается со злоупотреблением ЛС. К наиболее используемым ЛС относятся снотворные и слабительные. Психические заболевания старческого возраста разграничиваются на психозы, связанные с органическими заболеваниями мозга, и так называемые функциональные психозы. К группе органических психозов относят болезни, которые возникают на основе деструктивного процесса и завершаются различными формами деменции (атрофические и сосудистые заболевания мозга).
По статистике, деменция встречается у 5-8% лиц старше 65 лет, у 20% – старше 80 лет.
Вначале она проявляется психическими расстройствами вследствие церебрососудистых изменений, а затем – отчетливыми признаками снижения уровня личности.
Дальнейшее нарастание тяжести психоорганических нарушений приводит к формированию деменции. При общем, иногда значительном, снижении критики всегда сохраняется хотя бы частичное осознание своей несостоятельности, чувство болезни и беспомощности.
Особую группу органических психических заболеваний позднего возраста составляют так называемые церебральные атрофические болезни. Среди них выделяют сенильную деменцию (основная форма и ее варианты) и группу пресенильных деменций, включающую ряд самостоятельных в нозологическом отношении процессов: системные атрофии (болезнь Пика, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона и др.), а также болезнь Альцгеймера.
Для атрофических заболеваний характерно малозаметное нарастание симптоматики: медленное, но неуклонно прогредиентное развитие; прогрессирование вплоть до стадий глубокого распада психической деятельности (тотальное слабоумие); постепенное присоединение различных неврологических расстройств.
Среди атрофических процессов позднего возраста центральное место занимает старческое слабоумие, поскольку это заболевание наиболее тесно связано с процессами биологического старения. При этом развитие деменции происходит по закономерностям прогрессирующей амнезии. Сначала утрачивается поздно приобретенный опыт, дольше сохраняются ранее приобретенные знания и навыки. Происходит постепенное опустошение запасов памяти, причем наиболее долго сохраняются давно приобретенные знания и опыт. Больные становятся угрюмыми, мрачными, держатся отрешенно, с неприязненностью реагируют на обращения окружающих. В дальнейшем отмечаются благодушие, ворчливая деловитость, бодрость с оттенком эйфории. Постепенно разрушаются все виды психической деятельности. Крайне оскудевает речь, развивается состояние маразма.
Из числа атрофических процессов, относящихся к группе пресенильных деменций, наибольшее внимание привлекает болезнь Альцгеймера. Наиболее часто это заболевание начинается в предстарческом возрасте (примерно в 55 лет). Встречаются, однако, случаи и с более ранним или более поздним началом. Как правило, наблюдается немедленное и неуклонное нарастание явлений слабоумия, центральным клиническим проявлением которого является прогрессирующая амнезия. Основной клинической особенностью болезни Альцгеймера считается закономерное развитие выраженных нарушений высших корковых функций: речи, праксиса, узнавания, счета. Исход заболевания – состояние тяжелого маразма.
Болезнь Пика имеет значительно меньшее практическое значение, поскольку встречается довольно редко. Клиническое своеобразие болезни Пика состоит в том, что уже на начальных этапах заболевания наблюдаются глубокие изменения личности.
Поскольку отсутствуют убедительные данные об эффективности использования ноотропных препаратов при атрофических заболеваниях, их можно рекомендовать к применению только в начальных стадиях болезни, а также при сочетании атрофического процесса с атеросклерозом сосудов головного мозга. Психотропные средства показаны лишь при сильном двигательном возбуждении, упорной бессоннице и психотических расстройствах. Следует учитывать, что улучшение психического состояния может быть достигнуто назначением сердечно-сосудистых средств, нормализующих мозговое кровообращение, особенно при ночных состояниях спутанности.
У лиц старческого возраста пр ЛС нередко могут ошибочно расцениваться как проявления нервно-психических заболеваний, в связи с чем дополнительно назначают препараты, способные усугублять лекарственную патологию.
Необходимо учитывать, что развитию пр у этой группы больных способствуют ошибки в приеме ЛС из-за непонимания рекомендаций врача, к тому же такие пациенты путают препараты, забывают об очередном приеме, а иногда, наоборот, принимают лишний раз. Ошибки учащаются при назначении трех и более ЛС.
Проявления пр у лиц пожилого и старческого возраста различны, включают в себя все многообразие возможных пр. Симптомы пр ЛС нередко атипичны (табл. 5); например, нарушения водного и электролитного баланса могут проявляться в виде психических расстройств. Так, препараты, хорошо переносимые в молодом возрасте, вызывают депрессию у пожилых людей (резерпин, пропранолол, индометацин, кортикостероиды).

Нарушения зрения и слуха
Многие люди пожилого и старческого возраста страдают катарактой, глаукомой, ухудшением зрения в связи с сахарным диабетом или артериальной гипертонией и др. Поэтому назначение им ЛС, которые обладают побочным действием, негативно влияющим на функцию и качество деятельности зрительного анализатора, имеет важное значение. Нарушают функцию зрения у пожилых не только холинергические и адренергические средства. Различная симптоматика, связанная с негативным воздействием лекарств на функцию зрительного анализатора, характерна для дигиталисных препаратов и ЛС, влияющих на метаболизм и мозговое кровообращение (кавинтон, циннаризин и др.).
Вследствие развития отосклероза, нарушений мозгового кровообращения и других расстройств у пожилых нередко снижается функция слуха. В связи с этим врач обязан крайне внимательно относиться к выбору ЛС, которые могут усугублять это состояние.
Ототоксическим действием обладают аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин), салицилаты, фуросемид, урегит. Некоторые препараты могут вызывать шум в ушах – осложнение, не представляющее опасности для жизни, но чрезвычайно тягостное для пожилых пациентов. К ним относятся: индометацин, анальгин, кофеин, теофиллин, препараты лития, амитриптилин, дигоксин, а также вышеперечисленные средства, оказывающие ототоксическое действие.

Несоблюдение режима лечения (обусловленное культурными, экономическими или психологическими факторами)
Одним из условий рациональной индивидуальной фармакотерапии в гериатрической практике является достижение взаимопонимания и согласия между врачом и пациентом относительно необходимости назначения препарата, выполнения режима лечения (время приема, дозировка, длительность и т.д.). Степень адекватности выполнения врачебных рекомендаций обозначается как «комплайенс» (англ. compliance — согласие, уступчивость, податливость, приверженность), который в гериатрии имеет не меньшее, а даже большее значение, чем в общетерапевтической практике. Пожилому больному нужны простые, четкие рекомендации, учитывающие его образ жизни, распорядок дня, режим питания, наличие вредных привычек. Существуют различные факторы, влияющие на комплайенс пожилых пациентов при фармакотерапии. Однако комплайенс нарушается по мере увеличения количества назначаемых ЛС, частоты их ежедневного приема, длительности лечения, а также в тех случаях, когда прием препаратов требует изменения столь важных в этом возрасте жизненных стереотипов (строгая привязанность к приему пищи в непривычное время, слишком ранний или слишком поздний прием ЛС в течение дня). По некоторым данным, комплайенс зависит от типа назначаемого ЛС. Если речь идет о сердечно-сосудистых и противодиабетических препаратах, правильность выполнения назначений составляет 80-90%, в то время как при лечении антибиотиками, анальгетиками, седативными средствами – снижается до 50%. Оказывается, что даже способ упаковки препарата может влиять на комплайенс, поскольку около трети гериатрических больных испытывают затруднения при открытии упаковок лекарств со специальными приспособлениями, призванными сделать их недоступными для детей. Негативными факторами при выполнении врачебных назначений являются неудобные или затруднительные для больных способы введения препаратов (ингаляционный, ректальный), тяжесть заболевания (гипоксия, интоксикация), социальная изоляция пациента, высокая стоимость лекарства. Для повышения комплайенса в лечении необходимы:
• обучение пациентов, желательно в условиях стационара;
• предусмотрение возможности постоянного контакта больного с медперсоналом;
• ведение больным дневника приема ЛС;
• создание упаковок, содержащих ЛС в количестве, кратном неделям или месяцам лечения, и наоборот, соотнесение частоты посещений больным врача с количеством выписанного ЛС;
• установление контроля родственников или социальных работников за соблюдением больным режима приема и дозирования препарата.
Так, в исследованиях А.Н. Корн (2005) у 503 пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией выявлена крайне низкая приверженность к выполнению рекомендаций по медикаментозной и немедикаментозной терапии (только в 42% случаев больные соблюдали эти указания), причем 11% пациентов ссылались на «забывчивость» при выполнении назначений, 30% — не совсем адекватно оценивали свое состояние и пр. По мнению большинства специалистов, сложившаяся в мире ситуация требует создания и внедрения образовательных программ для обучения больных и повышения их