Пути оптимизации применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов с позиций доказательной медицины

Более 30 млн человек во всем мире ежедневно принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) для лечения боли и воспаления [40]. Среди потенциально опасных побочных эффектов НПВП наибольшее значение имеют желудочно-кишечные (ЖК), сердечно-сосудистые (СС) и почечные. Если проблема ЖК токсичности в значительной мере была решена путем внедрения нового класса препаратов – специфических ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2)*, то ситуация с другими побочными эффектами существенно не улучшилась. К примеру, в США ежегодно регистрируется около 2,5 млн случаев индуцированных НПВП побочных эффектов со стороны почек [35]. Поэтому поиск рациональных подходов к применению НПВП старого и нового поколений остается важной задачей.

В руководствах по лечению боли и артритов/артрозов Американской ассоциации боли (APS, 2002), Американской коллегии ревматологов (ACR, 2000) и Европейской противоревматической лиги (EULAR, 2003) НПВП и специфические ингибиторы ЦОГ-2 занимают ведущие позиции и рекомендации по их назначению базируются именно на соображениях ЖК безопасности. Все три профессиональные организации рекомендуют для лечения слабой и умеренной суставной боли парацетамол, исходя из его низкой стоимости и относительно благоприятного профиля побочных эффектов. Согласно рекомендациям APS, для купирования умеренной и сильной боли при ревматоидном артрите и остеоартрозе предпочтительны специфические ингибиторы ЦОГ-2. Использование неселективных НПВП обосновано только в тех случаях, когда отсутствует адекватный ответ на ингибиторы ЦОГ-2 и нет повышенного риска НПВП-индуцированных ЖК побочных эффектов. EULAR рекомендует применение неселективных НПВП совместно с гастропротекторами. Ингибиторам ЦОГ-2 отдается предпочтение при лечении больных с повышенным ЖК риском. ACR констатирует целесообразность комбинации на первом этапе нефармакологических воздействий с парацетамолом, у лиц с недостаточным эффектом могут быть использованы НПВП. Если пациент имеет повышенный риск ЖК осложнений, показаны специфические ингибиторы ЦОГ-2. В качестве альтернативы можно применять НПВП с гастропротекторами.
В последние годы стала активно обсуждаться проблема кардиоваскулярной безопасности специфических ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП. Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз двух продуктов ЦОГ – тромбоксана A₂ и простагландина I₂ (простациклина) [5]. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, уменьшая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A₂, могут усиливать эффекты тромбоксана A₂, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий [12]. Однако ни до начала клинического применения специфических ингибиторов ЦОГ-2, ни в настоящее время теоретические предпосылки индукции атеротромботических осложнений не выглядели бесспорными. Во-первых, само лишь ингибирование синтеза простациклина не приводит к спонтанным тромбозам [11]. Во-вторых, по современным представлениям, атеросклероз рассматривается как воспалительное сосудистое заболевание, при котором воспаление в зоне атеросклеротической бляшки опосредуется ЦОГ-2 [34]. Следовательно, угнетение ЦОГ-2 с помощью НПВП или коксибов может приостанавливать атерогенез и снижать риск кардиоваскулярных событий за счет ингибирования сосудистого воспаления, улучшения функции эндотелия и повышения стабильности бляшки [2, 4, 11, 15]. Как сбалансированы эти разнонаправленные процессы в реальности, до сих пор остается неясным.
После того как в трех рандомизированных исследованиях было показано, что специфический ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб во всех трех лечебных дозах (12,5; 25 и 50 мг/сут) повышает частоту атеротромботических осложнений, препарат был отозван с фармацевтического рынка. Результаты метаанализа 18 рандомизированных контролируемых клинических испытаний и 11 обсервационных исследований, в которых сравнивались рофекоксиб и традиционные НПВП [18], подтвердили, что при лечении рофекоксибом риск инфаркта миокарда (ИМ) повышен в 2,3 раза. Возникшее предположение, что повышение частоты СС тромботических осложнений является свойством всего класса специфических ингибиторов ЦОГ-2, не нашло подтверждения в клинических испытаниях другого препарата этой группы – целекоксиба. Ни в контролируемых клинических, ни в проспективных, ни в эпидемиологических исследованиях не было выявлено повышения кардиоваскулярного риска при применении целекоксиба у больных с патологией опорно-двигательного аппарата. Согласно результатам последнего крупного метаанализа 31 клинического испытания, в котором участвовали 39 605 больных [30], частота развития ИМ в плацебо-контролируемых исследованиях составила для целекоксиба – 0,12%, для плацебо – 0,07% (р>0,05); в исследованиях с активным контролем – для целекоксиба – 0,19%, для неселективных НПВП – 0,12% (р>0,05). Различий между группами по частоте смертных случаев, в т.ч. от сердечно-сосудистых причин, также не было: целекоксиб – 0,01%, плацебо – 0,03%, НПВП – 0,07%. Специально проведенный по заказу Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA) метаанализ безопасности целекоксиба по данным 41 завершившегося клинического исследования длительностью свыше 1 года, включавшего 44 308 больных, подтвердил отсутствие повышения частоты серьезных тромбоэмболических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ и нефатальный инсульт) при лечении целекоксибом: относительный риск (ОР) по сравнению с неселективными НПВП составил 0,86 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,59-1,26) [6]. Эта закономерность сохранялась как у лиц, принимавших ацетилсалициловую кислоту, так и у не получавших ее. Следует отметить, что если по частоте развития ИМ и сердечно-сосудистой смерти статистически значимых различий между пациентами, получавшими целекоксиб и НПВП, не было, то инсульты на фоне лечения целекоксибом развивались значительно реже (ОР 0,33; ДИ 0,14-0,78).
С точки зрения близости к реалиям медицинской практики особого внимания заслуживают результаты крупных постмаркетинговых эпидемиологических исследований [14, 16, 17, 20, 23, 26, 33, 37, 40], позволяющих оперировать статистикой по сотням кардиоваскулярных событий, а не по десяткам, как в рандомизированных клинических испытаниях или их метаанализах. Важно отметить, что все исследования включали контингент больных с высоким удельным весом лиц с предшествовавшими СС заболеваниями, сахарным диабетом, гипертензией. Кроме того, в реальной практике пациенты, которым назначают специфические ингибиторы ЦОГ-2, имеют достоверно более высокие показатели кардиоваскулярного риска по сравнению с больными, получающими традиционные НПВП [46]. Ни в одном из этих исследований не обнаружено существенного повышения риска кардиоваскулярных событий при лечении целекоксибом, в отличие от рофекоксиба. В большинстве исследований ОР развития ИМ или внезапной смерти для рофекоксиба, особенно в дозах, превышающих 25 мг/д, был значительно выше по сравнению с целекоксибом.
Таким образом, результаты рандомизированных клинических и постмаркетинговых исследований продемонстрировали, что повышение риска сердечно-сосудистых тромботических осложнений не может рассматриваться как свойство всего класса специфических ингибиторов ЦОГ-2 и между его представителями имеются существенные различия. В индуцировании указанных осложнений, кроме возможного простациклин-тромбоксанового дисбаланса, очевидно, играет важную роль влияние препаратов и на другие факторы риска прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза, включая величину артериального давления, уровни С-реактивного протеина и окисленных липопротеидов низкой плотности, изменение функции эндотелия [20]. Действительно, данные литературы свидетельствуют о неэквивалентном влиянии целекоксиба и рофекоксиба на эти механизмы, что может быть связано с различиями в их молекулярной структуре и фармакокинетике [42, 43]. Так, в эксперименте на животных показана способность целекоксиба, в отличие от рофекоксиба, улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию [15]. Положительное влияние целекоксиба на функцию эндотелия с одновременным снижением уровней С-реактивного белка и окисленных липопротеидов низкой плотности продемонстрировано и в клинике у больных с ишемической болезнью сердца [4].
Сведения о кардиоваскулярной безопасности других представителей класса специфических ингибиторов ЦОГ-2 неоднозначны. В исследовании TARGET не обнаружено значительного повышения частоты кардиоваскулярных тромботических осложнений у больных с остеоартрозом, принимавших лумиракоксиб, в сравнении с напроксеном или ибупрофеном [36]. Из трех рандомизированных клинических исследований, в которых изучалась аналгетическая эффективность парекоксиба/валдекоксиба у больных после аортокоронарного шунтирования и общих хирургических вмешательств, в одном (CABG-2) было выявлено повышение частоты кардиоваскулярных событий [31], в двух других (CABG-1 и GSSS) это не подтвердилось [32].
Для оценки истинного СС риска коксибов важное значение имеют сведения о кардиоваскулярной безопасности традиционных НПВП, полученные в основном в эпидемиологических исследованиях. Результаты этих испытаний варьируют в зависимости от контингента больных и используемых методов анализа, однако во многих из них установлено повышение риска развития ИМ при применении различных НПВП. В нескольких работах [17, 37, 39] констатировано отсутствие связи между ЦОГ-2 селективностью НПВП и риском развития ИМ. Последнее обобщение информации о результатах изучения кардиоваскулярного риска различных НПВП в обсервационных исследованиях приведено в работе P. McGettigan, D. Henry [27]. Авторы провели систематический обзор и метаанализ контролируемых обсервационных исследований, посвященных сравнению сердечно-сосудистой безопасности отдельных неселективных НПВП и ингибиторов ЦОГ-2, отобрав из 7086 потенциально приемлемых публикаций 17 исследований типа случай-контроль и 6 когортных испытаний, соответствующих заданным критериям доказательности. В результате было подтверждено наличие дозозависимого повышения частоты тромбоэмболических кардиоваскулярных осложнений при лечении рофекоксибом: ОР для дозы Ј25 мг/сут составил 1,33 (95% ДИ 1,00-1,79), для дозы >25 мг/сут – 2,19 (95% ДИ 1,64-2,91). Повышение риска наблюдалось уже в течение первого месяца терапии. Лечение целекоксибом не сопровождалось повышением риска сосудистых окклюзий (ОР 1,06; 95% ДИ 0,91-1,23). Для мелоксикама ОР составил 1,25 (95% ДИ 1,00-1,55). Среди неселективных НПВП риск оказался наиболее высоким для диклофенака (ОР 1,40; 95% ДИ 1,16-1,70) и индометацина (ОР 1,30; 95% ДИ 1,07-1,60). Достоверного влияния на частоту сердечно-сосудистых событий других препаратов (напроксена, ибупрофена, пироксикама) не выявлено.
Следовательно, не только некоторые представители специфических ингибиторов ЦОГ-2, но и неселективные НПВП, которым долгое время приписывалось аспириноподобное антитромбоцитарное действие, способны повышать риск атеротромботических осложнений.
Отсутствие специфических, присущих всему классу ЦОГ-2-ингибиторов аритмических и почечных побочных эффектов подтверждают результаты последнего метаанализа 114 рандомизированных двойных слепых клинических исследований, в которых принимали участие 116 094 пациента [45]. В 40 из этих исследований изучался рофекоксиб, в 37 – целекоксиб, в 29 – валдекоксиб/парекоксиб, в 15 – эторикоксиб и в 6 – лумиракоксиб. Результаты показали, что при лечении рофекоксибом достоверно повышается риск развития всех почечных побочных эффектов, включая периферические отеки, артериальную гипертензию, нарушение функции почек (таблица). В то же время применение целекоксиба ассоциировалось с достоверно более низким риском развития гипертензии и почечной дисфункции по сравнению с контролем. Для других ЦОГ-2-ингибиторов не выявлено существенного увеличения количества осложнений со стороны почек. Что же касается аритмий, то частота их развития была повышена только у пациентов, принимавших рофекоксиб. Целекоксиб не оказывал влияния на аритмии, в то время как при лечении валдекоксибом/парекоксибом их частота снижалась по сравнению с контролем до уровня, граничащего со статистической достоверностью. Следует отметить, что для рофекоксиба повышенный риск развития почечных событий наблюдался как по сравнению с группой плацебо-контроля (ОР 1,70; 95% ДИ 1,35-2,14), так и по сравнению с неселективными НПВП (ОР 1,32; 95% ДИ 1,08-1,61). Кроме того, только для рофекоксиба выявлена зависимость между применением более высоких доз (>25 мг/сут), большей продолжительностью лечения (≥6 мес) и повышением частоты почечных побочных эффектов. Интересно, что почечные побочные эффекты рофекоксиба достоверно чаще встречаются у больных ревматоидным артритом.
Таким образом, результаты этого метаанализа свидетельствуют о наличии существенных различий в отношении почечной безопасности между разными представителями специфических ингибиторов ЦОГ-2. При решении вопроса о выборе препарата этого класса для лечения пациентов с повышенным риском развития осложнений со стороны почек (артериальной гипертензии, почечной недостаточности) предпочтение следует отдавать целекоксибу.
Возвращаясь к вопросу об атеротромботических осложнениях, можно констатировать, что до получения исчерпывающих данных о кардиоваскулярной безопасности оставшихся на рынке специфических ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВП при назначении этих препаратов целесообразно учитывать риск развития не только желудочно-кишечных, но и сердечно-сосудистых осложнений [1]. В решении комиссии FDA [8], дважды рассматривавшей эту проблему в начале 2005 г., рекомендовано в инструкции ко всем рецептурным и безрецептурным неселективным НПВП и ингибиторам ЦОГ-2 внести предупреждение о потенциально повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений. Вместе с тем комиссия FDA подтвердила, что специфические ингибиторы ЦОГ-2 в силу их улучшенного профиля ЖК безопасности остаются важной терапевтической альтернативой для пациентов с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Это решение в целом было поддержано и Европейским медицинским агентством (ЕМЕА). В то же время эксперты считают, что неадекватный долговременный контроль сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение и избыточный вес, является гораздо большей угрозой повышения уровня сердечно-сосудистой смертности, чем применение любых НПВП [25].
Для лечения боли и воспаления предпочтительнее применять НПВП настолько короткими курсами, насколько это возможно. В этом случае их влияние на сердечно-сосудистые события незначительно [44]. Согласно результатам одного из исследований [21], риск развития ИМ при интермиттирующем применении НПВП в 2,3 раза ниже, чем при регулярном. Вероятность индуцированных коксибами кардиоваскулярных побочных эффектов у лиц с невысоким сердечно-сосудистым риском низкая [7, 25].
Специфические ингибиторы ЦОГ-2 – препараты первого ряда для больных с повышенным ЖК и низким кардиоваскулярным риском. Важное преимущество целекоксиба заключается в том, что, в отличие от ингибиторов протонной помпы (ИПП), он значительно снижает частоту серьезных осложнений со стороны как верхних, так и нижних отделов ЖК тракта. Факторами риска НПВП-ассоциированных ЖК осложнений являются возраст, наличие язвы и ее осложнений в анамнезе, сопутствующее лечение антикоагулянтами и глюкокортикоидами, серьезные сопутствующие заболевания. В то же время неселективные НПВП можно использовать у лиц с низким риском ЖК осложнений.
Применение всех НПВП противопоказано у больных, недавно перенесших аортокоронарное шунтирование. Вероятно, данная рекомендация может быть распространена и на лиц, подвергшихся операциям ангиопластики или стентирования, хотя данные доказательной медицины на этот счет отсутствуют. Группу повышенного риска также составляют пациенты с ишемической болезнью сердца (имеющие стенокардию или перенесшие ИМ) и цереброваскулярными заболеваниями (перенесшие инсульт или эпизоды транзиторных ишемических атак). Согласно рекомендациям ЕМЕА, следует соблюдать осторожность и при лечении лиц, имеющих такие факторы риска, как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, облитерирующие заболевания периферических артерий. Пациенты с повышенным кардиоваскулярным риском должны продолжать прием аспирина в кардиопротекторных дозах, независимо от селективности НПВП [10].
Однако известно, что совместное применение аспирина с традиционными НПВП повышает их гастродуоденальную токсичность, а сочетание аспирина с коксибами в значительной мере уменьшает желудочно-кишечную безопасность последних. Тем не менее и в этом случае сохраняются преимущества специфических ингибиторов ЦОГ-2. Согласно результатам метаанализа 31 контролируемого исследования [30], использование целекоксиба с низкими дозами аспирина не повышает частоту эндоскопически выявляемых язв по сравнению с лечением НПВП без аспирина и снижает ее по сравнению с приемом НПВП с аспирином. Еще одно подтверждение этого было получено в специально организованном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором у здоровых добровольцев в возрасте 50-75 лет сравнивали желудочно-кишечную безопасность применения комбинаций целекоксиба в дозе 200 мг/сут или напроксена в дозе 500 мг 2 раза в день с аспирином 81 мг/сут [13]. Было показано достоверное повышение вероятности возникновения эндоскопически верифицированных язвенных поражений желудка и/или двенадцатиперстной кишки при добавлении к аспирину НПВП по сравнению с монотерапией аспирином. Однако в группе пациентов, где аспирин комбинировали с напроксеном, риск язвообразования был достоверно выше, чем в группе целекоксиб + аспирин (25,3 против 7,0%; плацебо + аспирин – 1,6%). При этом по выраженности ульцерогенного эффекта для желудка комбинации обоих НПВП с аспирином достоверно отличались от группы плацебо (напроксен + аспирин – 22,6%; целекоксиб + аспирин – 5,8%; плацебо + аспирин – 0,8%), в то время как для двенадцатиперстной кишки различий между комбинациями целекоксиб + аспирин (1,2%) и плацебо + аспирин (0,8%) не было, в отличие от группы напроксен + аспирин (7,0%). Результаты данного исследования показали, что низкие дозы аспирина снижают, но не полностью нивелируют безопасность целекоксиба в отношении желудочно-кишечного тракта. Комбинация целекоксиб + аспирин в 3,9-5,8 раза более безопасна, чем напроксен + аспирин, в отношении возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
Следует помнить, что использование покрытого кислотоустойчивой оболочкой аспирина по сравнению с обычным аспирином не снижает риск ЖК кровотечений [19, 41], а применение обычного аспирина сопряжено с меньшим риском кровотечений из нижних отделов желудочно-кишечного тракта по сравнению с медленно высвобождающимся.
До последнего времени не было в достаточной мере аргументированного ответа на вопрос, действительно ли добавление аспирина к неселективным НПВП и коксибам предупреждает развитие сердечно-сосудистых событий. Информация по этому поводу была представлена на конгрессе EULAR в 2006 г. в докладе G. Singh и соавт. [38]. Влияние дополнительного назначения аспирина на риск развития острого ИМ при лечении остеоартроза и ревматоидного артрита ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВП было изучено на основании анализа 2 356 885 пациенто-лет из базы данных California Medicaid Database. У этих пациентов было зафиксировано 15 343 случая ИМ, из которых 1233 (8%) – летальных. У больных, которые не принимали аспирин, рофекоксиб повышал риск ИМ на 31%, индометацин – на 65%, мелоксикам – на 52%, сулиндак – на 47%, в то время как целекоксиб и ибупрофен ухудшали кардиоваскулярный прогноз в значительно меньшей степени (12 и 8% соответственно). В тех случаях, когда к рофекоксибу, целекоксибу, мелоксикаму и сулиндаку добавляли аспирин, регистрировалось практически полное нивелирование повышения риска ИМ под влиянием данных препаратов (рисунок). При добавлении аспирина к индометацину этого не происходило, хотя риск ИМ несколько снижался, а при использовании комбинации аспирин + ибупрофен риск развития ИМ не только не снижался, а даже возрастал. Сделан вывод о том, что полная обратимость повышения кардиоваскулярного риска на фоне применения коксибов и некоторых неселективных НПВП под влиянием сопутствующей терапии аспирином может свидетельствовать о роли ингибиции синтеза простациклина этими препаратами. Отсутствие такой обратимости для ибупрофена и индометацина может отражать особенности их фармакодинамического взаимодействия с аспирином при связывании с тромбоцитарной ЦОГ-1. Действительно, доказано, что ибупрофен конкурирует с аспирином за место связывания в молекуле ЦОГ-1 и в случае применения ибупрофена до аспирина антитромбоцитарное действие последнего практически полностью нивелируется [3]. В одном из клинических исследований [24] также продемонстрировано, что у пациентов с СС заболеваниями, получающих аспирин вместе с ибупрофеном, риск смерти от СС причин значительно выше (на 73%), чем у больных, применяющих только аспирин в низких дозах. Следовательно, у лиц, нуждающихся в приеме аспирина, следует избегать назначения ибупрофена и, вероятно, индометацина.
Необходимо помнить, что высокий кардиоваскулярный риск не ограничивается фазой активного лечения. Риск развития ИМ остается достоверно повышенным в течение нескольких недель (в период от 1 до 60 дней) после прекращения приема НПВП, особенно если лечение было длительным и у больных имеются системные воспалительные заболевания [9]. Предполагается, что это связано с эффектом «сосудистого рикошета»: вследствие прекращения ингибиции ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана происходит активация тромбоцитов и одновременно, как результат прекращения угнетения ЦОГ-2, возобновляется воспалительный процесс в стенке коронарных артерий с последующей дестабилизацией атеросклеротической бляшки. Поэтому у пациентов с повышенным СС риском следует избегать резкой отмены НПВП.
С учетом повышения ЖК риска при совместном применении аспирина и НПВП или коксибов целесообразно параллельно назначать наиболее эффективные гастропротекторы – ИПП. У лиц без факторов риска ЖК осложнений можно ограничиться приемом ИПП в первые три месяца лечения, когда риск возникновения язв и кровотечений максимален. В плане вероятности развития ЖК кровотечений комбинация коксибов с ИПП является более безопасной по сравнению с комбинацией НПВП с ИПП [22].
Следует отметить, что риск развития ЖК кровотечений при лечении низкими (100 мг/сут) дозами аспирина (ОР 2,4; ДИ 1,9-3,1) такой же, как и для клопидогреля (ОР 3,1; ДИ 2,2-4,4) и непрямых антикоагулянтов (ОР 3,0; ДИ 2,3-3,8) [22]. При этом только для аспирина существует реальная возможность снизить ЖК токсичность путем назначения ИПП.
На практике проблема ЖК безопасности хронической терапии неселективными НПВП на самом деле гораздо серьезнее, чем может показаться на первый взгляд. Дело в том, что сведения об эффективности гастропротекторов получены в клинических исследованиях, в ходе которых прием этих препаратов строго контролируется. В реальной жизни ситуация осложняется неадекватным применением гастропротективной стратегии. У 70-90% больных с наличием хотя бы одного фактора желудочно-кишечного риска (включая возраст старше 65 лет, желудочно-кишечные события в анамнезе, сопутствующее лечение) не используется гастропротективная стратегия – назначение коксибов или (в дополнение к неселективным НПВП) ИПП, антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа (Н₂-антагонистов). У четверти таких пациентов в дальнейшем диагностируют язву или кровотечение из желудочно-кишечного тракта. Приверженность пациентов терапии гастропротекторами также весьма сомнительна. Показано, что через 100 дней лечения неселективными НПВП половина больных нарушают врачебные рекомендации по применению Н₂-антагонистов, а через год терапии доля таких пациентов возрастает до 70%. Схему приема ИПП через год после начала лечения не соблюдают 40% больных, через 2 года – 60% [29]. Таким образом, клиническая польза от применения гастропротекторов в комбинации с неселективными НПВП дополнительно ограничивается низкой приверженностью больных лечению ИПП и Н₂-антагонистами.
Без сомнения, решение о назначении того или иного противовоспалительного средства должны принимать совместно врач и пациент, исходя из конкретной клинической ситуации. При этом обеим сторонам процесса необходимо иметь реальное, базирующееся на данных доказательной медицины представление о соотношении пользы и риска для каждого представителя НПВП. В этой связи уместно привести наглядную и доступную для понимания пациента статистику: среднегодовой шанс умереть вследствие лечения неселективными НПВП составляет 1 на 380, для специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба – 1 на 1400 [28].

* Оригинальные препараты специфических ингибиторов ЦОГ-2 представлены в Украине Целебрексом (целекоксиб) и Династатом (парекоксиб) производства компании Pfizer.

Литература
1. Яременко О.Б. Кардиоваскулярная безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов: суть проблемы и алгоритм практических действий // THERAPIA Український медичний вісник. – 2006. – № 2. – С. 30-36.
2. Burleigh M.E., Babaev V.R., Oates J.A. et al. Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice. Circulation 2002; 105: 1816-23.
3. Catella-Lawson F., Reilly M.P., Kapoor S.C. et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809-1817.
4. Chenevard R., Hurlimann D., Bechir M. et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003; 107: 405-409.
5. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43: 4-13.
6. Data on File, Pfizer New York, 2005.
7. Farkouh M.E., Kirshner H., Harrington R.A. et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 675-684.
8. FDA/Center for Drug Evaluation and Research 7.04.05. Available from: http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm.
9. Fischer L.M., Schlienger R.G., Matter C.M. et al. Discontinuation of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and risk of acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2004; 164: 2472-2476.
10. Fischer L.M., Schlienger R.G., Matter C.M. et al. Current use of nonsteroidal anli-inflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Pharmacotherapy 2005; 25: 503-510.
11. FitzGerald G.A. Cardiovascular pharmacology of nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and coxibs: clinical considerations. Am J Cardiol 2002; 89: 26-32D.
12. FitzGerald G.A., Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433-42.
13. Goldstein J.L., Aisenberg J., Berger M., Dodge W.E. Effects of concomitant aspirin (81 mg qd) on incidence of gastric and/or duodenal ulcers in healthy subjects taking celecoxib or naproxen: a randomized, placebo-controlled trial. EULAR 2006; study A3191171.
14. Graham D.J., Campen D., Hui R. et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005; 365: 475-481.
15. Hermann M., Camici G., Fratton A. et al. Differential effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on endothelial function in salt-induced hypertension. Circulation 2003; 108: 2308-11.
16. Hippisley-Cox J., Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. Br Med J 2005; 330 (11): 1366-1372.
17. Johnsen S.P., Larsson H., Tarone R.E. et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2005; 165: 978-984.
18. Juni P. et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021-2029.
19. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jurgelon J.M. et al. Risk of aspirin associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 1996; 348: 1413-1416.
20. Kimmel S.E., Berlin J.A., Reilly M. et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 2005; 142: 157-164.
21. Kurth T., Glynn R.J., Walker A.M. et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal anliinflammatory drugs. Circulation 2003; 108: 1191-1195.
22. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.-T. et al. Coxibs, NSAIDs, aspirin, PPIs and the risks of upper gastrointestinal bleeding in common clinical practice. Gastroenterology 2005; 128: 2A (95).
23. Levesque L.E., Brophy J.M., Zhang B. The risk for myocardial infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med 2005; l42 (7): 481-489.
24. MacDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573-574.
25. Maillard M., Burnier M. Comparative cardiovascular safety of traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Expert Opin Drug Saf 2006; 5: 83-94.
26. Mamdani M., Rochon P., Juurlink D.N. et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003; 163: 481-486.
27. McGettigan P., Henry D. Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase. A Systematic Review of the Observational Studies of Selective and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2 JAMA. 2006;296(doi:10.1001/jama.296.13.jrv60011).
28. Moore A., Derry S. Contextualising COX-2 selective and non-selective NSAID risk – providing a background for understanding risks of medical treatments – EULAR Congr. 2006 abstr.
29. Moore A., Derry S. Gastrointestinal harm from NSAIDs: an operations research approach. – EULAR Congr. 2006 abstr.
30. Moore R.A., Derry S., Makinson G.T., McQuay H.J. Tolerability and adverse events in clinical trials of celecoxib in osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analysis of information from company clinical trial reports. Arthr Res Therapy 2005; 7: R644-R665.
31. Nussmeier N.A., Whelton A.A., Brown M.T. et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352: 1081-1091.
32. Ott E., Nussmeier N.A., Duke P.C. et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481-1492.
33. Ray W.A., Stein C.M., Daugherty J.R. et al. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002; 360: 1071-1073.
34. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-126.
35. Sandhu G.K., Heyneman C.A. Nephrotoxic potential of selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Ann Pharmacother 2004; 38: 700-704.
36. Schnitzer T.J., Burmester G.R., Mysler E. et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 665-674.
37. Shaya F.T., Blume S.W., Blanchette C.M. et al. Selective cyclooxygenase-2 inhibition and cardiovascular effects: an observational study of a Medicaid population. Arch Intern Med 2005; 165: 181-186.
38. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Concomitant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs – Abstr. EULAR 2006.
39. Singh G., Mithal A., Triadafilopoulos G. Both selective COX-2 inhibitors and nonselective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis: selectivity is with the patient, not the drug class. Annu. Eur. Congress Rheumatol. Vienna, Austria, 8-11 June, 2005. Abstract OP0091.
40. Singh G., Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol Suppl 1999; 56: 18-24.
41. Solomon D.H., Schneeweiss S., Glynn R.J. et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2068-2073.
42. Sorensen H.T., Mellemkjaer L., Blot W.J. et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2218-2224.
43. Walter M.F., Jacob R.F., Day C.A. et al. Sulfone COX-2 inhibitors increase susceptibility of human LDL and plasma to oxidative modifications: comparison to sulfonamide COX-2 inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis 2004; 177: 235-243.
44. Weber A., Casini A., Heine A. et al: Unexpected nanomolar inhibition of carbonic anhydrase by COX-2-selective celecoxib: new pharmacological opportunities due to related binding site recognition. J Med Chem 2004; 47 (3): 550-557.
45. Wong D., Wang M., Cheng Y., Fitzgerald G.A. Cardiovascular hazard and non-stertoidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 204-210.
46. Zhang J., Ding E.L., Song Y. Adverse Effects of Cyclooxygenase 2 Inhibitors on Renal and Arrhythmia Events. Meta-analysis of Randomized Trials. JAMA 2006; 296 (doi:10.1001/jama.296.13.jrv60015).
47. Zhao S.Z., Burke T.A., Whelton A. et al. Comparison of the baseline cardiovascular risk profile among hypertensive patients prescribed COX-2-specific inhibitors or nonspecific NSAIDs: data from real-life practice. Am J Manag Care 2002; 8: S392-S400.