Контроль за безпекою лікарських засобів: 10 років фармаконагляду України

Проблема безпеки лікарських засобів (ЛЗ) стає дедалі актуальнішою у всьому світі. Насамперед це пов’язано з широким застосуванням великої кількості ЛЗ із високою біологічною активністю, що може супроводжуватися виникненням побічних реакцій (ПР), різних за проявами та ступенем тяжкості. Наприкінці 90-х років минулого століття ВООЗ визначила основні вимоги, яким повинні відповідати ЛЗ (рис. 1). Якщо раніше з-поміж усіх вимог особливо важливе значення відводилося ефективності, то зараз – безпеці.
Історія виникнення зазначених вимог щодо безпеки ЛЗ пов’язана з трагедією 1961 р., коли внаслідок широкого застосування вагітними заспокійливого ЛЗ талідоміду у різних країнах світу почали народжуватися діти із серйозними вадами розвитку кінцівок.
Сьогодні основними шляхами вирішення проблеми попередження ускладнень є виробництво і постачання на фармацевтичний ринок нових, більш якісних, ефективних та безпечних ЛЗ, або, як уважають експерти ВООЗ, розвиток системи здійснення більш оптимального контролю за їх застосуванням. Останній підхід отримав назву фармакологічного нагляду. Фармаконагляд являє собою наукову галузь і практичну діяльність, пов’язані з виявленням, оцінкою, розумінням та профілактикою несприятливих негативних наслідків або будь-якої іншої проблеми, що має відношення до ЛЗ (ВООЗ, 2004).
Протягом останніх 40 років зацікавленість міжнародних організацій, національних служб охорони здоров’я, громадськості питаннями безпеки медичного застосування ліків суттєво зросла. Ці питання все більше стали підпадати під різні регуляторні впливи.
У колишньому СРСР і до 1996 р. в Україні системи фармакологічного нагляду не існувало, а проблема безпеки медичного застосування ЛЗ отримала свій розвиток порівняно недавно – коли наша держава приєдналася до різних міжнародних угод та розпочала проведення державної політики у сфері ліків. Зазначимо, що з огляду на використання в Україні близько 16 000 зареєстрованих ЛЗ (порівняно з 1991 р. ця кількість зросла майже у 7 разів), споживання 0,03% обсягу всього світового ринку ЛЗ, важливість проблеми контролю за безпекою їх застосування, створення сучасної системи фармаконагляду є одним з актуальних завдань системи охорони здоров’я. Слід зауважити, що 55% ЛЗ, які продаються в аптеках України, є рецептурними, 45% – безрецептурними.
Зі здобуттям незалежності в Україні розпочалося формування правового поля у сфері обігу ЛЗ. У квітні 1996 р. набув чинності Закон України «Про лікарські засоби», відповідно до якого:
• у 1996 р. було створено Центр побічної дії ЛЗ у складі Фармакологічного комітету МОЗ України;
• у 1999 р. – Відділ фармакологічного нагляду у складі Державного фармакологічного центру (ДФЦ) МОЗ України;
• у 2002 р. Україна стала 68-м членом міжнародної програми ВООЗ з моніторингу побічних дій (ПД) ЛЗ.
Створені умови дозволили сформулювати основні вимоги щодо безпеки застосування ЛЗ (рис. 2).
Сьогодні здійснення фармаконагляду в нашій країні ґрунтується на Законі України «Про лікарські засоби» (1996), відповідних наказах МОЗ України (правова і адміністративна база) та з урахуванням нормативно-правових актів Європейського Союзу – директиви 2001/83ЕС Європейського Парламенту та Ради ЄС від 06.11.2001 р. «Про звід законів Співтовариства стосовно лікарських препаратів для людини».
Згідно з чинним законодавством та відповідними наказами МОЗ України, затвердженими Міністерством юстиції України, у нашій державі було впроваджено організаційну вертикаль контролю за безпекою ЛЗ та визначено джерела надходження інформації про ПР (рис. 3).
Всі напрямки збору інформації мають свою специфіку і відповідають рекомендаціям ВООЗ (М.Н.Г. Дюкс, 1995), завдяки зусиллям якої сформувалась і продовжує розвиватися система обміну інформацією про несприятливі ПР ЛЗ.
ВООЗ розроблено спеціальні методи спостереження та підходи до об’єктивного виявлення ПР/ПД ЛЗ при їх медичному застосуванні:
1. Епізодичні випадкові повідомлення.
2. Добровільні організовані повідомлення (в Україні – карта спонтанних повідомлень).
3. Інші системи організації спостережень на етапах широкого медичного застосування ЛЗ:
• реєстрація певних ПД ЛЗ;
• проспективні дослідження (дослідження у групах пацієнтів);
• ретроспективні дослідження (вивчення виявлених випадків);
• популяційна статистика;
• узагальнення інформації, отриманої з усіх джерел реєстрації ПД ЛЗ.
Методи отримання повідомлень про ПР ЛЗ класифікуються таким чином (М.Н.Г. Дюкс, 1995):
1. Спонтанні повідомлення дають можливість залучати населення до здійснення контролю за ПД всіх ЛЗ, дозволених для медичного застосування у країні; строки вивчення ПД не обмежені; існує можливість розподілу пацієнтів за відповідними групами; істотно не порушується перебіг подій; незначні витрати на дослідження.
Слід зазначити, що спонтанні повідомлення від лікарів – це лише десята частина реальної кількості випадків ПР ЛЗ при їх медичному застосуванні (WHO, 2004). У США кількість повідомлень, що надходять до регуляторних органів від виробників ЛЗ, становлять 98,3% від усіх повідомлень про ПР ЛЗ. В Україні спонтанні повідомлення про ПР ЛЗ подають лише 6,8% лікарів.
2. Активний моніторинг стаціонарів – збір демографічних, соціальних та медичних даних про всіх пацієнтів, що знаходяться у стаціонарах.
3. Рецептурний моніторинг базується на систематичному зборі та аналізі рецептів, що виписуються на новий ЛЗ; під час цього встановлюється контакт із лікарем, який особисто повідомляє про дію препаратів.
4. Вивчення у групах передбачає визначення групи хворих, які застосовують певний ЛЗ, та виділення контрольної групи пацієнтів (для порівняння); порівняння між указаними групами хворих ефективності та безпеки фармакотерапії.
5. Порівняльне вивчення – відбір пацієнтів, для яких характерна певна негативна реакція, та хворих, у яких відсутня певна негативна реакція при застосуванні відповідного ЛЗ.
Слід підкреслити, що кількість пацієнтів при клінічних випробуваннях у більшості випадків обмежена (від 25 до 1000 осіб) і не дозволяє робити остаточні висновки щодо особливостей ПР досліджуваного ЛЗ. Отже, тільки при масовому виробництві та медичному застосуванні певних препаратів протягом багатьох років вимальовується дійсна картина їх небезпечних властивостей.
Інформація щодо ПР ЛЗ надходить з усіх 27 регіональних відділень (РВ) України.

Схема надходження інформації щодо ПР ЛЗ в Україні

Динаміка надходження спонтанних повідомлень про підозрювану ПР ЛЗ

Основні захворювання, при яких реєструється найбільша кількість проявів ПР ЛЗ, що певним чином відбивають показники стану здоров’я населення, представлені на рисунку 4.
Топ-10 фармакологічних груп препаратів, що, за даними відділу фармакологічного нагляду, найчастіше викликали ПР у 2005 році, наведено в таблиці 1.
За системними проявами ПР переважали алергічні реакції, порушення шлунково-кишкового тракту (ШКТ), серцево-судинної, центральної та периферичної нервової систем (табл. 2).
Протягом 1997-2005 рр. в Україні зареєстровано 41 (0,31%) випадок смерті при медичному застосуванні ЛЗ вітчизняного (56,1%) та закордонного (43,9%) виробництва, з них 19 (45,8%) були спричинені анафілактичним шоком, 12 (29,2%) – порушеннями кровообігу, 3 (7,2%) – агранулоцитозом, інші – дихальною недостатністю, синдромом Лайєлла, порушеннями електролітного балансу. Найчастіше фатальні наслідки спостерігалися при введенні препаратів лідокаїну (21,9%) та реополіглюкіну (14,8%).
Заслуговують на увагу попередні дані щодо медичних та соціальних наслідків ПД. Лише 12% хворих, у яких виявлено ПД, отримують первинно обґрунтовану фармакотерапію, решті потрібно суттєво змінювати всю схему лікування, а також подовжувати терміни госпіталізації, непрацездатності тощо. Останнє, крім впливу на якість життя, має соціально-економічні наслідки.
Рішенням служби фармакологічного нагляду України було заборонено медичне застосування фенацетину, циметидину, препаратів, що містять кава-кава, гемодезу; обмежено медичне застосування нітрофурану (фурациліну), метамізолу натрію (анальгіну); обмежено медичне застосування, показання для застосування, змінено дозовий режим тіоридазину, рофекоксибу.
Таким чином, в Україні створена правова база контролю за безпекою ліків при їх медичному застосуванні. Існує організаційний, методичний та регулюючий орган – Державний фармакологічний центр МОЗ України, підрозділом якого є відділ фармакологічного нагляду, а також інфраструктура фармакологічного нагляду, що охоплює усі регіони України, – регіональні відділення.
Натепер:
• опановано та впроваджено І рівень фармаконагляду – систему подання спонтанних повідомлень (форма № 137/о);
• налагоджено активну методичну та інформаційну діяльність відділу фармакологічного нагляду та регіональних відділень з питань фармакологічного нагляду;
• відомості про ПР ЛЗ включено до державної медичної статистичної звітності (форма № 69-здоров);
• розпочато проведення наукових досліджень з вивчення профілю безпеки ЛЗ;
• розроблено навчальні плани та програми перед- і післядипломної підготовки лікарів та провізорів із питань контролю ПР ЛЗ;
• налагоджено міжнародні зв’язки (з 2002 р. Україна бере участь у програмі моніторингу ПД ЛЗ ВООЗ).
Отже, з урахуванням того, що у минулому (ані в колишньому СРСР, ані в перші роки незалежності нашої країни) нічого подібного не проводилось, можна вважати, що за десять років свого існування фармаконагляд має певні здобутки. Разом із тим існує ще багато проблем, що вимагають негайного або поступового вирішення.
Так, аналіз статистичної форми № 69-здоров та спонтанних карт-повідомлень (форма № 137/о), що надійшли до відділу фармакологічного нагляду ДФЦ МОЗ України лише у 2005 р., свідчить про те, що кількість лікувально-профілактичних закладів (ЛПЗ), які беруть участь у здійсненні фармакологічного нагляду при медичному застосуванні ЛЗ, є недостатньою і становить лише 14%.
За підсумками 2006 р., тільки 16,8% ЛПЗ подавали інформацію про випадки ПР при медичному застосуванні ЛЗ однією з причин недостатньої активності медичних працівників щодо подання інформації про ПР ЛЗ є байдужа чи негативна позиція головних лікарів або їх заступників з лікувальної роботи стосовно організації та здійснення фармакологічного нагляду в ЛПЗ. Існують свідчення, що деякі керівники ЛПЗ забороняють лікарям інформувати регуляторні органи про ПР, що виникають при медичному застосуванні ЛЗ (Одеське, Івано-Франківське, Чернівецьке РВ та м. Київ). На листи-запити керівники окремих ЛПЗ (Донецьке, Луганське, Хмельницьке РВ та м. Київ) відповідають, що застосовують лише високоефективні препарати, які не викликають ПР. Насправді це формальна відписка. Таким чином, керівники зазначених ЛПЗ не виконують наказів МОЗ України № 347 від 19.12.2000 р., № 51 від 08.02.2001 р., № 292 від 16.07.2001 р.
Більшість лікарів ще не усвідомлюють важливості необхідності подання інформації про випадки ПР при медичному застосуванні ЛЗ до ДФЦ МОЗ України, що зменшує продуктивність роботи системи фармакологічного нагляду, створює умови для подальшого застосування небезпечних ЛЗ.
Спостерігається негативна тенденція надходження неякісної інформації про випадки ПР при медичному застосуванні ЛЗ, що унеможливлює встановлення причинно-наслідкового зв’язку між клінічними проявами ПР та медичним застосуванням підозрюваного ЛЗ.
Недостатньо відпрацьованим є порядок дій лікаря при виникненні ПР, підозрі на низьку якість ЛЗ, а також при його співпраці у таких випадках із Державною інспекцією з контролю якості ЛЗ МОЗ України.
Надзвичайно серйозним є питання створення та розбудови системи фармакологічного нагляду виробниками ЛЗ чи їхніми представниками в Україні. З цього приводу ДФЦ МОЗ України протягом 2003-2006 рр. були опубліковані статті та проведено три навчальні семінари, що мало позитивний результат. Проте ця система лише формується і потребує зусиль з боку як виробників ліків, так і регуляторних органів.
Відтак нагальною є потреба в гармонізації діяльності усіх ланок фармацевтичного сектора України: виробників ЛЗ, системи охорони здоров’я, кожного лікаря і провізора зокрема.
Перелічені завдання далеко не повністю окреслюють обсяг того, що нам потрібно виконати, але реалізація різних за своїм змістом планів, що мають на меті нормалізацію або підвищення якості життя споживачів ЛЗ, має виконуватися попри будь-які труднощі, за максимального сприяння суспільства.