Сучасні підходи до фармакотерапевтичної корекції спастичності при дитячому церебральному паралічі

На сьогодні дитячий церебральний параліч (ДЦП) розглядають як одну з форм резидуальної нервово-психічної патології центральної нервової системи складного генезису; захворювання, що виникло внаслідок ураження мозку, перенесеного в пренатальний період або період новонародженості. Мозковий органічний дефект, який є основою ДЦП, виникає рано, в період незавершеного процесу формування основних структур і механізмів мозку, що зумовлює складну структуру неврологічних і психічних розладів [1-3].

Патологічна зміна м’язового тонусу є складовою симптомокомплексу рухових порушень, що розвиваються при дитячому церебральному паралічі [1, 4, 5]. Майже 70% м’язових дистоній при перинатальному ураженні ЦНС представлені спастичністю. Спастичність при ДЦП має низку особливостей. Вона супроводжується розгальмованістю спинальних стреч-рефлексів на тлі збереження примітивних позотонічних автоматизмів, м’язовий тонус залежить від ступеня і швидкості розтягування спазмованих м’язів. При цьому значний вплив на зміну тонусу мають постуральні рефлекси, що активуються зміною подання тіла в просторі [6]. Втрата вибіркового контролю за рухами і залежність рухового стереотипу від примітивних рефлексів є однією з провідних проблем у цих хворих [1, 4, 7]. Спастичність призводить до появи цілого комплексу вторинних порушень – розвивається больовий синдром, порушується постава, виникають труднощі зі самообслуговуванням і щоденною активністю.

Останнім часом у літературі трапляються повідомлення про нові високотехнологічні методи лікування дитячого церебрального паралічу. В середині 90-х років з’явилися перші публікації про використання препарату, що був створений на основі токсину ботулізму, який після спеціальної багатоступеневої обробки був застосований у вигляді фармакологічного агента в офтальмологічній практиці для лікування страбізму і блефароспазму [8, 9]. На сьогодні є 8 серологічних підтипів ботулінічного токсину: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Ботулізм у людини можуть викликати серотипи A, B, E, F, G, але найбільш сильнодіючим є тип А.

Історично так склалося, що з моменту виділення чистої культури ботулотоксину до впровадження в клінічну практику препарат пройшов багато етапів клінічних випробувань. Так, у 20-ті роки минулого століття в Каліфорнійському університеті доктором H. Sommer була виділена чиста форма ботулінічного токсину типу А. В 1946 р. мікробіолог і токсиколог доктор E.J. Schants в університеті Вісконсіна отримав ізольовану кристалічну форму препарату. В 1949 р. A. Burgen із колегами продемонстрував можливість блокування передачі імпульсів у нервово-м’язових синапсах за допомогою ботулінічного екзотоксину. В 1979 р. E.J. Schants із колегами одержав високоочищений ботулінічний токсин типу А, придатний для використання в клінічній практиці. В 1980 р. каліфорнійський офтальмолог A.B. Scott успішно застосував отриманий чистий токсин для лікування страбізму в людей. L. Fruet у 1984 р. опублікував результати використання препарату при лікуванні блефароспазму. В 1989 р. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration) дозволило клінічне застосування ботулотоксину А (BTX-A) при страбізмі, блефароспазмі та геміфасціальному спазмі. Як лікарський препарат ботулінічний токсин типу А зареєстрований в більшості країн світу, а в 2000 р. – і в Україні.

Ботулінічний токсин типу А являє собою суміш різних протеїнів, до складу яких входять нейротоксин (біологічно активний компонент) і нетоксичні протеїни. Нейротоксин складається з двох поліпептидних ланцюгів – легкого, масою 50 кДа, і важкого, масою 100 кДа. Ланцюги з’єднані однією дисульфідною групою і одним атомом цинку. Ця особливість структури молекули нейротоксину зумовлює її конформаційну лабільність і високу чутливість до впливу механічних, фізичних і хімічних факторів, що призводять до втрати біологічної активності. При використанні ботулотоксину як терапевтичного агента його поліпептидні ланцюги стабілізуються великими пептидними молекулами гемаглютиніну і нетоксичними негемаглютиновими протеїнами, значна молекулярна маса яких (730 кДа) перешкоджає як розщепленню нейротоксину, так і швидкій дифузії його в навколишні тканини, забезпечуючи тим самим локальність впливу. В легкому ланцюзі нейротоксину типу А міститься 448 амінокислот, у важкому – 848.

Механізм дії ботулінічного токсину типу А полягає в тристадійній пресинаптичній блокаді викиду ацетилхоліну з нервового термінала периферичного холінергічного синапсу. Мішенню дії ботулінічного нейротоксину є транспортні білки, а саме синаптосомальний транспортний білок SNAP-25. При проведенні локальних внутрішньом’язових ін’єкцій ботулінічного токсину типу А молекули комплексу досягають нервових терміналів аксонів і прикріплюються до них. Це перша стадія дії препарату. Потім настає друга стадія, яка носить назву інтерналізації (адаптації), коли нейротоксин упроваджується в ендоплазму холінергічного термінала і розпадається на короткий і довгий ланцюги. Короткий ланцюг (цинк-залежна протеаза) необоротно і специфічно розщеплює синаптосомальний транспортний білок SNAP-25, запобігаючи виходу ацетилхоліну в синаптичну щілину, деполяризації і м’язовому скороченню (третя стадія). В остаточному підсумку виникає стійка хемоденервація ін’єктованого м’яза [10, 11]. Внутрішньом’язове введення ботулотоксину викликає принаймні два ефекти:

• здійснює прямий вплив на екстрафузальні волокна на рівні нервово-м’язового синапсу за рахунок інгібування α-мотонейронів;
• знижує активність інтрафузальних волокон і α-аферентів шляхом інгібування γ-мотонейронів.

Зниження γ-активності веде до розслаблення інтрафузальних волокон м’язового веретена і зменшує активність як м’язових рецепторів розтягнення, так і еферентної активності α- і γ-мотонейронів. Клінічно це проявляється вираженим розслабленням ін’єктованих м’язів і значним зменшенням болю в них. При локальних внутрішньом’язових ін’єкціях у терапевтичних дозах ботулінічний токсин типу А не проникає через гематоенцефалічний бар’єр і не чинить виразної системної дії. Передбачається наявність мінімального пресинаптичного захоплення й зворотного аксонального транспорту ботулотоксину з місця його введення, чим можна пояснити появу дистантних ефектів. Пресинаптичне розщеплення транспортного білка нейротоксину є процесом швидким і незворотним, що триває близько 30-60 хвилин, а специфічний ботулінічний антитоксин ефективний лише протягом півгодини після надходження нейротоксину до органів-мішеней [12]. Проте весь процес усмоктування нейротоксину в ендоплазму і блокада синаптосомального транспортного білка SNAP-25 триває від 1 до 3 діб. Тому максимальний клінічний ефект препарату починає проявлятися через деякий час після проведення ін’єкції:

• у дрібних м’язах обличчя, гортані, кисті через 2-7 днів;
• у великих м’язах шиї, кінцівок і тулуба через 7-14 днів;
• у шкірі й екзокринних залозах через 1-5 днів.

При проведенні локальних внутрішньом’язових ін’єкцій ботулінічного токсину типу А синтез ацетилхоліну і його депонування в холінергічній терміналі, а також виділення трофічних факторів не порушуються [13]. Саме тому не розвивається атрофія м’язів (зокрема на гістологічному рівні) навіть після багаторазових повторних ін’єкцій в один і той самий м’яз. Функціональна хемоденервація м’язів, що виникла внаслідок ін’єкції ботулотоксину, стимулює синтез нейротрофічних факторів і формування колатеральних аксональних терміналей з утворенням нових функціонально активних нервово-м’язових синапсів. Цей процес починається вже в перші 2 дні після введення ботулінічного токсину і має назву спрутінг. У процесі реіннервації один із таких нервових відростків створює новий нервово-м’язовий синапс, що знаменує закінчення клінічного ефекту препарату і припинення терміну безпосередньої дії ботулотоксину [14, 15]. М’язовий тонус відновлюється, як правило, через 3-6 місяців після ін’єкції, але іноді тривалість ефекту зберігається до 1 року й більше. Повторювати локальні внутрішньом’язові ін’єкції ботулінічного токсину типу А необхідно приблизно кожні 4-6 міс. Середня тривалість ефективного усунення симптомів спастичності (3-6 місяців) після локальної внутрішньом’язової ін’єкції ботулотоксину типу А нерідко перевищує час, необхідний для відновлення нових нервово-м’язових синапсів та усунення індукованого токсином паралічу [12, 16]. Механізм дії ботулотоксину значно ширший, ніж локальна міорелаксуюча дія. Передбачається вплив і на терміналі чутливих волокон різної модальності. Зокрема, це пояснюється швидкою аналгетичною дією локальних внутрішньом’язових ін’єкцій ботулінічного токсину типу А. За рахунок механізму деаферентації рецепторів м’язових веретен та інших видів чутливих систем ботулінічний токсин типу А може здійснювати непрямі впливи на вищі відділи ЦНС. При дослідженні моторного потенціалу виявлено:

• зменшення латентних періодів його компонентів;
• зниження активації парієтальної кори й каудальної додаткової моторної ділянки;
• зміна реципрокного гальмування на рівні спинного мозку у хворих із дистонією руки, окремих компонентів стовбурових тригемінальних і слухових викликаних потенціалів.

На тлі терапії ботулотоксином спостерігається достовірне зниження гіперактивності інтернейронів, характерної для дистонії, хоча нормальних показників після першої ін’єкції не вдається досягти. Зменшення збудливості спинальних інтернейронів може свідчити про вплив ботулотоксину А на нейрональні системи ЦНС через зниження аферентного потоку до спинного мозку. Такий опосередкований вплив ботулінічного токсину типу А на стовбурові та спинальні інтернейрони може бути одним із найбільш імовірних пояснень дистантних ефектів, що спостерігаються в терапевтичній практиці. Клінічні ремісії, які нерідко виникають після ін’єкції препарату, також, можливо, зумовлені тим, що викликані цим препаратом деаферентації рецепторів м’язових веретен здатні привести до перебудови нейродинамічної м’язової гіперактивності. Це дає змогу вважати локальні внутрішньом’язові ін’єкції ботулінічного токсину типу А засобом не тільки симптоматичного, але й патогенетичного лікування спастичності.

Вплив ботулінічного токсину типу А на аферентні механізми підтверджується також динамікою больових проявів: біль зникає раніше, ніж проявляється повна міорелаксуюча дія препарату [16, 17]. Ботулотоксин не може викликати прямої хімічної дії на ЦНС, оскільки молекула з масою 150 кДа не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Радіографічними дослідженнями виявлено лише мінімальний ретроградний аксональний транспорт по периферичному нерву, що іннервує ін’єктований м’яз. При цьому токсин піддається біодеградації і не здатний вплинути на функцію нерва.

Основними показаннями для використання методу локальних внутрішньом’язових ін’єкцій ботулінічного токсину типу А у хворих із дитячим церебральним паралічем є:

• наявність локальної або регіональної спастичності;
• брак фіксованої контрактури;
• зниження обсягу рухів і порушення рухової функції, пов’язані зі спастичністю, у дітей віком 2-6 років;
• високий або середній реабілітаційний потенціал у пацієнта.

На сьогодні проведено більше 20 клінічних випробувань ефективності локальних внутрішньом’язових ін’єкцій ботулінічного токсину типу А при лікуванні спастичності у хворих на ДЦП [16, 18]. Ефективність цього методу була доведена у всіх згаданих клінічних випробуваннях (зокрема в подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих мультицентрових дослідженнях). Внаслідок проведення клінічних досліджень були доведені такі позитивні результати застосування локальних внутрішньом’язових ін’єкцій ботулотоксину:

• зниження м’язового тонусу;
• зменшення болю;
• збільшення обсягу рухів в ураженій кінцівці;
• розширення можливостей самообслуговування й полегшення догляду за хворими, зменшення виразності патологічних поз;
• усунення косметичного дефекту;
• подовження та поліпшення росту м’язів, запобігання вкороченню кінцівок;
• запобігання контрактурам і зменшення їх виразності;
• віддалення хірургічних операцій і зменшення їх обсягу, підготовка м’язів до хірургічного лікування;
• зміна нейрональних патернів рухів і моторної програми.

Якихось серйозних побічних ефектів застосування ботулінічного токсину типу А в жодному з цих контрольних досліджень не відзначено [9, 19, 20]. Рекомендовані в літературі схеми введення слід індивідуалізувати з урахуванням низки чинників. В цілому, доза має бути прямо пропорційною масі та об’єму м’яза, в якому потрібно знизити рухову активність. Великі дози потрібні для гіпертрофованих або надзвичайно активних м’язів. Відомо, що введення ботулотоксину в м’язи, які зазнали раніше часткової хірургічної денервації, є менш ефективним [21]. Ступінь розслаблення м’язів визначається, головним чином, дозою введеного ботулінічного токсину типу А, але певною мірою залежить від ступеня розведення препарату, кількості точок уведення і їх близькості до рухових точок (зон максимальної щільності нервово-м’язових синапсів) [8]. Вказані вище параметри можуть бути особливо значущими в разі введення у м’яз маленьких доз ботулотоксину типу А. У деяких порівняльних клінічних дослідженнях відзначені кращі результати лікування і менше поширення токсину на прилеглі м’язи при множинних точках ін’єкцій і більшій концентрації розчину ботулінічного токсину типу А [22, 23].

Підсумовуючи, необхідно зауважити, що використання нових ефективних фармакологічних засобів різноспрямованої дії для лікування дитячого церебрального паралічу дає змогу не тільки компенсувати наявний неврологічний дефіцит, але й поліпшити якість життя пацієнтів і досягти адекватного рівня їх соціалізації. Проте слід пам’ятати, що фармакотерапія спастичності за допомогою ін’єкцій ботулінічного токсину типу А не є патогенетичним засобом лікування дитячого церебрального паралічу, а фармакологічна денервація може підсилювати трофічні порушення при тривалому використанні. Тому обов’язковою умовою ефективного лікування спастичності при ДЦП є застосування ін’єкцій тільки як компонента цілого комплексу нейрореабілітаційних заходів.

Література

1. Детский церебральный паралич. Хрестоматия / Составители Л.М. Шипицына, И.И. Мамайчук. СПб.: Дидактика-Плюс, 2003. – 520 с.
2. Бадалян Л.О. и др. Детский церебральный паралич. – Киев, Здоровье, 1988. – 327 с.
3. Калижнюк Э.С. Психические нарушения при детских церебральных параличах. – Киев: Вища школа, 1987. – 269 с.
4. Козявкин В.И. и др. Детские церебральные параличи. – Львів: Медицина Світу, 1999. – 312 с.
5. Семенова К.А. Восстановительное лечение детей с перинатальными поражениями нервной системы и детским церебральным параличом. – М.: Закон и порядок, 2007. – 612 с.
6. Sheean G. The pathophysiology of spasticity. Eur J Neurol. 2002; 9 (Suppl. 1): 3-9.
7. Lazorthes Y et al. The surgical management of spasticity. Eur J Neurol. 2002; 9 (Suppl. 1): 35-41.
8. Shaari C.M., Sanders I.R. Quantifying how location and dose of botulinum toxin injections affect muscle paralysis. Muscle Nerve. 1993; 16: 964-969.
9. Simpson D.M. Clinical trials of botulinum toxin in the treatment of spasticity. Muscle Nerve. 1997; 20 (Suppl.6): 169-175.
10. Алексеев В.В., Солоха О.А. Миофасциальный болевой синдром: Применение ботокса // Неврологический журнал. – 2001. – № 2. – С. 14.
11. Артемьев Д.В. и др. Использование ботокса в медицинской практике // Неврологический журнал. – 2000. – Том 4, № 1. – С. 34-40.
12. Alajbegovi A. et al. Mechanism of therapy effects by botulinum neurotoxin. Med Arh. 2008; 62 (1): 53-5.
13. Михайленко В. Е. Нейротоксинотерапия в комплексном восстановительном лечении детей со спастическим церебральным параличом // Украинский медицинский вестник. – 2006. – № 5. – С. 29-32.
14. Metzer S. et al. Effect of prior denervation surgery on outcome of botulinum toxin injection for torticollis. Mov. Disord. 1992; 7 (Suppl.1): 131.
15. Physiology and management of spasticity. / Ed.: C.F.O’Brien. – Deerfield: Discovery International, 1996. – 27 р.
16. Скворцов Н.А. Роль перивентрикулярных областей мозга в нейроонтогенезе в норме и при детских церебральных параличах. М: Альманах «Исцеление». – 1999. – № 3. – С. 38-61.
17. Handbook of botulinum toxin treatment / Ed.: J.Moore. – Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1995. – 289 p.
18. Шанько Г.Г. Восстановительное лечение и реабилитация детей первого года жизни с церебральными нарушениями: Инструкция по применению: Утв. МЗ РБ 11.04.2003 г. Рег. № 133-1103. – Минск, 2004. – 26 с.
19. Desloovere K. et al. Motor function following multilevel botulinum toxin type A treatment in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol. – 2007. – Jan; 49 (1): 56-61.
20. Physiology and management of Spasticity. / Ed.: C.F.O’Brien. – Deerfield: Discovery International, 1996. – 27 р.
21. Pamphlett R. Early terminal and nodal sprouting of motor axons after botulinum toxin. Neural. Sci. 1989; 92: 181-192.
22. Garner C.G. Time course of distant effects of local injections of botulinum toxin. Mov. Disord. 1993; 8 (1): 33-37.
23. Simpson D. M. et al. Anatomical localization of motor endplate bands in the human biceps brachii. J. Clin Neuromuscul Dis. 2007; 9 (2): 306-12.